Німотоп 10 мг/50 мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НИМОТОП® (NIMOTOP®)

действующее вещество: nimodipine ; 1 флакон 50 мл содержит 10 мг нимодипина; вспомогательные вещества: спирт этиловый 96%, макрогол 400, натрия цитрат, кислота лимонная безводная, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный слегка желтоватый раствор.

Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды. Код АТХ С08С А06.

Механизм действия Нимодипин является антагонистом кальциевых каналов1,4-дигидропиридиновой группы. В связи с высокой липофильностью вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, проявляя высокую аффинность и селективность, связывается с кальциевыми каналами Ca 2+ L-типа и блокирует трансмембранное проникновение Ca 2+ . При патологических состояниях, связанных с повышенным проникновением ионов Ca 2+ в нервные клетки, например, при церебральной ишемии, считается, что нимодипин улучшает их стабильность и функциональные свойства. Ишемические неврологические поражения у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и уровень смертности при применении нимодипина существенно снижаются .

Абсорбция Активное вещество нимодипин практически полностью всасывается при пероральном применении. Уже через 10−15 минут после приёма таблетированной формы препарата действующее вещество в неизменённом виде и ранние метаболиты первого прохождения могут быть обнаружены в плазме крови. У лиц пожилого возраста после многократного перорального применения препарата (30 мг 3 раз в сутки) средняя пиковая концентрация в плазме крови (C max ) составляет 7,3–43,2 нг/мл и достигается через 0,6−1,6 часов (t max ). У молодых лиц после однократного приёма препарата в дозе 30 мг или 60 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет 16±8 нг/мл и 31±12 нг/мл соответственно. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации (AUC) возрастают пропорционально дозе вплоть до наибольшей исследуемой дозы (90 мг). При дозировании 0,03 мг/кг/ч (непрерывная инфузия) достигается равновесная концентрация в плазме крови, составляющая 17,6−26,6 нг/мл. После внутривенного болюсного введения наблюдалось двухфазное снижение уровня концентрации нимодипина в плазме крови с периодом полувыведения 5−10 минут и около 60 минут. Рассчитанный объём распределения (V ss , двухкомпонентная модель) при внутривенном введении составляет 0,9−1,6 л/кг массы тела. Общий (системный) клиренс составляет 0,6−1,9 л/ч/кг.

Связывание с белками и распределение Нимодипин на 97−99% связывается с белками плазмы крови. В ходе доклинических исследований нимодипин продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер. Несмотря на отсутствие таких данных для человека, возможно проникновение препарата через гематоплацентарный барьер у женщин. В ходе доклинических исследований в молоке кормящего животного были обнаружены значительно более высокие концентрации нимодипина и/или его метаболитов, чем в плазме крови. В грудном молоке человека нимодипин определяется в концентрациях, подобных таковым в плазме крови. После перорального и внутривенного введения нимодипин можно обнаружить в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей около 0,5% концентрации, определённой в плазме крови. Это примерно эквивалентно концентрации несвязанного вещества в плазме крови.

Метаболизм, выведение и экскреция Нимодипин метаболизируется через систему цитохрома P4503A4, главным образом путём дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Окислительное расщепление эфира, гидроксилирование 2- и 6-метил-групп и глюкуронизация как реакция конъюгации являются дальнейшими важными звеньями метаболизма препарата. Три основных метаболита, определённых в плазме крови, не проявили или проявили лишь незначительную остаточную терапевтическую активность. Индуцирующей или ингибирующей активности в отношении ферментов печени не выявлено. Выведение метаболитов у человека осуществляется на 50 % почками и на 30 % через желчевыводящие пути. Кинетика выведения линейна. Период полувыведения нимодипина составляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5−10 часов не является релевантным для установления интервала между приёмом доз лекарственного средства. Средняя динамика концентрации нимодипина в плазме крови после перорального приёма таблетки 30 мг и после внутривенного введения в виде инфузии 0,015 мг/кг за 1 часа (n=24, лица пожилого возраста)

Биодоступность Благодаря интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень (первое прохождение около 85−95 %) абсолютная биодоступность составляет 5−15 %.

Данные доклинических исследований по безопасности Данные доклинических исследований не выявили специфических рисков для человека на основании стандартных исследований токсичности однократных и многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики.

Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, обусловленных спазмом сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы.

