Норвір 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НОРВИР ® (NORVIR ® )

действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира; вспомогательные вещества: повидон, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат безводный, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, полисорбат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые или практически белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «NK» с одной стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E03.

Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя. Фармакокинетическое усиление ритонавиром основано на активности ритонавира как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путем одновременно применяемого ингибитора протеазы, а также с влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма одновременно применяемого ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, применяемый в качестве антиретровирусного средства. Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибирующую активность против человеческих аспартилпротеаз.

Резистентность. Ритонавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированы у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом, по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность для выбора других ИП может уменьшаться вследствие перекрестной резистентности. Для получения конкретной информации относительно мутаций протеазы, связанных со sниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с Краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновленные инструкции по медицинскому применению.

Всасывание. Ритонавир в лекарственной форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-позитивных взрослых добровольцев не натощак. После многократных доз накопление ритонавира происходит несколько меньше, чем прогнозировалось на основе разовой дозы, благодаря времени и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса (Cl/F). Конечные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно, вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались к концу второй недели. Время до создания максимальной концентрации (Тmax) оставалось постоянным при увеличении дозы – примерно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным в данном диапазоне доз. Фармакокинетические параметры, наблюдаемые с различными режимами дозирования ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже. Режимы дозирования ритонавира 100 мг один раз в сутки 100 мг дважды в сутки 1 200 мг один раз в сутки 200 мг дважды в сутки 600 мг дважды в сутки C max (мкг/мл) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6 C trough (мкг/мл) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6 AUC 12 или 24 (мкг•ч/мл) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t ½ (ч) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 - 5 Cl/F (л/ч) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 1 Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды для всех перечисленных режимов. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении. Пища несколько снижает биодоступность таблеток Норвир®. Приём разовой дозы 100 мг ритонавира в таблетках со среднежирной (857 ккал, 31 % калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52 % калорий из жира) пищей сопровождается средним снижением AUC и С max ритонавира на 20-23 %. Распределение. Ожидаемый объём распределения (V B /F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98 - 99 % и является постоянной в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-кислым гликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА) с сопоставимым сродством. Метаболизм. Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печёночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени – CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путём окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого сходна с активностью исходного лекарственного вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3 % от AUC исходного лекарственного вещества. Низкие дозы ритонавира показали выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел 4.5). Выведение. Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86 % радиационной метки были обнаружены в кале, часть вещества выводится в неизменённом виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путём выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных. Особые группы пациентов. Клинически значимых различий между AUC и Сmax у мужчин и женщин не наблюдалось. Фармакодинамические параметры ритонавира не были статистически достоверно связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при более высоких дозах при отсутствии других ингибиторов протеазы подобна той, что наблюдается у младших пациентов. Пациенты с нарушением функции печени. После приёма нескольких доз ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг дважды в сутки) и пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени (степени А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг дважды в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не отличалась между этими двумя группами. Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика ритонавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, которые получали дозы от 250 мг/м 2 два раза в сутки до 400 мг/м 2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при дозах от 350 до 400 мг/м 2 два раза в сутки, были подобны концентрациям, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (примерно 330 мг/м 2) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м 2) был у детей в возрасте от 2 лет примерно в 1,5-1,7 раза быстрее, чем у взрослых. Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, которые получали дозы от 350 до 450 мг/м 2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были очень разными и несколько ниже, чем концентрации, которые образовывались у взрослых при дозе 600 мг (примерно 330 мг/м 2) два раза в сутки. Независимо от дозы, пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м 2) снижался с возрастом со средними показателями 9,0 л/ч/м 2 у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м 2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м 2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев. Клинические характеристики.

В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).

