Нітизинон Діфарма 5 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НИТИЗИНОН ДИФАРМА (NITISINONE DIPHARMA)

действующее вещество: нитизинон; 1 капсула твёрдая содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона; вспомогательные вещества: содержимое капсулы – крахмал прежелатинизированный, кислота стеариновая; оболочка капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171); надпись на капсуле – шеллак, пропиленгликоль, индиготин алюминиевый лак (Е 132).

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 2 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 3, длина 15,9 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «2» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри; капсулы по 5 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 3, длина 15,9 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «5» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри; капсулы по 10 мг: белые непрозрачные капсулы (размер оболочки 2, длина 18,0 мм) с нанесённой маркировкой тёмно-синего цвета «логотип компании» на крышечке и «10» на корпусе капсулы, с белым или почти белым порошком внутри.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Нитизинон. Код ATC A16A X04. Фармакологические свойства.

Механизм действия Нитизинон — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы, второго фермента метаболического пути тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа и алкаптонурией, нитизинон предотвращает накопление токсичных производных продуктов метаболизма 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы. Биохимический дефект при наследственной тирозинемии 1 типа проявляется в недостатке фумарилацетоацетат гидролазы, которая является конечным ферментом катаболизма тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма — малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. Эти промежуточные метаболиты превращаются в токсичные метаболиты — сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет синтез порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината. Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизат 1,2-диоксигеназы, третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление вредного метаболита гомогентизиновой кислоты (HGA), которая в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящей, а следовательно, к развитию клинических особенностей заболевания.

Фармакодинамические эффекты У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 5-аминолевулината мочи, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и увеличивает выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования продемонстрировали, что у более чем 90 % пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не выявляется. У пациентов с алкаптонурией лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о снижении содержания HGA в моче на 99,7 % и снижении уровня HGA в сыворотке крови на 98,8 % после лечения нитизиноном по сравнению с нелеченными контрольными пациентами через 12 месяцев лечения.

Клиническая эффективность и безопасность при наследственной тирозинемии типа 1 Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приема в ходе исследования составляла два раза в сутки. Данные о вероятности выживания через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном сведены в таблице 1. Исследование NTBC (n=250) Таблица 1 Возраст на начало лечения 2 лет 4 лет 6 лет ≤ 2 месяцев 93 % 93 % 93 % ≤ 6 месяцев 93 % 93 % 93 % > 6 месяцев 96 % 95 % 95 % Всего 94 % 94 % 94 % По результатам исследования в качестве ретроспективного контроля получены данные о вероятности выживания, приведённые в таблице 2. Таблица 2 Возраст на начало появления симптомов 1 год 2 лет < 2 месяцев 38 % 29 % > 2–6 месяцев 74 % 74 % > 6 месяцев 96 % 96 % Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с ретроспективными данными о лечении только посредством специальной диеты. Кроме того, было выявлено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. В таблице 3 приведены данные о вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяцев или младше на начало лечения, а также у пациентов в возрасте старше 24 месяцев на начало лечения: Таблица 3 Исследование NTBC (N=250) Количество пациентов Вероятность отсутствия ГЦК (доверительный интервал 95 %) на начало через 2 года через 4 года через 6 лет через 2 года через 4 года через 6 лет Все пациенты 250 155 86 15 98 % (95; 100) 94 % (90; 98) 91 % (81; 100) Возраст на начало лечения ≤ 24 месяцев 193 114 61 8 99 % (98; 100) 99 % (97; 100) 99 % (94; 100) Возраст на начало лечения > 24 месяцев 57 41 25 8 92 % (84; 100) 82 % (70; 95) 75 % (56; 95) В ходе международного исследования с участием пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа, получавших лечение исключительно путём диетических ограничений, было выявлено, что ГЦК была диагностирована у 18 % пациентов в возрасте от 2 лет. Исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения однократного суточного режима приёма препарата по сравнению с приёмом два раза в сутки проводилось на когорте из 19 пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа. Не было выявлено клинически значимых различий в отношении побочных реакций или других параметров безопасности в конце лечения между группами однократного и двукратного приёма препарата. В конце периода однократного приёма препарата у ни одного пациента сукцинилацетон не был обнаружен. Результаты исследования свидетельствуют, что однократный приём препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастных категорий. Однако данные о пациентах с массой тела < 20 кг ограничены.

