Нівестим 300 мкг, раствор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НИВЕСТИМ (NIVESTIM)

действующее вещество: filgrastim ; 1 предварительно наполненный шприц объёмом 1 мл содержит филграстима* 12 млн ME (120 мкг)/0,2 мл или 30 млн ME (300 мкг)/ 0,5 мл, или 48 млн ME (480 мкг)/ 0,5 мл; * (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), вырабатываемый лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введён ген Г-КСФ); вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Филграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакодинамика

Нивестим является биосимилярным лекарственным средством. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) – это гликопротеин, который регулирует образование и высвобождение функционально активных нейтрофилов из костного мозга. Нивестим, содержащий метионил рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (r-metHuG-CSF) (филграстим), значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часов после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим может вызывать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов относительно исходного уровня; иногда эозинофилия или базофилия может наблюдаться еще до начала терапии. В диапазоне рекомендованных доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов. Нейтрофилы, образовавшиеся на фоне применения филграстима, имеют нормальную или повышенную функциональную способность, что подтверждают тесты хемотаксиса и фагоцитоза. Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальным показателям в течение 1–7 дней. Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к существенному снижению частоты, тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход клеток-предшественников гемопоэза в периферическую кровь. Сбор и трансплантацию таких аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК) можно проводить после высокодозовой химиотерапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Трансплантация периферических клеток-предшественников крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая риск геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы. По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга, применение аллогенных периферических клеток-предшественников крови, мобилизованных с помощью филграстима, выявило у реципиентов значительно более быстрое восстановление гематологических показателей, что существенно сокращает время восстановления количества тромбоцитов без заместительной терапии тромбоцитарной массой. Ретроспективное европейское исследование по оценке применения Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острым лейкозом продемонстрировало увеличение риска реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и смерти после введения Г-КСФ. В другом ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом не наблюдалось влияния препарата на риск реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и общей смертности больных. В ходе метаанализа исследований аллогенной трансплантации, включая результаты 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 исследования «случай-контроль», не выявлено влияния терапии на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смерти, связанной с лечением. Относительный риск (95 % ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» или смерти, связанной с лечением, после применения Г-КСФ и трансплантации костного мозга. Публикация Период исследования № Острая реакция «трансплантат против хозяина» II–IV степени Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» Смерть, связанная с лечением Метаанализ (2003) 1986–2001 a 1198 1,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Европейское ретроспективное исследование (2004) 1992–2002 б 1789 1,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1.30, 2.32) Международное ретроспективное исследование (2006) 1995–2000 б 2110 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) а Анализ включает исследования, в которых в указанный период проводилась трансплантация костного мозга; в некоторых исследованиях использовался ГМ-КСФ. б Анализ включает пациентов, которым в указанный период проводилась трансплантация костного мозга.

Применение филграстима для мобилизации периферических клеток-предшественников крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сутки подкожно ежедневно в течение 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество периферических клеток-предшественников крови, равное или превышающее 4 × 10 6 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Применение филграстима у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической или идиопатической) приводит к устойчивому росту абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, снижению частоты инфекций и других связанных событий. Применение филграстима у ВИЧ-инфицированных пациентов позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов для плановго введения противовирусных и/или других миелосупрессивных препаратов. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима пациентами с ВИЧ-инфекцией не наблюдалось. Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, Г-КСФ стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика

Рандомизированное, открытое, однодозовое, контролируемое препаратом сравнения, перекрестное исследование с двумя периодами с участием 46 здоровых добровольцев показало, что Нивестим и референтный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного и внутривенного введения. Другое рандомизированное, двойное слепое, многодозовое, контролируемое препаратом сравнения, перекрестное исследование с участием 50 здоровых добровольцев показало, что Нивестим и референтный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного введения. Клиренс филграстима при подкожном и внутривенном введении происходит по правилам фармакокинетики первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет примерно 3,5 часа, скорость клиренса – 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима в пределах 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции препарата или изменения периода полувыведения. При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендованных доз концентрация филграстима в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов. Объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Клинические характеристики.

· Уменьшение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома). · Уменьшение продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга и считающихся склонными к развитию длительной тяжелой нейтропении. · Мобилизация клеток-предшественников периферической крови. · Длительная терапия филграстимом назначается с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10 9 /л) и острыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. · Лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 10 9 /л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией с целью снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении нецелесообразны. Безопасность и эффективность применения филграстима сходны у взрослых и детей, получающих химиотерапию цитотоксическими препаратами.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Эффективность и безопасность применения филграстима в один день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией достоверно не установлены. Учитывая чувствительность быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в течение 24 часов до и 24 часов после химиотерапии не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого количества пациентов, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении. Возможное взаимодействие филграстима с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучалось. Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима, однако исследования такого взаимодействия не проводились, поэтому выводы о возможной опасности совместного применения этих препаратов отсутствуют.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств необходимо обязательно четко указывать в карте пациента название и номер серии введенного препарата.