Гиперчувствительность к действующему или к любому из вспомогательных веществ. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо принимать во внимание противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные в инструкции по медицинскому применению. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни в качестве фармакокинетического усилителя, ни в качестве антиретровирусного средства. Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир – мощный ингибитор биотрансформаций, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если иное не предусмотрено отдельно, одновременно с ритонавиром противопоказано применять нижеприведённые препараты. Противопоказание основывается на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, усиливая тем самым их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов. Ферментомодифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большую значимость в том случае, когда ритонавир применяется как антиретровирусное средство, чем когда его применяют как фармакокинетический усилитель (например, рифабутин и вориконазол). Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств. Антагонист α1-адренорецепторов. Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать тяжёлую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Анальгетики. Петидин, пропоксифен. Повышенная концентрация норпетидина и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышенный риск возникновения серьёзной дыхательной недостаточности или отклонений со стороны системы кроветворения или других серьёзных побочных эффектов данных препаратов. Антиангинальные средства. Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьёзным и/или угрожающим для жизни реакциям (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Антиаритмические средства. Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, хинидина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития аритмии или других серьёзных побочных эффектов этих препаратов. Антибиотики. Фузидовая кислота. Повышенная концентрация фузидовой кислоты и ритонавира в плазме крови. Противоопухолевые средства. Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьёзным нежелательным явлениям, включая судороги. Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить возникновение серьёзных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противогрибковые средства. Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг раз в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Антигистаминные препараты. Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития серьёзной аритмии в связи с применением этих препаратов. Противоподагрические средства. Колхицин. Возможно развитие серьёзных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени (см. Антимикобактериальные средства. Рифабутин. Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного средства (в дозах 500 мг раз в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит. Рекомендации по применению ритонавира как фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства/нейролептики. Лурасидон. Повышается концентрация лурасидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим для жизни реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клозапин, блонансерин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина, блонансерина и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами. Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкалоиды спорыньи. Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов. Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Агонист β-адренорецепторов длительного действия. Сальметерол. Может привести к потенциальному увеличению риска сердечно-сосудистых побочных реакций, связанных с сальметеролом. Поэтому одновременное применение не рекомендуется. Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5 Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме крови, как следствие, повышенный риск развития побочных реакций со стороны силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальное синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». Аванафил, варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Седативные/снотворные средства. Клоразепат, диазепам, этазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам. Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, этазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Снижение уровня лекарственного средства ритонавира. Препараты растительного происхождения. Зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство. Ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P 450 (CYP) и может подавлять окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP3A, может вызвать повышение плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, усиление и продление их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например, альпразолама) эффект подавления ритонавиром относительно CYP3A4 может со временем ослабевать. Ритонавир также имеет высокую степень сходства с P‑гликопротеином, а следовательно, способен подавлять этот переносчик. Подавление ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабевать (например, в отношении дигоксина и фексофенадина – см. таблицу «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформации некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может вызвать снижение системной экспозиции данных препаратов и снижение или сокращение терапевтического эффекта. Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению, предназначенной для сопутствующего применения ингибитора протеазы. Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию ритонавира. Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, прием следует прекратить и, если возможно, определить уровень вирусной инфекции. После прекращения приёма зверобоя концентрация ритонавира может повышаться, в результате чего дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя длится по меньшей мере ещё 2 недель после прекращения лечения фитопрепаратом. На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин. Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира. Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами и другими неантиретровирусными препаратами указано в таблице, приведённой ниже. Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы. Амprenавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации амprenавира (AUC ↑ 64 %, C min ↑ в 5 раз) в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 600 мг амprenавира два раза в сутки одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Атазанавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира (AUC ↑ 86 %, C min ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 300 мг/сутки атазанавира вместе с 100 мг/сутки ритонавира при лечении пациентов, которые уже получали лечение. Дарунавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира (AUC ↑ в 14 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Дарунавир 600 мг разовая доза следует применять одновременно с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие доз ритонавира выше 100 мг два раза в сутки при одновременном применении с дарунавиром не изучали. Фосамprenавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации амprenавира (из фосамprenавира) (AUC ↑ в 2,4 раза, C min ↑ в 11 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосамprenавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность 700 мг фосамprenавира два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг раз в сутки при одновременном применении с фосампренавиром не изучали. Индинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира (AUC индинавира ↑ 178 %, AUC ритонавира ↑ 72 %,) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы в отношении эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг раз в сутки. В случае совместного введения ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует быть осторожным, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни. Нелфинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира (AUC ↑ 20 % - 39 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы в отношении эффективности и безопасности данной комбинации не установлены. Минимальная польза ритонавир-опосредованного фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более чем 100 мг раз в сутки. Саквинавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира (AUC ↑ в 15 раз, C min ↑ в 5 раз) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира более 24 часов, которого можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки. В ходе клинического исследования, в котором изучали взаимодействие рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки), наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в > 20 раз от верхней границы нормы через 1-5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином. Симепревир. Одновременное применение симепревира 200 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг может привести к увеличению концентрации симепревира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение симепревира и ритонавира. Типранавир. Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира (AUC типранавира ↑ в 11 раз, C min ↑ в 29 раз, AUC ритонавира ↓ 40 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться. Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами, кроме ингибиторов протеазы. Диданозин. Поскольку ритонавир 600 мг 2 раза в сутки рекомендовано принимать с пищей, а диданозин 200 мг 2 раза в сутки – натощак, дозы этих препаратов следует вводить с интервалом в 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз. Делавирдин. Учитывая сравнение данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина 400 мг 3 раза в сутки не подвергалась влиянию ритонавира 600 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира (AUC ритонавира ↑ 50 %, C min ритонавира ↑ 75 %). Эфавиренц. Более высокая частота возникновения побочных реакций (например головокружение, тошнота, парестезии) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при сопутствующем применении эфавиренца (600 мг один раз в сутки) с ритонавиром (500 мг два раза в сутки) как антиретровирусным препаратом. (AUC эфавиренца ↑ 21 %, AUC ритонавира ↑ 17 %) Маравирок. Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока (AUC ↑ 161 %, C min ↑ 28 %) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок 100 мг 2 раза в сутки можно применять совместно с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки с целью усиления действия маравирока. Невирапин. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с невирапином 200 мг 2 раза в сутки не приводит к клинически важным изменениям фармакокинетики как невирапина, так и ритонавира. Ралтегравир. Одновременное применение ритонавира 100 мг 2 раза в сутки и ралтегравира 400 мг разовая доза приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира (AUC ↓ 16 %, C min ↓ 1 %). Зидовудин. Ритонавир 300 мг 4 раза в сутки может вызвать глюкуронизацию зидовудина 200 мг 3 раза в сутки, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина (AUC ↓ 25 %). Нет необходимости в изменении дозы. Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, которые применяются одновременно. Антагонисты α 1 -адренорецепторов. Альфузозин. Комбинация ритонавира с альфузозином способна привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому является противопоказанной. Производные амфетамина. Амфетамин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами, применяемыми одновременно. Анальгетики. Бупренорфин, норбупренорфин, глюкуронидные метаболиты. Повышение плазменных концентраций бупренорфина (AUC ↑ 57 %, C max ↑ 77 %), норбупренорфина (AUC ↑ 33 %, C max ↑ 108 %) и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина 16 мг один раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки в регулировке доз нет необходимости. Если ритонавир применять в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по медицинскому применению одновременно вводимого ингибитора протеазы относительно специального дозирования. Петидин, пропоксифен. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина и пропоксифена, в связи с чем является противопоказанным. Фентанил. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность). Метадон. В случае одновременного применения метадона 5 мг разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раза в сутки (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) с учетом индукции глюкуронизации можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. AUC ↓ 36 %, C max ↓ 38 %. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы. Морфин. В случае одновременного применения морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут снизиться вследствие индукции глюкуронизации. Антиангинальные средства. Ранолазин. В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано. Антиаритмические средства. Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Одновременное применение ритонавира способно привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, в связи с чем является противопоказанным. Дигоксин. Указанное взаимодействие возможно по причине Р-гликопротеин-опосредованного эффлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозируемым как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина (AUC ↑ 86 %), наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем снизиться в результате развития индукции. Противоастматические средства. Теофиллин. Повышенная доза теофиллина (3 мг/кг 3 раза в сутки) может быть необходима при одновременном применении с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки вследствие индукции CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, C max ↓ 32 %). Противоопухолевые средства и ингибиторы киназы. Дасатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин. При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Афатиниб. Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с ингибированием БРРМЖ (белка резистентности рака молочной железы) и острым ингибированием P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и C max зависит от времени приема ритонавира: 20 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (за 1 часа) - AUC ↑ 48 %, C max ↑ 39 %, 40 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (одновременное применение) - AUC ↑ 19 %, C max ↑ 4 %, 40 мг афатиниба разовая доза и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки (через 6 часов) - AUC ↑ 11 %, C max ↑ 5 %. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб. Абемациклиб. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом. Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида не рекомендуется. Церитиниб. Концентрация в сыворотке крови может возрастать в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб. Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность. Энкорафениб и иворсиденib. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация интервала QT. Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения, гипертензия или диарея. В случае возникновения таких реакций рекомендации по снижению дозы см. в инструкции по медицинскому применению фостаматиниба. Ибрутиниб. Ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и ритонавира может увеличивать показатели экспозиции ибрутиниба, что потенциально может приводить к серьезному риску синдрома лизиса опухоли. Венетоклакс. Сопутствующее назначение венетоклакса и ритонавира может увеличить риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо снизить дозу венетоклакса не менее чем на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс). Антикоагулянты. Варфарин, S-Варфарин, R-Варфарин. При применении варфарина 5 мг разовая доза с ритонавиром 400 мг два раза в сутки индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций S-Варфарина (AUC ↑ 9%, C max ↓ 9 %.), тогда как мало влияет на фармакокинетику R-Варфарина (AUC ↓ 33%). Сниженный уровень R-Варфарина вызывает сниженную антикоагуляцию, поэтому в случае одновременного применения с ритонавиром (дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель) рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции. Дабигатрана этексилат, Эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с подавлением P-гликопротеина ритонавиром. При одновременном применении ритонавира и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), которые транспортируются Р-гликопротеином, но не метаболизируются CYP 3 A 4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или уменьшения дозы ПОАК. Ривароксабан. Подавление CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению плазменных уровней и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана (AUC ↑ 153 %, C max ↑ 55 %), что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Таким образом, применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки не рекомендуется у пациентов, получающих ривароксабан 10 мг разовая доза. Вораксапар. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A ритонавиром. Одновременное применение вораксапара с ритонавиром не рекомендуется. Противосудорожные средства. Карбамазепин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, снижает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. Дивальпроэкс, ламотриджин, фенитоин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат вызывает окисление изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг уровня концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови. Антидепрессанты. Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин. Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае одновременного применения указанных препаратов и ритонавира в дозах, назначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями. Дезипрамин. AUC и C max 2-гидрокси метаболита снижаются на 15 % и 67 % соответственно. В случае одновременного применения дезипрамина 100 мг разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раз в день следует подумать о снижении дозы дезипрамина. Тразодон. Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодона, 50 мг разовая доза, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром 200 мг 2 раз в сутки, применявшимся как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат (AUC ↑ 2,4 раз, C max ↑ 34 %). Указанную комбинацию следует применять с осторожностью. Терапию тразодоном следует начинать с наименьшей дозы. Необходимо мониторировать клиническую реакцию и переносимость комбинации пациентами. Противоподагрические средства. Колхицин. При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается повышение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (ингибирование CYP3A4 и P-гликопротеина). Антигистаминные средства. Астемизол, терфенадин. Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином способно привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому оно противопоказано. Фексофенадин. Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать Р-гликопротеинопосредованный эфлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшиться в результате развития индукции. Лоратадин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира следует тщательно следить за появлением терапевтических и побочных реакций. Антибактериальные средства. Фузидовая кислота. Одновременное применение ритонавира с фузидовой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фузидовой кислоты, так и ритонавира, поэтому такое взаимодействие является противопоказанным. Рифабутин, 25-O-дезацетил метаболит рифабутина. Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки и рифабутина 150 мг в сутки привели к AUC ↑ 4 раза, C max ↑ 2,5 раз рифабутина и AUC ↑ 38 раз, C max ↑ 16 раз его активного метаболита 25-O-деацетил рифабутина соответственно. Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано. Снижение дозы рифабутина до 150 мг раза в сутки может быть показано для отдельных ингибиторов протеаз при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. Рифампицин. Несмотря на то, что рифампицин может вызывать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении ритонавира в высоких дозах (600 мг раза в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира незначителен или может иметь клинически незначимый эффект на концентрации ритонавира во время лечения последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно. Вориконазол. Одновременное применение ритонавира 400 или 100 мг 2 раз в сутки в качестве антиретровирусного препарата с вориконазолом 200 мг 2 раз в сутки противопоказано по причине снижения концентрации вориконазола (AUC ↓ 82 % или 39 %, C max ↓ 66 % или 24 % соответственно). Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обоснует применение вориконазола. Атоваквон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство вызывает глюкуронизацию и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия. Бедаквилин. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличивалась на 22 %. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза перевешивает риск, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз. Кларитромицин, 14-гидроксиметаболит кларитромицина. Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г с ритонавиром 200 мг 3 раз в сутки, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель (кларитромицина AUC ↑ 77 %, C max ↑ 31 %, 14-гидроксиметаболит кларитромицина AUC ↓ 100 %, C max ↓ 99 %). В случае наличия почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу нужно уменьшить на 75 %. Деламанид. Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучали. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705 — метаболита деламанида увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM 6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом. Эритромицин, итраконазол. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. В случае одновременного применения ритонавира с эритромицином или итраконазолом следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов. Кетоконазол. Ритонавир 500 мг 2 раз в сутки ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола 200 мг в сутки. AUC ↑ в 3,4 раза, C max ↑ 55 %. Из-за высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель. Сульфаметоксазол/триметоприм. Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма в (800 мг/160 мг разовая доза) при одновременном применении с ритонавиром (500 мг 2 раза в сутки). AUC ↓ 20 %/ ↑ 20 %. Антипсихотические/нейролептические средства. Клозапин, пимозид. Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным. Галоперидол, рисперидон, тиоридазин. Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов. Лурасидон. Ожидается повышение концентраций лурасидона из-за подавления CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с лурасидоном противопоказано. Кветиапин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритонавира вместе с кветиапином. Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина. β 2 -агонист длительного действия. Салметерол. Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается выраженное повышение плазменных концентраций салметерола. Поэтому одновременное применение ритонавира с салметеролом не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов. Амлодипин, дилтиазем, нифедипин. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтические и побочные реакции препаратов. Антагонисты рецепторов эндотелина. Бозентан. Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (C max ) бозентана и увеличить площадь под кривой AUC. Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется. Производные спорыньи. Дигидроэрготамин, эргометрин, эргotamин, метилэргометрин. Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано. Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Цизаприд. Параллельный приём ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому подобное применение противопоказано. Противовирусные препараты прямого действия (ВГС). Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови. Ингибитор протеазы (ВГС). Симепревир. Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате подавления CYP3A4 (AUC ↑ в 7,2 раза, C max ↑ в 4,7 раз). Не рекомендуется одновременно применять ритонавир 100 мг 2 раз в сутки и симепревир 200 мг в сутки. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать развитие у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Тогда как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм такого взаимодействия не четкий, но может привести к подавлению транспортера. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно более низкими. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Ломитапид. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают воздействие ломитапида в 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 с ломитапидом противопоказано.

Гормональные контрацептивы. Этинилэстрадиол. При одновременном применении ритонавира 500 мг 2 раза в сутки с этинилэстрадиолом 50 мкг разовая доза могут снижаться концентрации этинилэстрадиола (AUC ↓ 40%, C max ↓ 32 %), следует рассмотреть вопрос о применении барьерного или других методов негормональной контрацепции параллельно с ритонавиром (как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством). Ритонавир способен изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол.

Иммуносупрессивные средства. Циклоспорин, такролимус, эверолимус. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами следует тщательно контролировать терапевтический эффект и побочные реакции препаратов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы. Аванафил. Применение аванафила 50 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 13 раз, C max ↑ в 2,4 раза.