Клиническая эффективность и безопасность при алкаптонурии Эффективность и безопасность применения 10 мг нитизинона один раз в сутки при лечении взрослых пациентов с алкаптонурией были продемонстрированы в рандомизированном слепом контролируемом без лечения параллельном групповом 48-месячном исследовании с участием 138 пациентов (69 из которых получали нитизинон). Первичной конечной точкой было воздействие на уровень HGA в моче; через 12 месяцев наблюдалось снижение на 99,7 % после лечения нитизиноном по сравнению с нелечеными контрольными пациентами. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимый положительный эффект на клиническую оценку индекса тяжести алкаптонурии (cAKUSSI), пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных позвоночных отделов по сравнению с нелеченым контролем. cAKUSSI — это сложная оценка, включающая оценку пигментации глаз и ушей, камней в почках и простате, стеноза аорты, остеопении, переломов костей, разрывов сухожилий/связок/мышц, кифоза, сколиоза, замещения суставов и других проявлений алкаптонурии. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, привело к уменьшению охронотического процесса и уменьшению клинических проявлений с поддержкой замедления прогрессирования заболевания. Сообщалось о реакциях со стороны органов зрения, таких как кератопатия и боль в глазах, инфекции, головная боль и увеличение массы тела, с большей частотой случаев у пациентов, получавших лечение нитизиноном, чем у нелеченых пациентов. Кератопатия привела к временному или постоянному прекращению лечения у 14 % пациентов, получавших нитизинон, но была обратимой после отмены нитизинона. Данные о пациентах старше 70 лет отсутствуют.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приема разовой дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона из плазмы крови составил 54 часа (диапазон показателей – от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в состав которой входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 часа соответственно. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм. На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызывал 2,3-кратное повышение AUC ∞ субстрата толбутамида CYP2C9, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал примерно 30 % снижения AUC ∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку приём нитизинона не влияет на AUC ∞ метопролола. Значения AUC ∞ фуросемида увеличились в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1 / OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспортировку, опосредованную P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигаемая в клинических условиях, не ингибирует транспортировку, опосредованную OATP1B1, OATP1B3. Доклинические данные по безопасности. Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, которые в 2,5 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (2 мг/кг в сутки). Исследование пре- и постнатального развития у мышей показало статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, которые в 125 и 25 раз соответственно больше максимальной рекомендуемой дозы для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс экспозиция с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и к поражениям роговицы. Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельств генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) нет. В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия. Клинические характеристики.

Наследственная тирозинемия типа 1 (СТ-1) Лекарственное средство Нитизинон Дифарма показано для лечения взрослых пациентов и детей с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 (СТ-1) при условии соблюдения диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин. Алкаптонурия (АКУ) Лекарственное средство Нитизинон Дифарма показано для лечения взрослых пациентов с алкаптонурией (АКУ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Женщинам, получающим терапию нитизиноном, следует воздерживаться от кормления грудью (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Доклинические данные по безопасности»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы. Учитывая данные клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»). Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»). Специальные исследования взаимодействия Нитизинон Дифарма с пищей не проводились. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если Нитизинон Дифарма в начале лечения принимал пациент во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима в течение всего курса лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Особенности применения. Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций. Контроль уровней тирозина в плазме крови Рекомендуется провести офтальмологическое обследование перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем не менее одного раза в год. Пациентов, у которых возникли нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, необходимо немедленно обследовать офтальмологом. Наследственная тирозинемия типа 1: следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету, и измерить концентрацию тирозина в плазме крови. Если концентрация тирозина в плазме крови составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме крови за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента. Алкаптонурия: пациентам, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Следует соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме крови ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить и возобновить применение после устранения симптомов. Контроль состояния печени Наследственная тирозинемия типа 1: следует регулярно контролировать функцию печени путем проведения печеночных проб и использования средств визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований. Контроль тромбоцитов и лейкоцитов Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме крови одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать пациентов, получающих терапию нитизиноном и одновременно принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Может потребоваться коррекция дозы этих одновременно вводимых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность Достаточных данных о применении нитизинона беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственный препарат Нитизинон Дифарма не следует применять в период беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном. Нитизинон проникает через плаценту человека.

Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства вследствие выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матерям, получающим терапию нитизиноном, следует воздержаться от грудного вскармливания, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Доклинические данные по безопасности»).

Фертильность Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Лекарственный препарат Нитизинон Дифарма оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут сказаться на состоянии зрения. При ухудшении зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта. Способ применения и дозы. Дозирование Наследственная тирозинемия типа 1: Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек. При лечении нитизиноном необходимо придерживаться диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1. Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении лекарственного средства. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально. Дозу рекомендуется принимать ежедневно один раз в сутки. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно. Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1. На протяжении всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела. На протяжении всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)). Алкаптонурия. Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией. Рекомендуемая доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день. Особые популяции. Особых рекомендаций по дозированию лекарственного средства Нитизинон Дифарма для пациентов пожилого возраста или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет. Дети. Наследственная тирозинемия типа 1: рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых. Однако в связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно. Алкаптонурия. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Нитизинон Дифарма детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения. Непосредственно перед приемом капсулу можно открыть и её содержимое перемешать, чтобы превратить в суспензию, с небольшим количеством воды или другой жидкости, соответствующей требованиям диеты, которой придерживается пациент. Применение лекарственного средства Нитизинон Дифарма рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно придерживаться именно такого режима приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применять детям при наследственной тирозинемии типа 1 в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы». Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям, больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Случайный приём нитизинона лицами, не придерживающимися специальной диеты с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует. Побочные реакции. Резюме профиля безопасности. Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех пациентов, которые его принимают. Вследствие этого частыми для пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией являются связанные с повышенными уровнями тирозина побочные реакции со стороны глаз, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия и боль в глазах. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит. Перечень побочных реакций в виде таблицы. Перечень побочных реакций, приведённых ниже в таблице 4 согласно классам систем органов по классификации MedDRA и согласно категориям частоты их возникновения, основывается на данных, полученных в ходе клинических испытаний с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией, и в течение пострегистрационного периода применения при наследственной тирозинемии типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (1/10000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту). Внутри каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести. Таблица 4. Классы органов по классификации MedDRA. Частота при лечении СТ-1. Частота при лечении АКУ 1. Побочная реакция. Инфекции и инвазии: часто — бронхит, пневмония. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения; нечасто — лейкоцитоз. Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия; очень часто 2 — кератопатия; часто — очень часто 2 — боль в глазах; нечасто — блефарит. Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь; нечасто — часто — зуд, сыпь. Исследования: очень часто — очень часто — повышенные уровни тирозина 1. Частота определена в клиническом исследовании при алкаптонурии. 2 Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органов зрения. Пациенты с алкаптонурией должны придерживаться диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина. Описание отдельных побочных реакций. Лечение нитизиноном приводит к повышению уровней тирозина. Повышение уровней тирозина связывается с побочными реакциями со стороны органов зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератозные повреждения у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсический эффект тирозинемии такого типа благодаря снижению уровней тирозина (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжёлая гранулоцитопения была нечастой (< 0,5×10 9 /л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном проходили. Дети. Профиль безопасности наследственной тирозинемии типа 1 в основном базируется на информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно быстрее после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в течение пострегистрационного периода, свидетельствуют об отсутствии доказательств различия профиля безопасности у различных подпопуляций пациентов детского возраста или разницы с профилем безопасности взрослых пациентов. Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https:// aisf . dec . gov . ua .

3 лет. Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ˚С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 капсул в полиэтиленовом (HDPE) флаконе, закрытом завинчивающейся крышкой, с защитой от детей. По одному флакону в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Доппель Фармачеутичи С.р.л. / Doppel Farmaceutici S . r . l .

Виа Вольтурно 48, Роццано, 20089, Италия / Via Volturno 48, Rozzano, 20089, Italy. Заявитель. Альмеда Фармасьютикалс АГ / Almeda Pharmaceuticals AG. Местонахождение заявителя. Даммштрассе, 19, CH-6300, Цуг, Швейцария / Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.