Особенности применения при различных показаниях

Реакция гиперчувствительности

У пациентов, получавших филграстим, в начале или в процессе лечения наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. В случае возникновения клинически значимых реакций гиперчувствительности следует полностью прекратить применение филграстима. Препарат нельзя назначать пациентам с реакциями повышенной чувствительности к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Нежелательные побочные эффекты со стороны дыхательной системы

После введения Г-КСФ зарегистрированы побочные эффекты со стороны дыхательной системы, в том числе интерстициальное заболевание легких. Для пациентов с инфильтратом в легких или пневмонией в недавнем анамнезе риск выше. Появление симптомов заболеваний органов дыхания, таких как кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшение функции легких может быть предвестником острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В таком случае следует прекратить применение филграстима и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

Случаи возникновения гломерулонефрита зафиксированы у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Признаки гломерулонефрита обычно проходили после снижения дозы или прекращения применения филграстима и пегфилграстима. У таких пациентов рекомендовано контролировать показатели анализа мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, которые характеризовались артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и сгущением крови. Этот синдром может угрожать жизни, если своевременно не начать его лечение. Состояние пациентов с синдромом повышенной проницаемости капилляров следует тщательно отслеживать и назначать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

Как правило, асимптоматические случаи спленомегалии и случаи разрыва селезенки фиксировали у пациентов и здоровых доноров после применения филграстима. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными. Поэтому следует тщательно контролировать размеры селезенки (с помощью клинического или ультразвукового обследования). Доноров или пациентов, жалующихся на боль в верхней левой части живота или левом плече, следует обследовать на предмет разрыва селезенки. Снижение дозы филграстима замедляло или прекращало дальнейшее увеличение селезенки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, а 3 % пациентов нуждались в спленэктомии.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима для пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому филграстим не показан для использования в таких обстоятельствах. С особым вниманием следует проводить дифференциальную диагностику острого миелолейкоза и бластной трансформации хронического миелолейкоза.

Острый миелолейкоз

Учитывая, что данные по безопасности и эффективности применения филграстима пациентам с вторичным острым миелоцитарным лейкозом ограничены, препарат следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность применения филграстима пациентам младше 55 лет с впервые выявленным острым миелоцитарным лейкозом и благоприятными цитогенетическими факторами [t(8;21), t(15;17), и inv(16)] не установлены.

Тромбоцитопения

У пациентов, получающих филграстим, зарегистрированы случаи тромбоцитопении. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в первые несколько недель терапии филграстимом. Пациентам с тяжелой хронической нейтропенией в случае развития тромбоцитопении, то есть стойкого уменьшения количества тромбоцитов до уровня < 100 × 10 9 /л, дальнейшую терапию с применением филграстима следует временно прекратить или снизить его дозу.

Лейкоцитоз

Менее чем у 5 % пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших суточную дозу филграстима выше 0,3 млн ЕД/кг (3 мкг/кг/сутки), количество лейкоцитов составляло 100 × 10 9 /л или больше. Нет сведений о каких-либо побочных реакциях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50 × 10 9 /л после достижения ожидаемого минимального уровня, терапию препаратом следует немедленно прекратить. Во время применения филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови (КПКК), если количество лейкоцитов увеличивается до > 70 × 10 9 /л, необходимо снизить дозу или прекратить лечение препаратом.

Иммуногенность

Все терапевтические белки имеют потенциал к иммуногенности. Однако риск выработки антител к филграстиму низок. Связывание антител происходит ожидаемо, как и в случае применения других биологических препаратов. Однако на сегодня их нейтрализующее действие не доказано.

Аортит

Сообщалось о случаях возникновения аортита после применения Г-КСФ у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями. Симптомы включали повышение температуры тела, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня маркеров воспаления (например, С-реактивный белок и количество лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали КТ-сканированием, и он обычно исчезал после отмены Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые предупреждения и предостережения, связанные с сопутствующими заболеваниями

Особые меры безопасности для пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов и серповидноклеточной анемией

У пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидноклеточного криза, в некоторых случаях смертельные. Поэтому больным с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающим непрерывную терапию филграстимом в течение более чем 6 месяцев, показан контроль минеральной плотности костной ткани.

Особые меры безопасности для пациентов с онкологическими заболеваниями

Филграстим не следует использовать для повышения дозы цитотоксической химиотерапии за пределы принятой схемы лечения.

Риски, связанные с повышением дозы химиотерапии

С особой осторожностью следует применять препарат пациентам, получающим высокодозовую химиотерапию, поскольку в таких случаях результативность лечения опухолей не установлена, а высокие дозы химиотерапевтических препаратов могут вызвать более выраженную токсичность с развитием сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего химиотерапевтического препарата).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. При применении более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полных доз в соответствии с назначенными схемами) возникает большой риск развития тромбоцитопении и анемии. В таких случаях рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как количество тромбоцитов и гематокрит. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению. Применение клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз у больных раком молочной железы и легких

В пострегистрационном наблюдательном исследовании миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) были связаны с применением пегфилграстима, альтернативного препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и легких. Аналогичной связи между применением филграстима и МДС/ОМЛ не наблюдалось. Однако у пациентов с раком молочной железы и пациентов с раком легких следует контролировать наличие признаков и симптомов МДС/ОМЛ.