Силденафил. Комбинирование силденафила (для лечения эректильной дисфункции) 100 мг разовая доза с ритонавиром 500 мг 2 раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством следует осуществлять с осторожностью, а дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов; AUC ↑ в 11 раз, C max ↑ в 4 раза. Противопоказано одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией. Тадалафил. Комбинирование тадалафила (для лечения эректильной дисфункции) 20 мг разовая доза с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством следует осуществлять с осторожностью, с применением низких доз (не более 10 мг тадалафила каждые 72 часа) и под усиленным контролем на случай возникновения побочных реакций. AUC ↑ на 124 %. Если тадалафил применять одновременно с ритонавиром пациентам с легочной артериальной гипертензией, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению тадалафила. Вардgenafил. Применение варденафила 5 мг разовая доза с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки противопоказано. AUC ↑ в 49 раз, C max ↑ в 13 раз. Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Элаголакс. Одновременное применение элаголикса с ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс относительно дозирования при применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Ингибиторы киназы (также см. Антинеобластические средства выше). Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения, гипертензия или диарея. При возникновении таких реакций рекомендации по снижению дозы см. в инструкции по медицинскому применению фостаматиниба. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С. Элбасвир/гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется. Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Седативные/снотворные средства. Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный и парентеральный мидазолам. Ритонавир в комбинации с клоразепамом, диазепамом, эстазоламом и флуразепамом способен увеличивать плазменные концентрации последних, поэтому такая комбинация противопоказана. Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации данного бензодиазепина. Взаимодействие лекарственного средства Норвир® с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. Основываясь на данных для других ингибиторов CYP3A4, плазменные концентрации предполагаются значительно более высокими при применении перорального мидазолама. Поэтому не следует комбинировать Норвир ® с пероральным мидазоламом, а также необходимо быть осторожным при одновременном применении лекарственного средства Норвир ® и парентерального мидазолама. По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации в 3-4 раз. Если Норвир ® принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение нужно проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы данного препарата. Триазолам. Параллельный прием ритонавира 200 мг 4 дозы и триазолама 0,125 мг разовая доза может привести к повышению плазменных концентраций последнего (AUC ↑ > в 20 раз, C max ↑ 87%.), поэтому подобное применение противопоказано. Петидин (метаболит – норпетидин). Из-за риска повышения концентраций метаболита (AUC норпетидина ↑ 47 %, C max ↑ 87 %), который обладает как анальгетической, так и ЦНС-стимулирующей активностью, одновременное применение петидина 50 мг перорально разовая доза и ритонавира 500 мг 2 раз в сутки противопоказано. Повышенные концентрации норпетидина увеличивают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог). Альпразолам. Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама (AUC ↑ в 2,5 раз). Ингибирующее действие ритонавира 500 мг 2 раз в сутки исчезает после его применения в течение 10 дней (AUC ↓ 12%, C max ↓ 16%.). Следует быть осторожным в первые дни параллельного применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем начнется метаболизм альпразолама. Буспирон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации бупропиона. При одновременном применении ритонавира с бупропионом следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. Снотворные средства. Золпидем. Следует с осторожностью применять комбинацию препаратов золпидем 5 мг и ритонавир200 мг 43 дозы и тщательно контролировать пациента на случай чрезмерного седативного эффекта (AUC ↑ 28 %, C max ↑ 22%.). Прекращение курения. Бупропион. Бупропион в основном метаболизируется с помощью CYP2B6. Одновременное применение бупропиона 150 мг и ритонавира 100 мг или 600 мг 2 раз в сутки снижает уровни последнего (AUC ↓ 22 % или 66 % соответственно, C max ↓ 21 % или 62 % соответственно). Считается, что такой эффект вызывает метаболизм бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал ингибирование CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендованную дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после непродолжительного (в отличие от продолжительного) применения низких доз ритонавира (200 мг раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. В результате этого наблюдения можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира. Стероиды. Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир 100 мг 2 раз в сутки и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат 200 мкг 1 раз в сутки. AUC ↑ в 350 раз, C max ↑ в 25 раз); подобное действие также может возникнуть при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся ферментом CYP3A, например будесонида. Итак, не рекомендуется одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риска системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, в случае отказа от глюкокортикоидов в течение длительного времени существует необходимость в постепенном снижении дозы препарата. Дексаметазон. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. В случае одновременного применения ритонавира с дексаметазоном следует тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. Преднизолон. В случае одновременного применения ритонавира 200 мг 2 раз в сутки с преднизолоном 20 мг рекомендуется тщательно контролировать терапевтические эффекты и побочные реакции препаратов. AUC метаболита и преднизолона возрастает на 37 % и 28 % через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром. При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо смотреть инструкцию для медицинского применения последних. Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность медикаментозного взаимодействия не исключается. Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учитывать возможность возникновения повышенного терапевтического и токсического действия за счет вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками. Ритонавир, дозируемый как фармакокинетический усилитель. Важная информация о лекарственных взаимодействиях ритонавира, который применяется как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который одновременно применяется. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для подробной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. Основываясь на исследовании лекарственного взаимодействия с применением ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменили эффективность ритонавира, который применяется как фармакокинетический усилитель, несмотря на незначительные изменения в действии препарата (примерно 6-18 %).

