Норфепім 2 г/1 г, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НОРФЕПИМ (NORFEPIM)

действующие вещества: 1 флакон (1 г/0,5 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-Аргинина) 1 г ; сульбактам (в виде сульбактама натрия) 0,5 г ; 1 флакон (2 г/1 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-Аргинина) 2 г ; сульбактам (в виде сульбактама натрия) 1 г .

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: почти белый или светло-желтый порошок.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики цефалоспориновой группы. Код ATХ J01D A. Фармакологические свойства Фармакодинамика Цефепим — цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Цефепим имеет более высокое, чем цефалоспорины III поколения, сродство к основным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ, Penicillin-bindende Proteine (PBP)) грамотрицательных бактерий PBPs1, PBPs2, PBPs3 (РВРs1, РВРs2, РВРs3 у E. coli, РВРs1 и РВРs3 у Ps. aeruginosa и РВРs2 и РВРs3 у E. cloacae). Способность цефепима связываться и блокировать пенициллинсвязывающие белки грамположительных бактерий (1а, 1б, 2 – S. aureus, S. pneumonie) также превышает такие свойства цефалоспоринов III поколения. В целом активность цефепима к ПСБ грамотрицательных бактерий выше, чем к ПСБ грамположительных бактерий. Цефепим является цвиттер-ионом и за счет наличия в молекуле положительного и отрицательного зарядов хорошо растворим в воде и легко проникает через поринные каналы стенки грамотрицательных микроорганизмов. Цефепим имеет низкое сродство и высокую стабильность по отношению к гидролизу большинством бета-лактамаз, в том числе хромосомных и плазмидных расширенного спектра, которые разрушают цефалоспорины III поколения. Более высокая, чем у цефалоспоринов III поколения, активность в отношении основных ПСБ грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивость к бета-лактамазам, легкость проникновения через стенку грамотрицательных бактерий обусловливают сбалансированный антимикробный спектр действия цефепима, высокую активность в отношении грамотрицательной и грамположительной флоры. Сульбактам — производное бета-лактамного кольца. По химической структуре является производным пенициллина и представляет собой пенициллановой кислоты сульфон. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз. Блокирует плазмидные (в том числе расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А, за счет чего предотвращает инактивацию цефалоспоринов бета-лактамазами. Сульбактам эффективно блокирует большинство бета-лактамаз, вырабатываемых анаэробными микроорганизмами, в том числе Bacteroides spp. Сульбактам имеет собственную антибактериальную активность в отношении Neisseriaceae spp. (для N. gonorrhoeae МПК 90 составляет 0,39 мкг/мл, N. meningiditis МПК 90 ≤ 0,5 мкг/мл), Acinetobacter spp. (для A. calcoaceticus МПК 90 составляет 0,19–1 мкг/мл, A. baumannii — 1–32 мкг/мл), а также некоторых анаэробов, в том числе Bacteroides spp. (для B. fragilis МПК 90 составляет 6,25–12,5 мкг/мл). При одновременном действии цефепима/сульбактама на микроорганизмы эффективность такой комбинации выше, чем эффективность цефепима, назначенного отдельно. Спектр такой комбинации более широкий, активность в отношении полирезистентных штаммов выше. Повышение эффективности объясняется потенцированием действия цефепима на уровне мишени. Из всех ПСБ сульбактам лучше всего блокирует PBPs2. Поскольку большинство цефалоспоринов, в т. ч. цефепим, лучше блокируют PВРs1 и РВРs3, присоединение сульбактама к цефепиму потенцирует действие цефепина в отношении различных грамотрицательных микроорганизмов, в том числе к Ps. aeruginosa, В. fragilis. Еще одним фактором повышения эффективности является способность сульбактама блокировать плазмидные (широкого и расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А. Норфепим активен в отношении следующих микроорганизмов: Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, коагулазонегативные стафилококки. Streptococcus pneumoniae (включая умеренно резистентные к пенициллину штаммы, МПК 90 пенициллина от 0,1 до 1 мкг/мл, и резистентные к пенициллину штаммы, МПК 90 пенициллина > 1 мкг/мл), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), другие виды бета-гемолитических стрептококков (групп C, G, F). Большинство штаммов энтерококков (Enterоcoccus faecalis, Enterecoccus feacium) резистентны к Норфепиму. Стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны и к Норфепиму, как и к большинству цефалоспориновых антибиотиков. Анаэробы: Грамположительные и кокки (в том числе Peptococcus spp.). Грамположительные палочки (в том числе Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.). Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известен как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus и другие анаэробные микроорганизмы брюшной полости, малого таза, ротовой полости, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. Норфепим как комбинация сульбактама и цефепима активен против всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму. За счет собственной активности сульбактама и синергизма между цефепимом и сульбактамом активность Норфепима значительно превышает активность цефепима в отношении Acinetobacter spp. (Acinetоbacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumanii), Neisseriaceae spp., анаэробов (в том числе B. fragilis). Сульбактам потенцирует активность цефепима в отношении энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (эти бета-лактамазы разрушают цефалоспорин III поколения). Комбинация цефепим/сульбактам имеет более высокую активность в отношении Ps. aeruginosae, чем цефепим. За счет содержания сульбактама Норфепим более активен в отношении Staphylococcuc spp. Кроме того, при применении комбинации