Другие специальные предостережения

Действие филграстима у пациентов со существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным количеством клеток-предшественников нейтрофилов (например, в результате интенсивной лучевой терапии или химиотерапии либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) ответ на применение препарата может быть уменьшен. У пациентов, перенесших высокодозовую химиотерапию с последующей трансплантацией, отмечались единичные случаи сосудистых заболеваний, включая веноокклюзионную болезнь и нарушения водного обмена. Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию факторами роста приводило к появлению преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при интерпретации изображений результатов сканирования костей.

Особые меры безопасности для пациентов, которым проводится мобилизация клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация

Проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендованных методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) с участием одинаковых групп пациентов не проводились. Индивидуальные особенности пациентов в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+ клеток затрудняют прямое сравнение данных этих исследований. Поэтому рекомендовать оптимальный метод достаточно сложно. Выбор метода мобилизации должен зависеть от общих целей лечения в каждом индивидуальном случае.

Применение цитотоксических препаратов в анамнезе

У пациентов, которым ранее проводили высокоинтенсивную миелосупрессивную химиотерапию, может наблюдаться недостаточная мобилизация клеток-предшественников периферической крови для достижения минимального рекомендованного уровня клеток (≥ 2,0 × 10 6 CD34+ клеток/кг) или сниженная скорость восстановления количества тромбоцитов. Некоторые цитотоксические препараты оказывают повышенное токсическое воздействие на клетки-предшественники гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, до начала запланированной мобилизации клеток-предшественников может уменьшать результативность процедуры. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с филграстимом способствует мобилизации клеток-предшественников крови. При необходимости трансплантации клеток-предшественников периферической крови мобилизацию стволовых клеток рекомендуется запланировать в начале курса лечения пациента. Перед началом высокодозовой терапии следует уделять особое внимание количеству мобилизованных клеток-предшественников. Если результаты мобилизации не соответствуют вышеуказанным критериям, необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения, не требующие применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных клеток-предшественников

При оценке количества мобилизованных клеток-предшественников у пациентов, получавших филграстим, особое внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток различаются в зависимости от применяемой методологии определения, поэтому следует с осторожностью интерпретировать результаты количества клеток, основанные на исследованиях, проведенных в других лабораториях. Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34+ клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости. Рекомендация относительно минимального количества мобилизованных клеток на уровне ≥ 2,0 × 10 6 CD34+ клеток/кг основана на опубликованных данных об опыте надлежащего восстановления гематологических показателей. Если количество клеток превышает минимальный уровень, наблюдается более быстрая нормализация; при уровне, меньшем рекомендованного, восстановление протекает медленнее.

Особые меры безопасности для здоровых доноров, которым проводится мобилизация клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только в контексте аллогенной трансплантации стволовых клеток. Доноры, которым проводят мобилизацию клеток-предшественников периферической крови, должны соответствовать стандартным требованиям по клиническим показателям и лабораторным критериям, предъявляемым к донорам стволовых клеток. Особое внимание следует уделять гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам младше 16 лет и старше 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 × 10 9 /л) после введения филграстима и лейкафереза была зафиксирована у 35 % исследуемых пациентов. При этом было два случая снижения тромбоцитов до уровня 50 × 10 9 /л, связанных с проведением процедуры лейкафереза. При необходимости проведения более одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, количество тромбоцитов у которых до начала лейкафереза составляет < 100 × 10 9 /л. В целом, если количество тромбоцитов составляет < 75 × 10 9 /л, проведение лейкафереза не рекомендуется при назначении антикоагулянтов и диагностированных нарушениях гемостаза. Состояние доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, следует отслеживать до нормализации гематологических показателей.

Особые меры безопасности для реципиентов аллогенных клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима

Текущие данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных клеток-предшественников периферической крови с организмом реципиента присуща бóльшая степень развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые меры безопасности для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Филграстим не следует применять пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, которые имеют лейкоз или признаки развития лейкоза.

Количество клеток крови

Возможны другие изменения количества клеток крови, включая анемию и временное повышение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особое внимание необходимо при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы отличить это состояние от других гематологических нарушений, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед началом лечения необходимо провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и подсчетом количества тромбоцитов, а также оценить морфологическую картину костного мозга и кариотип. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, участвовавших в клинических исследованиях результатов применения филграстима, наблюдалась низкая частота возникновения миелодиспластического синдрома или лейкоза (примерно 3 %). Эти расстройства наблюдались только у пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодиспластический синдром и лейкоз являются обычными осложнениями этого заболевания и не имеют доказанной связи с применением филграстима. Примерно у 12 % пациентов без цитогенетических нарушений до начала терапии по результатам последующих анализов наблюдались отклонения, включая моносомию 7. На сегодня неизвестно, повышает ли длительная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, миелодиспластического синдрома или трансформации болезни в лейкоз. Таким пациентам рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и цитогенетическое обследование костного мозга.