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует учитывать все детали особенностей и предостережений по применению этого ингибитора протеазы, для чего следует тщательно изучить инструкцию по медицинскому применению данного препарата. Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может сказаться на уровне всасывания и на эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея тяжелой формы, обусловленные приёмом ритонавира, могут также сказаться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек. Гемофилия. Сообщалось об повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, проходящих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеазы прекращали, в более чем половине указанных случаев его продолжили или начинали снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм её действия до сих пор не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, имеются свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определённым способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеазы. У некоторых из них гипергликемия была тяжелой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела отягощающие состояния, требовавшие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови. Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдалённые последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Данные о механизме его формирования неполны. В настоящее время предполагается существование связи между висцеральным липоматозом и ингибитором протеазы, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов сыворотки крови и глюкозы натощак. Отклонения показателей липидов требуют принятого в клинической практике лечения. Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Норвир® необходимо прекратить. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжёлым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжёлые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также, как сообщается, возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может проявиться через много месяцев после начала лечения. Заболевания печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. У пациентов с существовавшими ранее нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если имеются симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), возникали случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении, рекомендуется обратиться к врачу. Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Имеют место единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и существующие нарушения проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять таким пациентам с осторожностью. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Ритонавир как антиретровирусное средство. Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует учитывать предостережения и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предполагает соблюдения аналогичных предостережений и мер предосторожности. При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя необходимо учитывать полную информацию о предостережениях и мерах предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеприведённых данных следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства конкретного ингибитора протеазы. Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что одновременный приём ритонавира с данными препаратами существенно повышает концентрацию последних и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При лёгочной артериальной гипертензии одновременный приём силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный приём ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приёмом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть подавление переносчика. При применении параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин. Колхицин. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир. Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина уменьшается. Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендуется уменьшить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совместного приёма ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей. Пациентам, которые уже принимают ритонавир, рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. В то же время концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, с своевременной коррекцией дозы при необходимости, с учётом клинических данных, электрокардиографических показателей и уровня дигоксина. Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что приём ритонавира в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять их действие и изменять профиль маточного кровотечения. Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флютиказоном или другими кортикостероидами, метаболизирующимися ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию. Тразодон. С особой осторожностью ритонавир назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон – субстрат CYP3A4, поэтому предполагается, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодона. При исследовании взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получавшим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения. Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата. Ворапаксар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара. Бедаквилин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что может увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и ритонавира. Однако если польза превышает риск, одновременное применение бедаквилина и ритонавира допускается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и контроль содержания трансаминаз. Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавиром) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Ритонавир в дозировании фармакокинетического усилителя. Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, назначенного для одновременного применения. Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, приведены в инструкции по медицинскому применению усиленного ингибитора протеазы. Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг два раза в сутки. Выяснилось, что увеличение дозы ритонавира повышает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный приём саквинавира и ритонавира вызывал тяжёлые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушения функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени. Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжёлой гепатотоксичности (проявляющейся повышением уровня печёночных трансаминаз) при приёме всех трёх препаратов одновременно. Типранавир. С приёмом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печёночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией, хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше. Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов. Фосампренавир. Клинической оценки комбинированного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг два раза в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, так как это может влиять на профиль безопасности данной комбинации. Атазанавир. Комбинированное применение атазанавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (влияние на сердечно-сосудистую систему, гипербилирубинемия), поэтому нежелательно. Лишь в случае, когда атазанавир и ритонавир применяются параллельно с эфавиренцем, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение по указанному режиму следует проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства атазанавир. Натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Ритонавир применяли у > 6100 беременных женщин; и < 2800 женщин в течение I триместра беременности. Полученные данные в значительной степени касаются применения ритонавира в комбинированной терапии и применения ритонавира не в терапевтических, а в сниженных дозах в качестве фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врождённых пороков по сравнению с количеством, наблюдавшимся в системах мониторинга врождённых пороков в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применение лекарственного средства Норвир ® во время беременности возможно при условии, если польза для матери превышает риск для плода. Ритонавир негативно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции. Ограниченные опубликованные данные сообщают, что ритонавир проникает в грудное молоко. Нет информации о влиянии ритонавира на грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, или о воздействии препарата на лактацию. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-негативным детям), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-позитивных детей) и (3) серьёзных побочных реакций у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, ВИЧ-инфицированным женщинам нельзя кормить грудью детей, если они принимают Норвир ®. Фертильность. Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Исследований о способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Назначение лекарственного средства Норвир ® должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции. Норвир ®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимать перорально во время еды. Норвир ®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотать целыми, не разжевывая, не разламывая и не измельчая. Дозирование ритонавира как фармакокинетического усилителя. В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром. Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеуказанных ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах. Взрослые. Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки. Атазанавир 300 мг 1 один раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 один раз в сутки. Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки. Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг. Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки, для пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию. В начале лечения саквинавиром 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после этого саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира и ритонавира не следует применять пациентам, которые ранее не проходили лечение. Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию. Дарунавир 800 мг 1 один раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 один раз в сутки для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Опыт острой передозировки ритонавира у человека довольно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после снижения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией. Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мышей и крыс), включали снижение активности, атаксию, одышку и тремор. Специфического антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая растворимость препарата и возможность трансинтестинальной элиминации, в лечение передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезен для выведения значительного количества препарата.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель. Побочные реакции, связанные с применением ритонавира как фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции по медицинскому применению этого ингибитора протеазы. Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и из постмаркетингового опыта, наблюдавшиеся у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), утомляемость/астения. Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто – более 10 %, часто – 1-10 %, нечасто – 0,1-1 %, единичные – 0,01-0,1 %, редкие – менее 0,01 %, частота неизвестна – частота возникновения не может быть подсчитана на основании имеющихся данных. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения. Нечасто Повышение уровня нейтрофилов. Со стороны иммунной системы. Часто Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и отек лица. Редко Анафилаксия. Нарушения обмена веществ, метаболизма. Часто Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциированная с гастро-интестинальными симптомами). Нечасто Сахарный диабет. Редко Гипергликемия. Со стороны нервной системы. Очень часто Дисгевзия, парестезия слизистой оболочки ротовой полости и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль. Часто Бессонница, беспокойство, спутанность сознания, невнимательность, синкопе, судороги. Со стороны органов зрения. Часто Затуманивание зрения. Со стороны сердца. Нечасто Инфаркт миокарда. Со стороны сосудов. Часто Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто Фарингит, боль в ротоглотке, кашель. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (в том числе тяжелая, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия. Часто Анорексия, метеоризм, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто Гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха). Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто Зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулезная). Часто Акне. Редко Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто Артралгия и боль в спине. Часто Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина крови). Частота неизвестна Нефролитиаз. Нечасто Острая почечная недостаточность. Со стороны половых органов и молочных желез. Часто Меноррагия. Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто Утомляемость, включая астению, приливы, ощущение жара. Часто Лихорадка, потеря массы тела. Лабораторные исследования. Часто Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина. Нечасто Повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение уровня щелочной фосфатазы. У пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышения печеночных трансаминаз в пять раз выше верхней границы нормы, клинические проявления гепатита и желтуха. Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также регистрировались; однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может проявиться через много месяцев после начала лечения. У пациентов, получавших ритонавир, регистрировались случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться. Встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна. Дети. У детей в возрасте от 2 лет характер профиля безопасности препарата Норвир® аналогичен тому, который наблюдается у взрослых пациентов. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 30 или 60 таблеток в пластиковом флаконе, по 1 флакона, упакованных в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Фраза «За рецептом» сама по себе не содержит текста для перевода. Вставьте, пожалуйста, нужный фрагмент, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в точности как в оригинале.

Эббви Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия/ Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.