Нітизинон Діфарма 2 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НИТИЗИНОН ДИФАРМА (NITISINONE DIPHARMA)

действующее вещество: нитизинон; 1 капсула твердая содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона; вспомогательные вещества: содержимое капсулы – крахмал прежелатинизированный, кислота стеариновая; оболочка капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171); надпись на капсуле – шеллак, пропиленгликоль, индиготин алюминиевый лак (Е 132).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 2 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 3, длина 15,9 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «2» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри; капсулы по 5 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 3, длина 15,9 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «5» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри; капсулы по 10 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 2, длина 18,0 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «10» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Нитизинон. Код ATX A16A X04. Фармакологические свойства.

Механизм действия

Нитизинон — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, второго фермента метаболического пути тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа и алкаптонурией, нитизинон предотвращает накопление токсичных производных продуктов метаболизма 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы. Биохимический дефект при наследственной тирозинемии 1 типа проявляется в недостатке фумарилацетоацетат гидролазы, которая является конечным ферментом катаболизма тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма — малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. Эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные метаболиты — сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.

Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизат 1,2-диоксигеназы, третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита гомогентизиновой кислоты (HGA), которая в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических особенностей заболевания.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 5-аминолевулината мочи, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, увеличивает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования продемонстрировали, что у более чем 90 % пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 99,7 % и снижении уровня HGA в сыворотке крови на 98,8 % после лечения нитизиноном по сравнению с нелеченными контрольными пациентами через 12 месяцев лечения.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии типа 1

Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приёма в ходе исследования составляла два раза в сутки. Данные о вероятности выживания через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном сведены в таблице 1.

Исследование NTBC (n=250)

Таблица 1

Возраст на начало лечения 2 лет 4 лет 6 лет ≤ 2 месяцев 93 % 93 % 93 % ≤ 6 месяцев 93 % 93 % 93 % > 6 месяцев 96 % 95 % 95 % Всего 94 % 94 % 94 %

По результатам исследования в качестве ретроспективного контроля получены данные о вероятности выживания, приведённые в таблице 2.

Таблица 2

Возраст на начало появления симптомов 1 год 2 лет < 2 месяцев 38 % 29 % > 2–6 месяцев 74 % 74 % > 6 месяцев 96 % 96 %

Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными о лечении только с помощью специальной диеты. Кроме того, было выявлено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В таблице 3 приведены данные о вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше на начало лечения, а также у пациентов старше 24 месяцев на начало лечения:

Таблица 3

Исследование NTBC (N=250)

Количество пациентов Вероятность отсутствия ГЦК (доверительный интервал 95 %) на начало через 2 года через 4 года через 6 лет через 2 года через 4 года через 6 лет Все пациенты 250 155 86 15 98 % (95; 100) 94 % (90; 98) 91 % (81; 100) Возраст на начало лечения ≤ 24 месяцев 193 114 61 8 99 % (98; 100) 99 % (97; 100) 99 % (94; 100) Возраст на начало лечения > 24 месяцев 57 41 25 8 92 % (84; 100) 82 % (70; 95) 75 % (56; 95)

В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, которые проходили лечение исключительно путём диетических ограничений, выявлено, что ГЦК была диагностирована у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет.

Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности однократного суточного режима приёма препарата по сравнению с приёмом два раза в сутки проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа. Не было выявлено клинически значимых различий в отношении побочных реакций или других параметров безопасности в конце лечения между группами однократного и двукратного приёма препарата. В конце периода однократного приёма препарата у ни одного пациента сукцинилацетон не был обнаружен. Результаты исследования свидетельствуют, что однократный приём препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных категорий. Однако данные о пациентах с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии

Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в сутки при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном слепом контролируемом без лечения параллельном групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было влияние на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с нелечеными контрольными пациентами.

Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимый положительный эффект на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных позвоночных отделов по сравнению с нелеченым контролем. cAKUSSI — это сложная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замещения суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и уменьшению клинических проявлений с поддержкой замедления прогрессирования заболевания.

Сообщалось о реакциях со стороны органов зрения, таких как кератопатия и боль в глазах, инфекции, головная боль и увеличение массы тела, с большей частотой случаев у пациентов, получавших лечение нитизиноном, чем у нелеченых пациентов. Кератопатия привела к временному или постоянному прекращению лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, но была обратимой после отмены нитизинона. Данные о пациентах старше 70 лет отсутствуют.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приёма разовой дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона из плазмы крови составлял 54 часа (диапазон показателей – от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в состав которой входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составляли 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм. На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в состоянии равновесия нитизинон вызывал 2,3-кратное повышение AUC ∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал примерно 30 % снижения AUC ∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку приём нитизинона не влияет на AUC ∞ метопролола. Значения AUC ∞ фуросемида увеличились в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1 / OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигаемая в клинических условиях, не ингибирует транспорт, опосредованный OATP1B1, OATP1B3. Доклинические данные по безопасности Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, которые в 2,5 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека (2 мг/кг в сутки). Исследование пре- и постнатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, которые в 125 и 25 раз соответственно превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и к поражениям роговицы. Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельств генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) нет. В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия. Клинические характеристики.