Другие специальные предостережения

Следует исключить другие причины возникновения временной нейтропении, например вирусные инфекции. У незначительного количества пациентов зафиксированы случаи гематурии или протеинурии. Для контроля этих явлений следует регулярно проводить анализ мочи. Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые меры безопасности для ВИЧ-инфицированных пациентов

Количество клеток крови

Рекомендуется тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов, особенно в первые несколько недель терапии филграстимом. У некоторых пациентов возможен очень быстрый ответ на начальную дозу филграстима с существенным увеличением количества нейтрофилов. В течение первых 2‒3 дней применения филграстима абсолютное количество нейтрофилов рекомендуется контролировать ежедневно. Далее в течение первых двух недель абсолютное количество нейтрофилов следует определять не менее 2 раз в неделю, затем — 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недель при поддерживающей терапии. При прерывистом введении дозы филграстима 30 млн ЕД (300 мкг)/сутки у пациентов возможны значительные колебания показателей абсолютного количества нейтрофилов через некоторое время. Образцы крови для определения минимального уровня абсолютного количества нейтрофилов рекомендуется отбирать непосредственно перед введением запланированной дозы филграстима.

Риски, связанные с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в больших дозах или применения большего количества таких препаратов в комбинации с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может возрастать. Рекомендуется регулярно контролировать показатели анализа крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может возникать вследствие инфильтрации костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций, таких как, например, бактерии группы Mycobacterium avium, или вследствие злокачественных новообразований, таких как лимфома. В случае диагностирования у пациентов инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, помимо филграстима для лечения нейтропении следует назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения филграстима для лечения нейтропении, обусловленной инфекциями, поражающими костный мозг, или злокачественными новообразованиями, не установлена.

Все пациенты

Каждый предварительно наполненный шприц оснащен иглой с колпачком, который содержит эпоксипрен — производное вещество натурального латекса, которое может соприкасаться с иглой. Нивестим содержит сорбит (Е 420). Препарат не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (ННФ), если это не является критической необходимостью. Детям младше 2 лет диагноз ННФ может быть еще не установлен. Внутривенное введение лекарственных средств, содержащих сорбитол/фруктозу, может быть угрожающим для жизни, поэтому их применение противопоказано данной популяции, за исключением случаев клинической необходимости и отсутствия альтернатив. Перед применением этого лекарственного средства следует учитывать симптомы ННФ в анамнезе пациента.

Этот лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на 0,6 мг/мл или 0,96 мг/мл дозы и считается практически безнатриевым препаратом.

Беременность. Данные о применении филграстима беременным женщинам ограничены или полностью отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Повышенная частота потери эмбрионов наблюдалась у кроликов при высокой кратности клинической экспозиции и при наличии токсичности для самки. Существуют сообщения о том, что филграстим способен проникать через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Риски для новорожденных и грудных детей исключить нельзя. Решение о прекращении кормления грудью или прерывании/прекращении терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. Филграстим не влиял на репродуктивную функцию или фертильность самцов и самок крыс.

