Ноксафіл 40 мг/мл, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НОКСАФИЛ ® (NOXAFIL ® )

действующее вещество: посаконазол; 1 мл суспензии содержит посаконазола (микронизированного) 40 мг; вспомогательные вещества: полисорбат 80; симетикон; натрия бензоат (E 211); натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная, моногидрат; глицерин; ксантановая камедь; раствор глюкозы; титана диоксид (Е 171); ароматизатор вишневый искусственный, содержащий спирт бензиловый и пропиленгликоль (Е 1520); вода очищенная.

Оральная суспензия. Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут быть обнаружены полутвердые частицы от полупрозрачного до белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Механизм действия Posaconazole – мощный ингибитор фермента ланостерол 14 a -деметилазы ( CYP 51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола. Микробиология Было показано in vitro , что posaconazole активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что posaconazole активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данный момент клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность posaconazole против этих возбудителей заболеваний. Доступны приведенные ниже данные in vitro, но их клиническая значимость неизвестна. В обсервационном исследовании, в котором использовали > 3000 клинических изолятов плесени в период с 2010 по 2018 годы, для 90 % грибов, не связанных с Aspergillus, in vitro были определены следующие значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК): Mucorales spp (n = 81) – 2 мг/л; Scedosporium apiospermum / S. boydii (n = 65) – 2 мг/л; Exophiala dermatiditis (n = 15) – 0,5 мг/л и Purpureocillium lilacinum (n = 21) – 1 мг/л. Резистентность Были выявлены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к posaconazole. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени, CYP51. Значения эпидемиологических пороговых значений для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических пороговых значений для posaconazole, с помощью которых отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью, были определены согласно методологии Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). Значения эпидемиологических пороговых значений, установленных EUCAST: · Aspergillus flavus – 0 , 5 мг / л; · Aspergillus fumigatus – 0 , 5 мг/л; · Aspergillus nidulans – 0 , 5 мг/л; · Aspergillus niger – 0 , 5 мг/л; · Aspergillus terreus – 0 , 25 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические пограничные значения для Aspergillus spp. Эпидемиологические пороговые значения не приравниваются к клиническим пограничным значениям. Пограничные значения Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) posaconazole по данным EUCAST (чувствительный – S; резистентный – R): ● Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические пограничные значения для других видов рода Candida. Комбинация с другими противогрибковыми средствами Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни posaconazole, ни других терапий; однако на сегодняшний день отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечит дополнительную пользу. Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, деленной на МИК (AUC/МИК), и клиническим результатом. Пограничное соотношение AUC/МИК для пациентов, инфицированных Aspergillus, составляло ~200. Особенно важно стараться обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию). Клинический опыт Инвазивный аспергиллез Оценивалось применение пероральной суспензии posaconazole по 800 мг/день в несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицину B (в том числе к липосомальным рецептурам) или итраконазолу, либо у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств, в ходе несравнительного исследования спасательной терапии (Исследование 0041). Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше), в основном в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие posaconazole. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей posaconazole (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %). Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, получавших posaconazole, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью. Таблица 1 Общая эффективность пероральной суспензии posaconazole в конце лечения инвазивного аспергиллеза по сравнению с внешней контрольной группой Суммарный ответ Posaconazole в форме пероральной суспензии Внешняя контрольная группа 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Успех по видам Все подтверждено микологически Aspergillus spp. 1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды. Fusarium spp. 11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение posaconazole в форме пероральной суспензии в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, имевших непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом. Хромобластомикоз/мицетома 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение posaconazole в форме пероральной суспензии в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо – мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella. Кокцидиоидомикоз 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное выздоровление признаков и симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) posaconazole в форме пероральной суспензии в дозе 800 мг/день в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально – 460 дней. Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, имевших чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (выздоровление или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили posaconazole или флуконазолом в форме пероральной суспензии (и posaconazole, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг два раза в день в 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней). Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2. Было показано, что posaconazole не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности на день 14, а также через 4 недель после окончания лечения. Таблица 2 Показатели клинической эффективности* в отношении орофарингеального кандидоза Конечная точка Posaconazole Флуконазол Показатель клинической эффективности на день 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Показатель клинической эффективности через 4 недель после окончания лечения 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) * Показатель клинической эффективности – это количество случаев, определенных как такие, где был клинический ответ (выздоровление или улучшение), деленное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ. Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899) Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций. Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием posaconazole в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день), с участием реципиентов, которым была проведена аллогенная трансплантация кроветворных стволовых клеток, у которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). На начало исследования у большинства (377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5 %]). В среднем продолжительность лечения составила 80 дней для posaconazole и 77 дней для флуконазола. Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием posaconazole в форме пероральной суспензии (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг два раза в день) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелоидный лейкоз был наиболее распространенным первопричинным заболеванием (435/602, [72 %]). В среднем продолжительность лечения составила 29 дней для posaconazole и 25 дней для флуконазола/итраконазола. В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллез был наиболее распространенным инфекционным заболеванием (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших posaconazole, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов. Таблица 3 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование Posaconazole в форме пероральной суспензии Контрольная группа a р-величина Доля (%) пациентов с доказанной/возможной ИГИ Период лечения b 1899 d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316 e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Установленный период c 1899 d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – posaconazole. a FLU/ITZ (1899); FLU (316). b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа. d Все рандомизированные. e Все получившие лечение. Таблица 4 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование Posaconazole в форме пероральной суспензии Контрольная группа a Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллезом Период лечения b 1899 d 2/304 (1) 20/298 (7) 316 e 3/291 (1) 17/288 (6) Установленный период c 1899 d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – posaconazole. a FLU/ITZ (1899); FLU (316). b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа. d Все рандомизированные. e Все получившие лечение. В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу posaconazole (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048). По оценке выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших posaconazole. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209). В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в группе POS (4/301) по сравнению с группой FLU (12/299; p = 0,0413). Дети В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали дозу пероральной суспензии posaconazole 800 мг/день. Основываясь на имеющихся данных об этих 16 пациентах, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу пероральной суспензии posaconazole 600 мг/сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдавшимся у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики о 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет. В исследовании (Исследование 03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших posaconazole в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, распределенной на 3 приема, показатели примерно 50 % соответствовали предварительно определенным концентрациям (на 7 сутки приема значения средней равновесной концентрации posaconazole в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). Эффективность и безопасность применения пероральной суспензии posaconazole детям в возрасте до 13 лет не установлены. Оценка электрокардиограммы Многочисленные контрольные ЭКГ, регистрировавшиеся в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема пероральной суспензии posaconazole (400 мг два раза в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Абсорбция Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (t max) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приёма однократной и многократных доз до 800 мг при условии приёма с пищей с высоким содержанием жиров. Дальнейшего увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг в день. При приёме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя общую суточную дозу (800 мг) на четыре приёма по 200 мг в день, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приёме по 400 мг два раза в день. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приёме препарата у здоровых добровольцев Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приёма пищи с высоким содержанием жиров (~50 граммов жира), по сравнению с приёмом до еды, причём C max и AUC возрастали примерно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда лекарственный препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира), по сравнению с приёмом натощак (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Распределение Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом кажущемся объёме распределения (1774 литров) и имеет высокую степень связывания с белком (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови. Биотрансформация Посаконазол не имеет каких-либо серьёзных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введённой меченой радиоизотопами дозы. Выведение Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t ½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14 C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причём основным компонентом было соединение в неизменённом виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путём выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизменённом виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7–10 дней введения многократных доз. Фармакокинетика у особых категорий пациентов Дети (< 18 лет) После применения 800 мг в день посаконазола в несколько приёмов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) были аналогичными концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). Подобным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет). В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделённой на 3 приёма, показатели примерно у 50 % соответствовали предварительно определённым концентрациям (на 7 день приёма значения средней равновесной концентрации посаконазола в пределах 500 нг/мл – 2500 нг/мл). В целом концентрации посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет). Пол Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается. Пациенты пожилого возраста У пожилых пациентов отмечено увеличение C max (26 %) и AUC (29 %) (24 пациентов в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациентов в возрасте 18 – 45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и старшего возраста были сходными. Раса Наблюдалось небольшое снижение (16 %) AUC и C max посаконазола в форме оральной суспензии у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были сходными. Масса тела Фармакокинетическое моделирование с применением пероральной таблетированной формы выпуска даёт основания полагать, что у пациентов с массой тела свыше 120 кг экспозиция посаконазола может быть ниже. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет активизации грибковых инфекций у пациентов с массой тела свыше 120 кг. Пациенты с низкой массой тела (˂ 60 кг) с большей вероятностью будут иметь более высокие концентрации посаконазола в плазме, поэтому за их состоянием следует внимательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций. Нарушения функции почек После однократного приёма оральной суспензии посаконазола не было отмечено влияния лёгкого и умеренного нарушения функции почек (n = 18, Cl cr ≥ 20 мл/мин/1,73 м 2) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (n = 6, Cl cr < 20 мл/мин/1,73 м 2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ < 40 %). Однако, поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжёлых нарушений функции почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается, и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа. Нарушения функции печени После однократной дозы 400 мг оральной суспензии посаконазола у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлд–Пью), умеренной (класс В по Чайлд–Пью) или тяжёлой (класс С по Чайлд–Пью) степени (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функции печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t ½) увеличился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до тяжёлой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме. Клинические характеристики.