Индивидуальная повышенная чувствительность к нимодипину или к любому компоненту препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Лекарственные средства, которые влияют на нимодипин. Флуоксетин. Одновременное применение нимодипина и антидепрессанта флуоксетина приводит к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови почти на 50 % в равновесном состоянии. Уровень флуоксетина в плазме крови значительно снижается, тогда как действие его активного метаболита норфлуоксетина не меняется (см. раздел «Особенности применения»). Нортриптилин. Одновременное применение нимодипина с нортриптилином приводит к незначительному снижению экспозиции нимодипина в равновесном состоянии, концентрация нортриптилина в плазме крови остается неизменной. Влияние нимодипина на другие лекарственные средства. Антигипертензивные средства. Нимодипин может усиливать гипотензивный эффект следующих антигипертензивных препаратов при их одновременном назначении: - диуретиков, - β-блокаторов, - ингибиторов АПФ (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента), - A1-антагонистов, - других антагонистов кальция, - α-адреноблокаторов, - ингибиторов фосфодиэстеразы-5, - α-метилдопы. Однако если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо внимательно следить за состоянием пациента. Зидовудин. В ходе исследований на обезьянах установлено, что одновременное внутривенное применение нимодипина (в виде болюсной инъекции) и анти-ВИЧ препарата зидовудина приводит к значительному увеличению уровня зидовудина в плазме крови (AUC) и снижению объема его распределения и клиренса. При одновременном внутривенном введении нимодипина с β-адреноблокаторами возможно взаимное усиление отрицательного инотропного эффекта и даже развитие застойной сердечной недостаточности. Потенциально нефротоксичные лекарственные средства. Одновременная терапия потенциально нефротоксичными препаратами (например аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) или лечение пациентов с нарушенной функцией почек может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Подобное лечение следует проводить под тщательным контролем функции почек. Если выявлено ухудшение функции почек, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии нимодипином (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства, несовместимые с алкоголем. Инфузионный раствор Нимотоп® содержит 23,7 объемных % спирта, необходимо учитывать возможное взаимодействие с лекарственными средствами, несовместимыми с алкоголем (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при повышении внутричерепного давления или повышенном содержании воды в тканях головного мозга (генерализованном отеке головного мозга), хотя применение нимодипина не ассоциировано с повышением внутричерепного давления. Применение нимодипина требует особой осторожности при артериальной гипотензии (уровень систолического давления менее 100 мм рт.ст.). У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после развития острого инфаркта миокарда врач должен тщательно взвешивать соотношение потенциального риска (например, сниженный коронарный кровоток и миокардиальная ишемия) и пользы от назначения препарата (например, улучшение мозговой перфузии). Если есть необходимость в одновременном применении антигипертензивных препаратов, Нимотоп®, раствор для инфузий, следует назначать только при условии проведения тщательного мониторинга (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременная терапия потенциально нефротоксичными препаратами (например, аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) или лечение пациентов с нарушенной функцией почек может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Подобное лечение следует проводить под тщательным контролем функции почек. Если выявлено ухудшение функции почек, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии нимодипином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Активное вещество препарата Нимотоп®, раствор для инфузий, является несколько фоточувствительным, поэтому следует избегать прямого попадания солнечного света при его применении. Однако если Нимотоп®, раствор для инфузий, вводят при рассеянном дневном свете или искусственном освещении, в течение 10 часов специальные защитные меры не требуются. Если невозможно избежать попадания солнечных лучей во время инфузии, следует принять соответствующие меры предосторожности (такие как защита инфузионного насоса и системы светонепроницаемой оберткой; использование тонированных систем для инфузии). Предупреждения Данный лекарственный препарат содержит 23,7 объемных % этанола. Лекарственное средство содержит 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 флакон (50 мл раствора), что эквивалентно 1,15 % максимальной суточной дозы натрия (2 г) согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Нимотоп®, раствор для инфузий, – это прозрачный слегка желтоватый раствор. Флаконы с мутным раствором или раствором с изменённым цветом необходимо изъять. Любые остатки неиспользованного препарата следует утилизировать.

Беременность Отсутствуют данные соответствующих контролируемых клинических исследований по применению препарата беременным женщинам. Поэтому, если необходимо применить препарат Нимотоп® во время беременности, следует тщательно взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины.

Грудное вскармливание Установлено, что концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке по порядку величин соответствует такой концентрации в плазме крови матери. Поэтому во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность В единичных случаях в условиях оплодотворения in vitro антагонисты кальция ассоциировались с обратимыми биохимическими изменениями в области головки сперматозоидов, что может приводить к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимы эти изменения при краткосрочном лечении.

Способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения. При применении инфузионного раствора Нимотоп® этот фактор обычно не имеет значения.

Дозирование

Курс инфузионной терапии начинают с внутривенного введения препарата Нимотоп® в дозе 1 мг нимодипина/(5 мл раствора для инфузий)/ч в течение первых 2 часов (около 15 мкг/кг/ч). При условии хорошей переносимости препарата и при отсутствии выраженной артериальной гипотензии после первых двух часов введения дозу увеличивают до 2 мг нимодипина / (10 мл раствора для инфузий)/ ч (около 30 мкг/кг/ч). Пациентам с массой тела значительно меньше 70 кг и лицам с лабильным артериальным давлением введение препарата следует начинать с дозы 0,5 мг/(2,5 мл препарата Нимотоп®, раствора для инфузий)/ч.

Введение в цистерны головного мозга. Во время хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор нимодипина (1 мл инфузионного раствора Нимотоп® и 19 мл раствора Рингера), подогретый до температуры тела, можно вводить интрацистернально. Указанный раствор необходимо использовать сразу после приготовления.