Филграстим может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения филграстима может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапию филграстимом необходимо проводить только в специальных лечебных учреждениях с необходимым диагностическим оборудованием врачами с достаточным опытом работы в гематологии, применении Г-КСФ. Процедуры мобилизации и афереза клеток необходимо проводить в специальных лечебных учреждениях, специалистами с достаточным опытом работы в этой области и с возможностью надлежащего мониторинга клеток-предшественников гемопоэза. Нивестим при инфузионном введении разводят 5 % раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий. Не рекомендуется разводить до концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/ мл. Перед применением раствор препарата следует визуально осмотреть. Допускается использование только прозрачного раствора, не содержащего частиц. Если для лечения пациентов Нивестим разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, к раствору следует добавить человеческий сывороточный альбумин в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20 % раствора человеческого альбумина. Нивестим не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробной контаминации шприцы Нивестима предназначены исключительно для одноразового использования. После использования шприц с остатком раствора утилизируют. При разведении 5 % раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий филграстим совместим со стеклом и различным пластиком, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. Химическая и физическая стабильность разведенного раствора для инфузий составляет 24 часов при температуре 2‒8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был введен сразу после разведения, время и условия хранения разведенного раствора являются ответственностью медицинского работника и обычно составляют не более 24 часов при температуре 2‒8 °C, если только разведение не было выполнено в контролируемых и валидированных асептических условиях. Интенсивная химиотерапия цитотоксическими препаратами Рекомендуемая суточная доза филграстима составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг массы тела/сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовали дозу 230 мкг/м 2 /сутки (4,0–8,4 мкг/кг массы тела/сутки) при подкожном введении. Филграстим применяют ежедневно, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После интенсивной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных критериев находится в пределах 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может значительно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы назначенной цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, через 1–2 суток после начала применения филграстима обычно наблюдается транзиторное увеличение количества нейтрофилов. Однако для достижения стойкого терапевтического ответа необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно прекращать применение филграстима, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум. Способ применения Филграстим применяют ежедневно в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий вместе с 5 % раствором глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в течение 30 минут (процедура разведения описана выше). В большинстве случаев рекомендуется отдавать предпочтение подкожному способу введения. Исследование применения разовой дозы филграстима показало, что при внутривенном введении возможно сокращение продолжительности действия препарата. Клиническая значимость этих данных для многократного введения препарата неизвестна. Способ введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая. Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга Дозы Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга. После достижения минимального уровня нейтрофилов суточную дозу филграстима следует корректировать в зависимости от реакции нейтрофилов: Количество нейтрофилов Коррекция дозы филграстима > 1,0 × 10 9 /л в течение 3 дней подряд Уменьшить до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сутки Если абсолютное количество нейтрофилов сохраняется на уровне > 1,0 × 10 9 /л в течение 3 дней подряд Прекратить применение филграстима Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до < 1,0 × 10 9 /л, дозу препарата вновь увеличивают согласно вышеприведенной схеме. Способ применения Филграстим можно вводить в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии, а также непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим необходимо разводить в 20 мл 5 % растворе глюкозы для инфузий (50 мг/мл). Мобилизация клеток-предшественников периферической крови (КППК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией периферических клеток-предшественников крови Дозы Рекомендуемая доза филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови при применении в качестве монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки в течение 5‒7 дней подряд. Обычно достаточно одного или двух сеансов лейкафереза на 5-й и 6-й день лечения. В некоторых случаях проводят дополнительные сеансы лейкафереза. Не следует изменять дозу препарата до завершения последнего сеанса лейкафереза. Рекомендуемая доза филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сутки, которую применяют с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Лейкаферез выполняют в период, когда абсолютное количество нейтрофилов возрастает от < 0,5 × 10 9 /л до > 5,0 × 10 9 /л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, обычно достаточно одного сеанса лейкафереза. В других случаях проводят дополнительные сеансы лейкафереза. Способ применения Применение филграстима в качестве монотерапии для мобилизации клеток-предшественников периферической крови: филграстим можно вводить в виде 24-часовой подкожной непрерывной инфузии или подкожной инъекции. Для инфузии препарат необходимо разводить в 20 мл 5 % растворе глюкозы для инфузий (50 мг/мл). Применение филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии: филграстим вводят в виде подкожной инъекции. Мобилизация клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией клеток-предшественников периферической крови. Дозы Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров филграстим применяют в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки в течение 4‒5 дней подряд. Чтобы собрать 4 × 10 6 CD34 + клеток/кг массы тела реципиента, лейкаферез начинают на 5-й день терапии и, если нужно, продолжают до 6-го дня. Способ применения Филграстим вводят в виде подкожной инъекции. Долгосрочная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией ‒ врожденной, периодической или идиопатической Дозы Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сутки в виде разовой дозы или разделенных доз. Идиопатическая или периодическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сутки в виде разовой дозы или разделенных доз. Коррекция дозы: филграстим вводят ежедневно в виде подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5 × 1 0 9 /л. После получения ответа определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания достигнутого уровня. Для поддержания надлежащего количества нейтрофилов рекомендуется долгосрочное ежедневное применение препарата. Через 1–2 недель лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. Далее каждые 1–2 недель можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 × 1 0 9 /л до 10 × 10 9 /л. Для пациентов с тяжелыми инфекциями можно применять ускоренную схему повышения дозы. В клинических исследованиях 97 % пациентов демонстрировали полный ответ при применении доз ≤ 24 мкг/кг/сутки. Безопасность долгосрочного применения доз филграстима выше 24 мкг/кг/сутки для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией не установлена. Способ применения Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения: филграстим вводят в виде подкожной инъекции. Пациенты с ВИЧ-инфекцией Дозы Восстановление количества нейтрофилов Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сутки с увеличением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сутки, терапию проводят до достижения и поддержания нормального количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов > 2,0 × 10 9 /л). В клинических исследованиях при применении таких доз терапевтический ответ получали более 90 % пациентов, которые достигали восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток. Незначительное количество пациентов (менее 10 %) для восстановления количества нейтрофилов потребовало дозу в пределах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сутки. Поддержание нормального количества нейтрофилов После восстановления количества нейтрофилов определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг)/сутки через день. Для поддержания количества нейтрофилов на уровне > 2,0 × 10 9 /л в дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в соответствии с показателем абсолютного количества нейтрофилов пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки от 1 до 7 дней в неделю была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в диапазоне > 2,0 × 10 9 /л при средней частоте введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов на уровне > 2,0 × 10 9 /л может потребоваться долгосрочное применение препарата. Способ применения Для восстановления количества нейтрофилов и поддержания их нормального количества филграстим вводят в виде подкожной инъекции. Пациенты пожилого возраста Клинические исследования филграстима включали небольшое количество пациентов пожилого возраста. Специальные исследования препарата в этой группе больных не проводились, поэтому специальные рекомендации по дозированию филграстима отсутствуют. Почечная или печеночная недостаточность Исследования применения филграстима пациентам с тяжелой недостаточностью функции почек или печени показали, что профиль фармакокинетики и фармакодинамики препарата у таких больных соответствует показателям у пациентов, не имеющих подобных нарушений. Таким образом, эта группа больных не нуждается в коррекции дозы препарата. Информация о самостоятельном применении препарата пациентом Этот раздел содержит информацию о том, как сделать себе инъекцию препарата Нивестим. Важно, чтобы вы не пытались делать инъекцию самостоятельно, если вы не прошли специальную подготовку у своего врача или медсестры. Также важно, чтобы вы утилизировали шприц в контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов). Если вы не уверены, делать ли себе инъекцию, или у вас есть вопросы, пожалуйста, обратитесь за консультацией к своему врачу или медсестре. Как вводить себе препарат Нивестим? Препарат Нивестим обычно вводят один раз в сутки путем инъекции, как правило, в ткань, расположенную непосредственно под кожей. Этот путь введения известен как подкожная инъекция. Научившись делать инъекции самостоятельно, вы не будете вынуждены ждать дома, когда придет медсестра, или каждый день ходить в больницу или клинику для получения инъекций. Вам нужно будет делать инъекции примерно в одно и то же время ежедневно. Наиболее подходящими местами для введения препарата являются (см. рис. 1): · передняя поверхность бедер, · живот, за исключением области вокруг пупка. Рис. 1 Лучше менять место введения лекарственного средства при каждой инъекции, чтобы избежать риска возникновения болезненных ощущений в месте введения. Оборудование, необходимое для введения Чтобы сделать себе подкожную инъекцию, вам понадобятся: · Новый предварительно наполненный шприц с препаратом Нивестим. · Контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов) для безопасной утилизации использованных шприцев. · Антисептические салфетки (по рекомендации врача или медсестры). Как сделать себе подкожную инъекцию препарата Нивестим? 1. Старайтесь делать самостоятельные инъекции примерно в одно и то же время ежедневно. 2. Достаньте упаковку с предварительно наполненным шприцем с препаратом Нивестим из холодильника. 3. Достаньте блистер с предварительно наполненным шприцем из картонной упаковки. Если в картонной упаковке находятся блистеры с более чем одним предварительно наполненным шприцем, отломите блистер, содержащий один предварительно наполненный шприц, по перфорированной части и верните остальные блистеры с предварительно наполненными шприцами в картонную упаковку, которую поместите обратно в холодильник. 