Препарат Ноксафил ® назначают для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых: − инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B; − хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола; − кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии у пациентов с пониженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после по меньшей мере 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии. Препарат Ноксафил ® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов: − пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций; − реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций. Препарат Ноксафил ® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав».

• субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко – развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение в начале лечения и в период титрования дозы венетоклакса у пациентов с хроническим лимфолейкозом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на посаконазол

Посаконазол метаболизируется путём глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и т.д.) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, некоторые антиконвульсанты и т.д.) этого метаболического пути могут, соответственно, повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) посаконазола до 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или схожих индукторов (например рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. См. также информацию ниже относительно влияния посаконазола на уровни рифабутина в плазме.

Флуклоксациллин. Флуклоксациллин (индуктор CYP 450) может снижать концентрации посаконазола в плазме. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксациллина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Efavirenz (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фосампренавир. Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме. Если одновременный приём необходим, рекомендуется тщательный контроль возможной активизации грибковых инфекций. Повторные приёмы доз фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают Cmax и AUC посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровни фосампренавира, когда фосампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или схожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Концентрации посаконазола в плазме (Cmax и AUC) снижались на 39 % при применении посаконазола с циметидином (400 мг 2 раза в сутки) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счёт уменьшения выделения желудочной кислоты. Если это возможно, следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов H2-рецепторов. Так же приём 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приёма посаконазола и ингибиторов протонной помпы по возможности следует избегать.

Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приёме с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный приём посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, о чём свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приёме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно, и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и/или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу.

Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у больных, принимающих такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем то, что наблюдалось у здоровых добровольцев, и ожидается, что оно может быть различным у пациентов вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Влияние одновременного приёма посаконазола на уровни в плазме субстратов CYP3A4 также может быть различным у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизованной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание посаконазола.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный приём посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный приём может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведёт к удлинению интервала QTc и в отдельных случаях — к желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить на время терапии посаконазолом, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолизу (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьёзных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьёзных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т.ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента (см. также информацию выше о влиянии рифабутина на уровни посаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение повторных доз пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (разовая доза — 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный приём посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приёма нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приёма и после окончания лечения посаконазолом, причём дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует отметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется при одновременном приёме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенёсших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что потребовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывающего серьёзные побочные реакции, включая нефротоксичность; также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например до 3/4 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например до 1/3 фактической дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты — субстраты CYP3A4, — вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введённого внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. В ходе другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приёмы внутрь доз посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введённого внутривенно (0,4 мг однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол в форме оральной суспензии 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введённого внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг однократная доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг или 400 мг) удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама с примерно 3 – 4 часов до 8 – 10 часов при одновременном приёме. В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется коррекция дозы при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например мидазолам, триазолам, алпразолам) (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходимой.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и после её окончания следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Полностью трансретиноевая кислота (ATRA), или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется печёночными ферментами системы цитохрома CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, который является сильным ингибитором CYP3A4, может привести к усилению воздействия третиноина, что приводит к повышению токсичности (особенно гиперкальциемии). Во время лечения посаконазолом и в течение следующих дней после лечения следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и при необходимости рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина.

Venetoclax. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в качестве монотерапии увеличило Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза, а AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом наблюдались реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, уровня общего билирубина и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб, как правило, было обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Редко сообщалось о более тяжелых нарушениях со стороны печени (с летальным исходом). Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме могут быть выше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Мониторинг функций печени. Уровни функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения посаконазолом, нуждаются в регулярном мониторинге для предупреждения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в том числе функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения посаконазолом следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени. Удлинение интервала QTc. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QTc. Не следует применять посаконазол совместно с препаратами, которые являются субстратами CYP 3 A 4 и известны как удлиняющие интервал QTc (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно: – при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT; – при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью; – при синусовой брадикардии; – при диагностированной симптоматической аритмии; – при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»). Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом. Взаимодействие лекарственных средств. Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. Учитывая риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии, применение посаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только в случае необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Токсичность винкристина. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе судорог, периферической нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т.ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрации посаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать на предмет возможной активизации грибковых инфекций. Токсичность венетоклакса. Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая посаконазол, может повышать токсичность венетоклакса, в том числе риск возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс. Реакция фоточувствительности. Посаконазол может повышать риск возникновения реакции фоточувствительности. Пациентам следует советовать избегать воздействия солнечного света во время лечения без надлежащей защиты, такой как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от солнца (SPF). Вспомогательные вещества. Глюкоза. Этот лекарственный препарат содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот лекарственный препарат. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Может быть вредным для зубов. Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Натрия бензоат. Этот лекарственный препарат содержит 10 мг натрия бензоата (Е 211) на 5 мл суспензии. Спирт бензиловый. Этот лекарственный препарат содержит до 1,25 мг спирта бензилового на 5 мл суспензии. Спирт бензиловый может вызывать анафилактоидные реакции. Пропиленгликоль. Этот лекарственный препарат содержит до 24,75 мг пропиленгликоля (Е 1520) на 5 мл суспензии.