Наследственная тирозинемия типа 1 (СТ-1) Лекарственное средство Нитизинон Дифарма показано для лечения взрослых пациентов и детей с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 (СТ-1) при условии соблюдения диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин.

Алкаптонурия (АКУ) Лекарственное средство Нитизинон Дифарма показано для лечения взрослых пациентов с алкаптонурией (АКУ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Женщинам, получающим терапию нитизиноном, следует воздерживаться от грудного вскармливания (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Доклинические данные по безопасности»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы. Учитывая данные клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»). Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»). Специальных исследований взаимодействия Нитизинон Дифарма с пищей не проводилось. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если Нитизинон Дифарма в начале лечения принимал пациент во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима в течение всего курса лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Особенности применения. Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций. Контроль уровней тирозина в плазме крови. Рекомендуется провести офтальмологическое обследование перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем не реже одного раза в год. Пациенты, у которых появились нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть незамедлительно обследованы офтальмологом. Наследственная тирозинемия типа 1: следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету, и измерить концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента. Алкаптонурия: пациентам, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Следует придерживаться диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме крови ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить и возобновить применение после устранения симптомов. Контроль состояния печени. Наследственная тирозинемия типа 1: следует регулярно контролировать функцию печени путем проведения печеночных проб и использования средств визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований. Контроль тромбоцитов и лейкоцитов. Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, получающих терапию нитизиноном и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Может потребоваться коррекция дозы этих одновременно вводимых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность Нет достаточных данных о применении нитизинона беременным женщинам. В исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Нитизинон Дифарма не следует применять в период беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном. Нитизинон проникает через плаценту человека.

Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства вследствие выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матерям, получающим терапию нитизиноном, следует воздержаться от грудного вскармливания, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Доклинические данные по безопасности»).

Фертильность Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Лекарственное средство Нитизинон Дифарма оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут отразиться на состоянии зрения. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта. Способ применения и дозы. Дозирование Наследственная тирозинемия типа 1: Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1: Рекомендованная начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении лекарственного средства. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально. Дозу рекомендуется принимать ежедневно один раз в сутки. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно. Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1: На протяжении всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона сукцинилацетон в моче всё же обнаруживается, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела. На протяжении всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)). Алкаптонурия. Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией. Рекомендованная доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день. Особые популяции. Особых рекомендаций по дозированию лекарственного средства Нитизинон Дифарма для пациентов пожилого возраста или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет. Дети. Наследственная тирозинемия типа 1: рекомендованная доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых. Однако в связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно. Алкаптонурия. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Нитизинон Дифарма детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения. Непосредственно перед приемом капсулу можно открыть и её содержимое перемешать, чтобы превратить в суспензию, с небольшим количеством воды или другой жидкости, соответствующей требованиям диеты, которой придерживается пациент. Применение лекарственного средства Нитизинон Дифарма рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно придерживаться именно такого режима приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применять детям при наследственной тирозинемии типа 1 в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы». Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям, больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Случайный приём нитизинона лицами, которые не соблюдают специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует. Побочные реакции. Резюме профиля безопасности. Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех пациентов, которые его принимают. Вследствие этого частыми для пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией являются связанные с повышенными уровнями тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия и боль в глазах. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит. Перечень побочных реакций в виде таблицы. Перечень побочных реакций, приведённых ниже в таблице 4 согласно классам систем органов по классификации MedDRA и согласно категориям частоты их возникновения, основан на данных, полученных в ходе клинических испытаний с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией, и в течение пострегистрационного периода применения при наследственной тирозинемии типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (1/10000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести. Таблица 4 Классы органов по классификации MedDRA Частота при лечении СТ-1 Частота при лечении АКУ 1 Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Бронхит, пневмония Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения Нечасто Лейкоцитоз Со стороны органов зрения Часто Конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия Очень часто 2 Кератопатия Часто Очень часто 2 Боль в глазах Нечасто Блефарит Со стороны кожи и подкожной ткани Нечасто Эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь Нечасто Часто Зуд, сыпь Исследования Очень часто Очень часто Повышенные уровни тирозина 1 Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии. 2 Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения. Пациенты с алкаптонурией должны придерживаться диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина. Описание отдельных побочных реакций. Лечение нитизиноном приводит к повышению уровней тирозина. Повышение уровней тирозина связывается с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератозные повреждения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счёт снижения уровней тирозина (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжёлая гранулоцитопения была нечастой (< 0,5×10 9 /л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном проходили. Дети. Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 в основном基于 информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в течение пострегистрационного периода, свидетельствуют об отсутствии доказательств различия профиля безопасности у различных подпопуляций пациентов детского возраста или различия с профилем безопасности взрослых пациентов. Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https:// aisf . dec . gov . ua .

3 лет. Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ˚С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 капсул в полиэтиленовом (HDPE) флаконе, закрытом завинчивающейся крышкой, с защитой от детей. По одному флакону в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Доппель Фармачеутичи С.р.л. / Doppel Farmaceutici S . r . l .

Виа Вольтурно 48, Роццано, 20089, Италия / Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italy. Заявитель. Альмеда Фармасьютикалс АГ / Almeda Pharmaceuticals AG. Местонахождение заявителя. Даммштрассе, 19, CH-6300, Цуг, Швейцария / Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.