4. Откройте блистер, содержащий предварительно наполненный шприц, сняв крышку с блистера. Достаньте предварительно наполненный шприц из блистера, держа его за корпус (см. рис. 2). • Не беритесь за серый колпачок иглы или шток поршня. Рис. 2 Проверьте шприц, чтобы убедиться, что защитная насадка иглы закрывает корпус предварительно наполненного шприца (см. рис. 3). Не надевайте защитную насадку иглы на колпачок иглы перед инъекцией. Это может активировать или заблокировать защитную насадку иглы. Если защитная насадка закрывает иглу, это означает, что она была активирована. Убедитесь, что раствор прозрачный, бесцветный и практически не содержит видимых частиц. Не осматривайте препарат через пластик предохранительного устройства. Проверьте дату на этикетке шприца, чтобы убедиться, что срок годности препарата не истек. Убедитесь, что рядом с вами есть контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов). Дайте предварительно наполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (примерно 25 °C). Это займет 15–30 минут. • Не снимайте колпачок с иглы шприца, пока предварительно наполненный шприц не достигнет комнатной температуры. • Не встряхивайте шприц. 1 Защитная насадка иглы 2 Колпачок иглы 3 Препарат 4 Шток поршня Рис. 3 · Не используйте шприц с Нивестимом, если: o Картонная упаковка открыта или повреждена. o Защитная насадка иглы отсутствует, отсоединена или уже активирована. o Препарат мутный или изменил цвет, или содержит частицы. o Любая часть предварительно наполненного шприца треснула или сломалась, или какое-либо количество жидкости вытекло из шприца. o Предварительно наполненный шприц упал. Предварительно наполненный шприц может быть сломан, даже если вы не видите поломки. o Колпачок иглы отсутствует или прикреплен ненадежно. o Истек срок годности, указанный на этикетке. Во всех вышеперечисленных случаях выбросьте предварительно наполненный шприц и используйте новый. 5. Найдите удобное, хорошо освещенное рабочее место для проведения инъекции и проверьте назначенную вам дозу. 6. Тщательно вымойте руки водой с мылом. 7. Держите предварительно наполненный шприц за корпус защитной насадки иглы так, чтобы колпачок иглы был направлен вверх. · Не держите шприц за шток поршня, сам поршень или колпачок иглы. · Ни в коем случае не тяните поршень назад. · Не снимайте колпачок с иглы предварительно наполненного шприца до тех пор, пока вы не будете готовы ввести препарат. 8. Снимите колпачок с иглы шприца: держа шприц за корпус, аккуратно, не прокручивая, отсоедините колпачок движением прямо от своего тела (см. рис. 4). Выбросьте колпачок иглы. Не надевайте колпачок на иглу повторно. Не нажимайте на поршень, не трогайте иглу и не встряхивайте шприц. Рис. 4 9. Теперь шприц готов к использованию. Вы можете заметить небольшой пузырек воздуха в шприце. Вам не обязательно удалять этот пузырек воздуха перед инъекцией. Введение раствора с пузырьком воздуха безвредно. 10. Решите, куда вводить Нивестим: найдите место на передней части живота или передней поверхности бедра. Каждый раз выбирайте другое место для введения инъекции. Не выбирайте участок, который является чувствительным, покрасневшим, покрытым синяками или шрамами. Очистите участок кожи антисептической салфеткой. 11. Прищипните пальцами большой участок кожи, осторожно, чтобы не касаться очищенного участка. 12. Другой рукой держите предварительно наполненный шприц так, как вы держали бы карандаш. Быстрым движением, похожим на бросок дротика, введите иглу в кожу примерно под углом 45˚, как показано на рисунке 5 ниже. Рис. 5 13. Слегка потяните поршень назад, чтобы проверить, не появилась ли в шприце кровь. Если вы видите кровь внутри шприца, извлеките иглу и снова введите ее в другое место. Медленно опускайте поршень вниз до тех пор, пока не будет введено все содержимое шприца. 14. После введения раствора извлеките иглу из кожи. 15. Убедитесь, что защитная насадка закрывает иглу в соответствии с приведенными ниже инструкциями по активной или пассивной защитной насадке иглы. 16. Не пытайтесь заменить колпачок иглы. Поместите шприц в контейнер для утилизации острых предметов (защищенный от проколов). · Храните использованные шприцы в недоступном для детей месте. · Никогда не выбрасывайте использованные шприцы в бытовые отходы. Помните Большинство людей могут научиться делать себе подкожные инъекции, но если вы испытываете большие трудности, пожалуйста, не бойтесь обратиться за помощью и советом к своему врачу или медсестре. Использование активной ультрабезопасной защитной насадки иглы для препарата Нивестим, раствора для инъекций или инфузий, 12 млн ЕД (120 мкг)/0,2 мл К предварительно наполненному шприцу прикреплена активная ультрабезопасная защитная насадка для защиты от травм, вызванных уколом иглы. Используя предварительно наполненный шприц, держите руки за иглой. 1. Выполняйте инъекцию, используя технику, описанную выше. 2. После завершения инъекции передвиньте защитную насадку иглы вперед до тех пор, пока игла не будет полностью закрыта (устройство «щелкнет» на месте) (см. рис. 6). Рис. 6 Использование пассивной ультрабезопасной защитной насадки иглы для препарата Нивестим, раствора для инъекций или инфузий, 30 млн ЕД (300 мкг)/ 0,5 мл, и Нивестим, раствора для инъекций или инфузий, 48 млн ЕД (480 мкг)/ 0,5 мл К предварительно наполненному шприцу прикреплена пассивная ультрабезопасная защитная насадка для защиты от травм, вызванных уколом иглы. Используя предварительно наполненный шприц, держите руки за иглой. 1. Выполняйте инъекцию, используя технику, описанную выше. 2. Нажимайте на поршень, держась за фланец пальцем, пока не будет введена вся доза (см. рис. 7). Пассивная защитная насадка иглы НЕ активируется, пока не будет введена ВСЯ доза. Рис. 7 3. Извлеките иглу из кожи, затем отпустите поршень, чтобы шприц мог двигаться вверх, пока вся игла не будет закрыта и не заблокируется (рис. 8). Рис. 8