Беременность Достаточной информации о применении позаконазола беременным женщинам нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения. Позаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода. Грудное вскармливание Позаконазол экскретируется в молоко кормящих крыс. Экскреция позаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения позаконазолом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность Клинического опыта изучения влияния позаконазола на фертильность человека нет.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружении, сонливости и т. п.), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций или поддерживающей терапии у пациентов группы высокого риска, которым посаконазол показан в качестве профилактики. Применять лекарственное средство Ноксафил ® взрослым и детям от 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть. Таблица 5 Рекомендуемые дозы в соответствии с показаниями Показания Доза и продолжительность лечения Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с ИГИ и непереносимостью терапии первой линии 200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приёма нутрицевтиков либо непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение. Орофарингеальный кандидоз Нагрузочная доза 200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Каждую дозу лекарственного средства Ноксафил ® следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма нутрицевтиков для пациентов, которые не переносят пищу, для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Профилактика инвазивных грибковых инфекций 200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Каждую дозу лекарственного средства Ноксафил ® следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Продолжительность терапии определяют с учётом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение лекарственным средством Ноксафил ® следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм 3. Особые группы пациентов Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции печени. Имеется небольшое количество данных о влиянии нарушения функции печени (включая хроническое заболевание печени класса С по шкале Чайлд – Пью) на фармакокинетику посаконазола, которые демонстрируют увеличение его содержания в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, однако не дают оснований считать необходимой коррекцию дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Во время клинических исследований у пациентов, получавших посаконазол в форме пероральной суспензии в дозах до 1600 мг/сутки, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего пероральную суспензию посаконазола по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось. Посаконазол не выводится при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность посаконазола в форме оральной суспензии оценивалась с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту пострегистрационного применения. Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. Перечень нежелательных реакций представлен в таблице 6. В каждом классе систем органов нежелательные реакции распределены по частоте проявлений согласно следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 6 Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в период пострегистрационного применения, распределённые по классам систем органов и частоте проявлений * Классы систем органов Нежелательные реакции и их частота Со стороны крови и лимфатической системы Часто: нейтропения Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии Со стороны иммунной системы Нечасто: аллергические реакции Редко: реакции гиперчувствительности Со стороны эндокринной системы Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина, псевдоальдостеронизм Со стороны обмена веществ и питания Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия Нечасто: гипергликемия, гипогликемия Со стороны психики Нечасто: необычные сновидения, спутанность сознания, расстройства сна Редко: психические расстройства, депрессия Со стороны нервной системы Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница Редко: нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания Со стороны органов зрения Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения Редко: диплопия, скотома Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Редко: нарушения слуха Со стороны сердца Нечасто: синдром удлинения интервала QT §, отклонения показателей ЭКГ §, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда Со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия Нечасто: гипотензия, васкулит Редко: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель, носовое кровотечение, икота, заложенность носа, плевральная боль, тахипноэ Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: тошнота Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, ано-ректальный дискомфорт Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отёк рта Редко: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровней функциональных печёночных проб (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ) Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушения функции печени Редко: печёночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: высыпания, зуд Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии Редко: синдром Стивенса – Джонсона, везикулярные высыпания Неизвестно: реакция фоточувствительности § Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыводящей системы Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: нарушения менструального цикла Редко: боль в молочных железах Общие нарушения и состояния в месте введения Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, утомляемость Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки Редко: отёк языка, отёк лица Лабораторные показатели Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологическая рентгенограмма грудной клетки * Основываясь на нежелательных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток, концентрата для приготовления раствора для инфузии и гастрорезистентного порошка с растворителем для приготовления суспензии оральной. § См. раздел «Особенности применения». Описание отдельных нежелательных реакций Расстройства со стороны гепатобилиарной системы При послерегистрационном наблюдении за применением посаконазола в форме оральной суспензии поступило сообщение о тяжёлом поражении печени с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. После первого вскрытия флакона – 4 недели.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

По 105 мл суспензии во флаконе из темного стекла объемом 123 мл с крышкой, защищенной от открывания детьми, и мерной ложечкой. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту

Organon Heist bv, Бельгия / Organon Heist bv, Belgium. Merck Sharp & Dohme B.V., Нидерланды / Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Индустриальный парк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/ Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium. Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды/ Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.