Пациентам, у которых наблюдаются сопутствующие нежелательные реакции, может потребоваться уменьшение дозы или прекращение лечения. При одновременном применении с препаратами, индуцирующими или ингибирующими систему цитохрома P450 3A4, может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелых нарушениях функции печени, особенно при циррозе печени, биодоступность нимодипина может повышаться в связи со снижением эффекта первого прохождения и снижением метаболического клиренса. Действие препарата и побочные реакции, например артериальная гипотензия, у этих пациентов могут быть более выраженными. В таких случаях следует уменьшить дозу или при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Способ и продолжительность применения

Пациентам, для которых объемная перегрузка нежелательна или противопоказана, препарат можно вводить через центральную вену с помощью катетера без дополнительного введения сопутствующего раствора для инфузий. Раствор для инфузий Нимотоп® назначают в виде длительной внутривенной инфузии через центральный катетер с использованием инфузионного насоса. Системы соединяются друг с другом с помощью трехканального блока-клапана. Раствор для инфузий Нимотоп® не рекомендуется вводить в пакет или флакон с коинфузионным раствором и не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат можно вводить вместе с одним из следующих растворов: 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера лактата, раствор Рингера лактата с магнием, раствор декстрана 40, поли(0-2-гидроксиэтил)крахмала 6%, альбумин плазмы крови 5% или цельная кровь. С учетом результатов исследований маннитол также можно вводить в период до 24 часов в качестве коинфузии. Соотношение Нимотоп®, раствор для инфузий, и сопутствующий раствор должно составлять 1:4. Назначение препарата Нимотоп®, раствора для инфузий, может быть продолжено в течение анестезии, хирургического вмешательства и ангиографии.

Профилактическое применение

Внутривенную терапию нимодипином следует начинать не позднее чем через 4 дня после кровоизлияния и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10−14 дня после субарахноидального кровоизлияния. Если в процессе профилактического применения раствора Нимотоп® проводится хирургическое лечение кровоизлияния, внутривенную терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства. После окончания инфузионной терапии в течение последующих 7 дней или дольше рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина в дозе 60 мг 6 раз в сутки с соблюдением интервала между приемами не менее 4 часов.

Терапевтическое применение

Если уже имеются ишемические неврологические нарушения, вызванные вазоспазмом вследствие субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию следует начинать как можно раньше и проводить в течение по меньшей мере 5 дней, но не более 14 дней. После окончания инфузионной терапии в течение последующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина в дозе 60 мг 6 раз в сутки с соблюдением интервала между приемами не менее 4 часов. Если в процессе терапевтического применения раствора Нимотоп® проводится хирургическое лечение кровоизлияния, внутривенную терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

Безопасность и эффективность применения препарата Нимотоп® для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Поскольку на данный момент опыт применения нимодипина для лечения детей является недостаточным, препарат Нимотоп® не предназначен для лечения пациентов этой возрастной группы.

Симптомы интоксикации: при остром передозировании наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, а при пероральном передозировании – расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота. Лечение интоксикации: при остром передозировании рекомендуется немедленная отмена препарата. При назначении экстренной помощи руководствуются симптомами. При пероральном применении нимодипина в качестве экстренной терапии рекомендуется промывание желудка с последующим применением активированного угля. При дальнейшем снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин или допамин. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакций руководствуются наиболее выраженными симптомами.

Нижеприведён перечень побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований при применении нимодипина по показанию субарахноидальное кровоизлияние вследствие аневризмы, которые распределены по частоте в соответствии с категориями CIOMS ΙΙΙ (плацебо-контролируемые исследования: нимодипин N=703; плацебо N=692; неконтролируемые исследования: нимодипин N=2496 – по состоянию на 31 августа 2005 г.) В пределах каждой группы в соответствии с частотой возникновения побочные реакции приведены в порядке снижения их степени тяжести. Перечисленные ниже побочные реакции распределены по частоте возникновения в соответствии с такой градацией: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), единичные (от ≥1/10000 до <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных). Частота Классы систем органов Нечастые Единичные Частота неизвестна Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы тромбоцитопения Со стороны иммунной системы аллергическая реакция, кожная сыпь Со стороны нервной системы головная боль Со стороны сердца тахикардия брадикардия Со стороны сосудов гипотензия, вазодилатация Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения гипоксия Со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота кишечная непроходимость Со стороны печени и желчевыводящих путей транзиторное повышение активности ферментов печени Нарушения общего состояния и в месте введения реакции в месте инъекций и инфузий, тромбофлебит в области инфузии Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск в отношении препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте. Несовместимость. Нимодипин, активное вещество инфузионного раствора Нимотоп®, абсорбируется поливинилхлоридом, поэтому для парентерального введения препарата Нимотоп® необходимо использовать только системы с полиэтиленовыми трубками. Раствор для инфузий Нимотоп® не рекомендуется вводить в пакет или флакон с коинфузионным раствором и не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 50 мл во флаконе; по 1 флакона вместе с полиэтиленовой соединительной трубкой для инфузомата и инструкцией с описанием для трубки, в картонной коробке, по 5 коробок в упаковке из полиэтилена.

За рецептом.

Байер АГ. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.