Применение препарата детям с тяжёлой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

В клинической программе исследований тяжёлой хронической нейтропении 65 % пациентов были в возрасте до 18 лет. Для этой возрастной группы больных, которая в основном включала детей с врождённой нейтропенией, эффективность лечения была очевидной. Профили безопасности препарата у детей с тяжёлой хронической нейтропенией не отличались. Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат имеет одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинаковая.

Симптомы передозировки филграстима неизвестны. Через 1‒2 дней после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 %, а через 1–7 дней возвращается к нормальным показателям.

Обзор профиля безопасности Наиболее серьезными побочными реакциями, которые могут возникнуть при лечении филграстимом, являются: анафилактическая реакция, серьезные побочные реакции со стороны дыхательной системы (в том числе интерстициальная пневмония и ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия/ разрыв селезенки, трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией клеток-предшественников периферической крови, а также серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточными аномалиями. Наиболее распространенные побочные реакции: пирексия, боль в опорно-двигательном аппарате (в том числе боль в костях, спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышцах, груди, шее), анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях 10 % пациентов с онкологическими заболеваниями имели мышечно-скелетную боль легкой или умеренной степени тяжести, а 3 % – тяжелую боль. Обзор побочных реакций Ниже приведены побочные реакции, информация о которых получена из клинических исследований и спонтанных сообщений. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести. Такое распределение демонстрирует различные профили нежелательных реакций в представленных группах больных. По частоте побочные реакции делятся на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Инфекции и инвазии Часто: сепсис, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы. Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы Очень часто: тромбоцитопения, анемия д. Часто: спленомегалия a, снижение уровня гемоглобина д. Нечасто: лейкоцитоз a. Редко: разрыв селезенки a, серповидноклеточная анемия с кризом, экстрамедуллярный гемопоэз. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность, гиперчувствительность к препарату a, реакция «трансплантат против хозяина» б. Редко: анафилактическая реакция. Нарушения со стороны пищеварения и метаболизма Часто: снижение аппетита д, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови. Нечасто: гиперурикемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Редко: снижение уровня глюкозы в крови, псевдоподагра a (хондрокальциноз пирофосфата), нарушения объема жидкости. Нарушения психики Часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль a. Часто: головокружение, гипоестезия, парестезия. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Часто: артериальная гипертензия, гипотония. Нечасто: веноокклюзионная болезнь г. Редко: синдром повышенной проницаемости капилляров a, аортит. Нарушения со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения Часто: кровохарканье, одышка, кашель a, орофарингеальная боль a,д, носовые кровотечения. Нечасто: острый респираторный дистресс-синдром a, дыхательная недостаточность a, отек легких a, легочные кровотечения, интерстициальные заболевания легких a, легочные инфильтраты a, гипоксия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея a,д, рвота a,д, тошнота a. Часто: боль в полости рта e, запоры д. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Часто: гепатомегалия, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови. Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция a. Часто: сыпь a, эритема. Нечасто: макуло-папулезная сыпь. Редко: кожный васкулит a, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей Очень часто: костно-мышечная боль в. Часто: мышечные спазмы. Нечасто: остеопороз. Редко: уменьшение плотности костей, обострение ревматоидного артрита. Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Часто: дизурия, гематурия. Нечасто: протеинурия. Редко: гломерулонефрит, патологические изменения в результатах анализа мочи. Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции Очень часто: повышенная утомляемость a, воспаление слизистых оболочек a, пирексия. Часто: боль в груди a, боль a, астения a, недомогание д, периферический отек д. Нечасто: реакция в месте инъекции. Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто: трансфузионная реакция д. а См. «Описание побочных реакций». б Зарегистрированы случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные случаи у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание побочных реакций»). в Включает боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечностях, мышечно-скелетную боль, боль в груди, шее. г Случаи зафиксированы в период послерегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию периферических клеток-предшественников крови. д Побочные реакции с большей частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с группой плацебо и связанные с последствиями имеющегося онкологического заболевания или лечения цитотоксической химиотерапией. Описание побочных реакций Гиперчувствительность Отмечались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале или после терапии в ходе клинических исследований и в послерегистрационный период применения препарата. В большинстве случаев такие реакции возникали после внутривенного введения препарата. Иногда симптомы реакций возвращались после повторного назначения препарата, что свидетельствует о наличии причинно-следственной связи. В случае возникновения серьезных аллергических реакций применение филграстима следует полностью прекратить. Побочные реакции со стороны дыхательной системы В ходе клинических исследований и в послерегистрационный период применения препарата наблюдались нежелательные явления со стороны легких, включая интерстициальные заболевания легких, отек и легочные инфильтраты. В некоторых случаях эти осложнения приводили к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), которые могут иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»). Спленомегалия и разрыв селезенки После введения филграстима наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными (см. раздел «Особенности применения»). Синдром повышенной проницаемости капилляров Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров зафиксированы у пациентов после применения Г-КСФ. Эти случаи в целом возникали у пациентов с онкологическими заболеваниями, сепсисом, во время химиотерапии или афереза (см. раздел «Особенности применения»). Кожный васкулит Поступали сообщения о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у таких пациентов неизвестен. При длительном лечении кожный васкулит зарегистрирован у 2 % пациентов с врожденной нейтропенией. Лейкоцитоз Лейкоцитоз (количество лейкоцитов (белые клетки крови) > 50 × 10 9 /л) наблюдался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 × 10 9 /л) после получения филграстима и лейкафереза — у 35 % доноров (см. раздел «Особенности применения»). Синдром Свита У пациентов, получавших филграстим, зарегистрированы случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Псевдоподагра У пациентов с онкологическими заболеваниями сообщалось о псевдоподагре (хондрокальциноз пирофосфата). Реакция «трансплантат против хозяина» Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Дети Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат демонстрирует одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, что указывает на отсутствие возрастных особенностей фармакокинетики филграстима. Единственной распространенной побочной реакцией у детей была мышечно-скелетная боль, которая не отличалась по проявлениям от таковой у взрослых. В настоящее время существует недостаточное количество данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям. Другие особые популяции Пожилые пациенты. Различий в безопасности и эффективности филграстима у лиц старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми (от 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не выявлено; клиническая практика не выявила различий в терапевтическом ответе в этих двух возрастных группах. В настоящее время существует недостаточно данных для оценки применения филграстима пожилым пациентам по другим утвержденным показаниям. Дети с врожденной нейтропенией У пациентов детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим в течение длительного времени, зафиксированы случаи уменьшения минеральной плотности костной ткани и остеопороза. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

30 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2‒8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Случайное замораживание продолжительностью не более 24 часов не влияет на стабильность препарата Нивестим. В таком случае шприцы можно разморозить, а затем хранить в холодильнике для их дальнейшего применения. Если замораживание длилось более 24 часа или шприцы замораживали более одного раза, препарат Нивестим применять НЕ следует. С целью его амбулаторного применения пациент может извлечь препарат из холодильника и хранить его при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение одного периода продолжительностью до 15 дней в пределах срока годности препарата. Препарат не следует возвращать в холодильник по окончании этого периода, его следует утилизировать. Несовместимость. Нивестим не следует разводить растворами натрия хлорида. Стекло и пластик могут адсорбировать разведенный филграстим. Этого не происходит при разведении препарата в 5 % растворе глюкозы. Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Для дозировки по 12 млн ME (120 мкг)/ 0,2 мл : по 0,2 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1 шприцу объемом 1 мл в блистере в картонной пачке. Для дозировки по 30 млн ME (300 мкг)/0,5 мл и 48 млн ME (480 мкг)/0,5 мл : по 0,5 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1 или 5 предварительно наполненных шприцев объемом 1 мл в блистере в картонной пачке.

По рецепту

Хоспира Загреб д.о.о.

Прудницкое шоссе 60, 10291 Пригорье Брдовечко, Хорватия.