цефепима и сульбактама наблюдается синергизм действия ее компонентов (в виде снижения минимальных концентраций комбинации, подавляющих микроорганизмы примерно в 2–4 раз, по сравнению с такими концентрациями для цефепима) против следующих микроорганизмов: Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogens; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus. Фармакокинетика Цефепим. В плазме взрослых здоровых добровольцев (возраст 20–40 лет) период полувыведения цефепима — около 2 часов. У лиц пожилого возраста (65–81 год) период полувыведения на 50 % больше и составляет около 3 часов. Связывание цефепима с белками крови составляет около 20 % и не зависит от его концентрации в крови. Цефепим выводится с мочой: примерно 85 % введенной дозы выводится в неизмененном виде и 10–10,5 % — в виде метаболитов. Сульбактам. В плазме взрослых здоровых добровольцев период полувыведения сульбактама составляет около 1 часа. Биодоступность при внутримышечном и внутривенном пути введения одинакова. Связывание сульбактама с белками крови составляет 38–40 % и не зависит от его концентрации в крови. С мочой выводится примерно 71–85 % введенной дозы сульбактама. Не получено данных о наличии фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефепимом при введении Норфепима. Таблица 1 Норфепим 1500 мг Внутривенно, инфузия 30 мин Внутримышечно Цефепим Сульбактам Цефепим 1000 Сульбактам 500 C max, мкг/мл 66,9 (± 4,6) 23,3 29,6 (4,4) 14,2 ± 3,7 AUC, г × мкг/мл 137 (± 9) 34,4 137 (11) 35,5 ± 7,7 T 1/2, часов 2 (± 0,3) 0,96 ± 0,2 2,2 ± 0,42 1,16 ± 0,21 T max, часов — — 1,6 ± 0,4 1,04 ± 0,25 Норфепим 3000 мг Внутривенно, инфузия 30 мин Цефепим 2000 Сульбактам 1000 C max, мкг/мл 133 (± 35,5) 52,21 ± 14,76 AUC, г × мкг/мл 263 (± 33) 67,95 ± 14,41 T 1/2, часов 2 (± 0,3) 0,93 ± 0,15 Проникновение в спинномозговую жидкость Цефепим проникает в спинномозговую жидкость после внутривенного и внутримышечного введения. У пациентов с воспалением мозговых оболочек концентрация в спинномозговой жидкости выше, чем у здоровых добровольцев, и составляет около 20 % от концентрации в сыворотке крови. Эти концентрации во много раз превышают МПК для бактериальных возбудителей менингита. В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима и сульбактама, которые составляют 20–80 % от сывороточных концентраций на момент забора образца ткани/жидкости для исследования. Метаболизм Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выделяется почти исключительно за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем гломерулярной фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается примерно 85 % введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1 % — в виде N-метилпирролидина, около 6,8 % — в виде оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % — в виде эпимера цефепима. Метаболизируется менее чем 25 % введенной дозы сульбактама, метаболиты выводятся с мочой. Клинические характеристики Показания Учитывая широкий спектр действия Норфепима (цефепима/сульбактама), большинство инфекций эффективно лечится монотерапией этим препаратом. Монотерапия Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим/сульбактам: - инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, в том числе госпитальную, вызванную полирезистентными возбудителями, аспирационную пневмонию, пневмонию при проведении ИВЛ, бронхит, гнойный бронхит, эмпиему легких, абсцесс легкого); - инфекции брюшной полости (включая перитонит, холецистит, холангит, инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс, профилактику инфицирования панкреонекроза); - инфекции забрюшинной клетчатки (паранефрит); - гнойно-воспалительные заболевания в проктологии — парапроктит; - инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, абсцесс почки, апостематозный нефрит, цистит); - септицемия; - бактериальный менингит; - инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, флегмоны, инфицированные раны, язвы, инфицированные свищи, гангрена конечностей; лечение гнойно-септических осложнений при симптомокомплексе диабетической стопы); - инфекции костей и суставов (включая бактериальный артрит, остеомиелит); - воспалительные заболевания малого таза, эндометриты, гонорея; - инфекции мочеполовой системы у мужчин — простатит, орхит, эпидидимит; - лечение инфицированных ожогов; - эмпирическая терапия фебрильной нейтропении. Комбинированная терапия Широкий антимикробный спектр действия Норфепима позволяет проводить лечение большинства инфекций в режиме монотерапии, но при необходимости можно проводить комбинированную терапию. Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Однако Норфепим можно применять как монотерапию еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку препарат имеет широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных. Противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам препарата или L-Аргинину, а также к другим антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Не рекомендуется назначение препарата лицам с аллергическими реакциями на антибиотики пенициллинового ряда из-за возможности возникновения перекрестной аллергии. Детский возраст до 1 месяца. Особые меры безопасности Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Следует предотвращать попадание лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины. Норфепим концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера-лактата и 5 % раствором декстрозы для инъекций. Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы препарата Норфепим не следует вводить в одной системе или шприце с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При назначении лекарственного средства Норфепим с указанными препаратами их следует вводить отдельно. При применении высоких доз аминогликозидов одновременно с лекарственным средством Норфепим следует внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид. Влияние на результат лабораторных тестов Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы. Особенности применения Гиперчувствительность Как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, сообщалось о тяжелых и временами летальных реакциях гиперчувствительности. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, у которых в анамнезе были реакции нетяжелой гиперчувствительности на другие бета-лактамные антибиотики. Цефепим следует применять с осторожностью пациентам с астмой или аллергическим диатезом. В начале лечения пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при сниженной его активности на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия. Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики. У больных с повышенной чувствительностью к пенициллину нужно учитывать возможность перекрестных аллергических реакций. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При возникновении аллергической реакции или реакции гиперчувствительности применение Норфепима необходимо прекратить и принять соответствующие меры. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии. Спектр антибактериальной активности Цефепим имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для лечения определенных типов инфекции, кроме случаев, когда возбудитель уже подтвержден и известно, что он чувствителен, или существует очень высокая вероятность, что предполагаемый(е) возбудитель(и) чувствителен(ы) к лечению цефепимом. Риск суперинфекции Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию резистентных микроорганизмов. При развитии суперинфекции необходимо принять соответствующие меры. Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (в том числе в анамнезе), особенно колитом. При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз в случае возникновения диареи во время лечения препаратом Норфепим. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridioides difficile, является основной причиной антибиотикоассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принимать терапевтические меры. Легкие формы колита могут проходить после прекращения применения препарата Норфепим; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения. В случаях колита умеренной и тяжелой степени следует рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, восполнения белков и применения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridioides difficile. Применение пациентам с нарушениями функции почек Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) дозу цефепима необходимо скорректировать с целью компенсации медленной скорости почечного выведения. Поскольку при применении обычных доз цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, может увеличиваться экспозиция антибиотика, поддерживающую дозу цефепима для таких пациентов нужно уменьшить. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В процессе постмаркетингового наблюдения препаратов цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, представляющие угрозу для жизни, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклонус и судороги (в т. ч. эпилептический статус). Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушенной функцией почек, которые получали дозы цефепима, превышающие рекомендованные. Иногда тяжелые реакции возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа. Предостережения Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или профилактическое применение (кроме профилактики послеоперационных осложнений) будет полезным, при этом такое назначение увеличивает риск появления бактерий, нечувствительных к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. При развитии суперинфекции необходимо принять соответствующие меры. Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата Норфепим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой или изменять нормальную микрофлору кишечника и провоцировать чрезмерный рост грибов рода Candida. Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. К группе риска относятся пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто проходил длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и при необходимости назначить витамин К. Пациенты пожилого возраста Известно, что цефепим в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на это лекарственное средство выше у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, следует с осторожностью подходить к выбору дозы, а функцию почек следует контролировать. Тяжелые побочные реакции наблюдались у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью при применении обычных доз цефепима, такие как обратимая энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклонус, судороги (включая неконвульсивный эпилептический статус) и/или почечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние на результаты лабораторных исследований Как и при применении других цефалоспоринов, при лечении цефепимом могут отмечаться ложноположительные результаты глюкозурических тестов, проведенных с использованием методов, основанных на восстановлении меди (с применением раствора Бенедикта, раствора Фелинга или таблеток «Клинитест»). В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест, или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата. Было доказано, что L-Аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раз превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на сегодняшний день неизвестны. При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию по безопасности лидокаина. При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом следует проводить глюкозооксидазными методами. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Всесторонних исследований с соответствующим контролем с участием беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. Период кормления грудью Препарат в небольшом количестве выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы, поэтому следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами. Способ применения и дозы Обычная разовая доза для взрослых и детей с массой тела свыше 40 кг составляет 1,5 – 3 г. Лекарственное средство предназначено для внутривенного или внутримышечного введения с интервалом 12 часов. Дозу 1,5 г вводят внутривенно или внутримышечно, дозу 3 г — внутривенно струйно в течение 5 мин или внутривенно капельно в виде инфузии в течение 30 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 г Норфепима (6 г цефепима и 3 г сульбактама). Обычная продолжительность лечения составляет 7 – 10 суток; тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. При нозокомиальных инфекциях, вызванных метициллинчувствительным S. Aureus, рекомендуемая продолжительность лечения — 14 суток. Стандартная продолжительность лечения, приведенная в инструкции, корректируется врачом в зависимости от состояния больного. Однако дозирование и путь введения варьируются в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного. Рекомендации по дозированию препарата Норфепим для взрослых приведены в таблице 2. Таблица 2. Инфекции мочевыводящих путей, легкие и средней тяжести 0,75 – 1,5 г в/в или в/м каждые 12 часов Другие инфекции, легкие и средней тяжести 1,5 г в/в или в/м каждые 12 часов Тяжелые инфекции 3,0 г в/в каждые 12 часов Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции (в том числе бактериальный менингит) 3,0 г в/в каждые 8 часов Для профилактики возможных инфекций при проведении хирургических операций. За 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводится 3 г препарата внутривенно в течение 30 мин. При высоком риске анаэробной инфекции возможно дополнительное введение 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Норфепим. Систему для инфузий перед введением метронидазола необходимо промыть. Во время длительных (свыше 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение 3 г препарата Норфепим с последующим возможным введением метронидазола. Дети в возрасте от 1 года. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 75 мг/кг (50 мг/кг цефепима и 25 мг/кг сульбактама каждые 12 часов) (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7 – 10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения. Нарушение функции почек. Для больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) доза препарата Норфепим должна быть скорректирована. При корректировке дозы расчет проводится по количеству цефепима, которое будет введено при применении препарата Норфепим. Исследования, проведенные с участием больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения цефепима из организма. В среднем период полувыведения цефепима, входящего в состав Норфепима, у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, которым требуется лечение диализом, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов — при перитонеальном диализе. Дозы цефепима, рекомендуемые в зависимости от степени почечной недостаточности, приведены в таблице 3. Таблица 3 Клиренс креатинина Поддерживающие рекомендуемые дозы Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции (в том числе бактериальный менингит) Тяжелые инфекции Другие инфекции, легкие и средней тяжести Инфекции мочевыводящих путей, легкие и средней тяжести > 5 0 2 г каждые 8 часов 2 г каждые 12 часов 1 г каждые 12 часов 500 мг каждые 12 часов 30 – 59 2 г каждые 12 часов 2 г каждые 24 часа 1 г каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 11 – 29 2 г каждые 24 часа 1 г каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа < 10 1 г каждые 24 часа 500 мг каждые 24 часа 250 мг каждые 24 часа 250 мг каждые 24 часа Гемодиализ 1 г каждые 24 часа 1 г первая доза, 500 мг последующие каждые 24 часа Перитонеальный диализ 2 г каждые 24 часа 2 г каждые 24 часа 2 г каждые 48 часов 500 мг каждые 24 часа Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, тогда клиренс креатинина можно определять по приведенной ниже формуле. Мужчины: Масса тела (кг) × (140 - возраст) Клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------; 72 × креатинин сыворотки (мг/дл) Женщины: Клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение × 0,85. Детям с нарушениями функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями. Расчет показателей клиренса креатинина у детей: 0,55 × рост (см) клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м 2) = --------------------------------------------- сывороточный креатинин (мг/дл) или 0,52 × рост (см) клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м 2) = ------------------------------------------ 3,6 сывороточный креатинин (мг/дл) Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для больных старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется корректировка дозы препарата Норфепим, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с таковым у молодых больных. Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется корректировка дозирования. Пациенты с муковисцидозом и нарушением функции печени. Фармакокинетика цефепима и сульбактама у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом существенно не изменена. Коррекция дозы для таких больных не требуется. Введение препарата. Норфепим можно вводить внутривенно струйно или капельно, или путем глубокой внутримышечной инъекции. Внутривенное введение. При внутривенном струйном способе введения Норфепим разводят в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 4. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 мин или через систему для внутривенного введения. Для внутривенного капельного введения 1,5 г или 3 г Норфепима первичное разведение проводят в 10 мл стерильной воды для инъекций или в 0,9 % растворе натрия хлорида. Полученный раствор может быть введен в следующих инфузионных растворах: – 0,9 % раствор хлорида натрия для внутривенных вливаний; – 5 % или 10 % раствор глюкозы для внутривенных вливаний; – 0,9 % раствор хлорида натрия и 5 % раствор глюкозы для внутривенных вливаний; – раствор Рингер-лактат; – раствор Рингер-лактат с 5 % раствором глюкозы. Вводят инфузионный раствор в течение 30 мин. Внутримышечное введение. Норфепим можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе декстрозы для инъекций, стерильной бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, приведенных в таблице 4. Растворы Норфепима, содержащие лидокаин, запрещено вводить в вену. При применении Норфепима детям в возрасте до 2 месяцев в качестве растворителя не следует использовать стерильную бактериостатическую воду для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом. Таблица 4 Разовая доза для в/в или в/м введения Объем раствора для разведения (мл) Приблизительный объем полученного раствора (мл) Приблизительная концентрация цефепима/сульбактама (мг/мл) 1,5 г / флакон в/в 1,5 г / флакон в/м 3 г / флакон в/в 10 2,5 10 11,4 4 12,3 90/43 250/125 160/80 Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные растворы Норфепима перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений. Детям с нарушениями функции почек рекомендованы такие же изменения режима дозирования, как и взрослым, поскольку фармакокинетика цефепима и сульбактама у детей и взрослых имеет схожий характер. Правила приготовления и хранения готовых растворов. Растворы препарата Норфепим в концентрации от 1 до 40 мг цефепима/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций, 5 % или 10 % раствором глюкозы для инъекций, раствором 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций, раствором Рингера-лактата и 5 % раствором декстрозы для инъекций. Свежеприготовленные растворы препарата для в/в и в/м инъекций стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре (20 – 25 ºС) или 48 часов при хранении в холодильнике при температуре 2 – 8 ºС. Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять как монотерапию еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной инфекции (включая Bacteroides fragilis) до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы. Дети Норфепим применяют детям в возрасте от 1 года. Передозировка Симптомы. При значительном превышении рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают: энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой; миоклонию, эпилептиформные припадки, нейромышечную возбудимость. Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение диализа ускорит удаление препарата из организма, при этом гемодиализ имеет преимущество перед перитонеальным диализом (малоэффективен). Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии. Побочные реакции Норфепим обычно хорошо переносится, однако возможны следующие побочные реакции: инфекции и инвазии: вагинит, кандидоз, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз; со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек; со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, сыпь, крапивница, эритема, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз; со стороны кроветворной системы: нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, эозинофилия, панцитопения, кровотечения; со стороны желудочно-кишечного тракта: изменение вкусовых ощущений, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, колит (в том числе псевдомембранозный); со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, холестаз, холестатическая желтуха; со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, боль в груди, тахикардия, кровоизлияние; со стороны дыхательной системы: кашель, нарушения дыхания, боль в горле, одышка; со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, судороги, миоклонус, спутанность сознания, эпилептиформные припадки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома); со стороны мочеполовой системы: генитальный зуд, почечная недостаточность, токсическая нефропатия, дисфункция почек; прочее: астения, повышенное потоотделение, периферические отеки, боль в спине; лихорадка; реакции в месте введения препарата: изменения в месте введения, включая при внутривенном введении — флебит и воспаление; при внутримышечном введении — боль и/или воспаление в месте инъекции; изменения в лабораторных показателях: повышение уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени (ПТТ), положительный тест Кумбса, транзиторное повышение уровня мочевины крови; транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз; азота мочевины крови и/или креатинина в сыворотке, пониженный уровень фосфора, гипокальциемия (более распространена у пациентов пожилого возраста), повышенный уровень кальция. Нет сообщений о клинических последствиях изменения уровня кальция или фосфора. Сообщения о побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы». Как и в отношении большинства β-лактамных антибиотиков, раствор цефепима не следует добавлять к раствору метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина или нетилмицина из-за физической или химической несовместимости. При назначении лекарственного средства с вышеуказанными препаратами каждый антибактериальный препарат следует вводить отдельно. Упаковка Флакон с порошком, по 1 флакона в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Венус Ремедис Лимитед/Venus Remedies Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фэйз-I (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.