Нілотиніб 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НИЛОТИНИБ (NILOTINIB)

Действующее вещество: нилотиниб; 1 капсула содержит 150 мг или 200 мг нилотиниба; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, сепитрап 80, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный; 150 мг: состав твердой желатиновой капсулы (размер «1»): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная; состав чернил (Black Ink): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный (Е 172), калия гидроксид, вода очищенная. 200 мг: состав твердой желатиновой капсулы (размер «0»): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная; состав чернил (Red Ink): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, натрия гидроксид, титана диоксид, повидон, FD & C красный 40.

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы по 150 мг – красные непрозрачные капсулы с надписью чёрными чернилами « SML » на крышечке и «26» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок от белого до серого цвета; капсулы по 200 мг – светло-жёлтые непрозрачные капсулы с надписью красными чернилами « SML » на крышечке и «27» — на корпусе, содержащие гранулированный порошок от белого до серого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Код АТХ L01E A03.

Механизм действия. Нилотиниб – мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующий в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Препарат прочно связывается в области связывания АТФ, формируя таким образом мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Bcr-Abl. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и продление продолжительности жизни. Фармакодинамические эффекты. Нилотиниб влияет слабо или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после перорального применения в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже). Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC 50 нМ) Bcr-Abl PDGFR KIT 20 69 210

Абсорбция. После перорального применения нилотиниба пиковая концентрация достигается в течение 3 часов; абсорбция составляет примерно 30 %. При применении вместе с пищей С max и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке крови от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличивается на 112 % и 82 % соответственно. При применении нилотиниба через 30 минут или 2 часа после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29 % и 15 % соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48 % и на 22 % у пациентов, перенесших, соответственно, тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка. Распределение. Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет примерно 98 %. Биотрансформация. Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP3A4, возможно, частично – CYP2C8. Выведение. После однократного применения здоровым добровольцам нилотиниба, меченного радиоактивным изотопом, более 90 % дозы выводилось в течение 7 дней, преимущественно с калом (94 % дозы). Исходный препарат составлял 69 % дозы. Кажущийся период полувыведения, рассчитанный для фармакокинетики многократной дозы при ежедневном применении, составлял около 17 часов. Выраженность вариабельности фармакокинетики нилотиниба у разных пациентов колеблется от умеренной до высокой. Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии дозозависима с менее чем дозопропорциональным повышением системной экспозиции при дозировании, превышающем 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг дважды в сутки в равновесном состоянии была на 35 % выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозировании 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4 % выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были примерно на 15,7 % и на 14,8 % выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось. Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение плазменной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было примерно двукратным при применении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки. Исследования биодоступности/биоэквивалентности. Доказано, что однократная доза 400 мг нилотиниба, 2 капсулы по 200 мг, при условии, что содержимое каждой капсулы было высыпано в одну чайную ложку яблочного пюре, была биоэквивалентна однократной дозе двух закрытых капсул по 200 мг. Клинические характеристики.

Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой. Лечение хронической и акселерированной фазы (ФА) хронического миелоидного лейкоза (Ph+ ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включая терапию иматинибом.

Повышенная чувствительность к нилотинибу и к другим компонентам препарата.

Нилотиниб можно применять по клиническим показаниям в комбинации с гематопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF). При клинической необходимости его можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом. Нилотиниб преимущественно метаболизируется в печени, и ожидается, что CYP3A4 выступает основным фактором окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Итак, на абсорбцию и дальнейшее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYP3A4 и/или Pgp. Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови. Одновременное применение нилотиниба с imatinib (субстрат и модулятор Pgp и CYP3A4) вызывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалась на 18-39 %, а AUC нилотиниба – на 18-40 %. Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать сопутствующего лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или при отсутствии такого действия. Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови. Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, повышает на 64 % Cmax и сокращает на 80 % AUC нилотиниба. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случае, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН был значительно повышен, но абсорбция нилотиниба лишь умеренно снизилась (снижение на 27 % Cmax и на 34 % AUC 0-∞). В случае необходимости нилотиниб можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы. В ходе исследований у здоровых добровольцев не наблюдали значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба, если дозу 400 мг нилотиниба однократно принимали через 10 часов после фамотидина или за 2 часа до него. Таким образом, когда необходимо одновременное применение Н2-блокатора, последний можно принимать приблизительно за 10 часов до применения нилотиниба или через 2 часа после этого. В ходе подобных исследований при применении антацидных средств (алюминия гидроксид/магния гидроксид/симетикон) за 2 часа до или после применения дозы 400 мг однократно не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике нилотиниба. Таким образом, когда необходимо одновременное применение антацидов, последние можно принимать приблизительно за 2 часа до применения нилотиниба или через 2 часа после этого. Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб. Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мкМ). В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств при однократном введении с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг нилотиниба не привело к каким-либо изменениям фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении протромбинового времени (PT) и международного нормализованного отношения (INR). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между нилотинибом и варфарином маловероятно при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендовано проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения нилотинибом (не менее первых 2 недель). У пациентов с ХМЛ нилотиниб, применявшийся в дозе 400 мг дважды в сутки в течение 12 дней, повышал экспозицию перорально применяемого мидазолама (субстрата CYP3A4) в 2,6 раза и 2 раза соответственно. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. Как результат, экспозиция других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), может быть повышена при совместном применении с нилотинибом. При совместном применении с нилотинибом препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих низкий терапевтический индекс (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэргotamин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может потребоваться надлежащий мониторинг и коррекция дозы. Комбинация нилотиниба со статинами, которые в основном элиминируются благодаря CYP3A4, может увеличить потенциал статин-индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз. Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал QT. Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон и моксифлоксацин) (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействия с пищей. При применении вместе с пищей абсорбция и биодоступность нилотиниба повышаются, что приводит к более высокой концентрации в сыворотке крови. Во всех случаях следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Миелосупрессия. Лечение с применением нилотиниба часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения нилотиниба или снижением дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Удлинение интервала QT. Полученные данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации. В ходе исследования фазы III с участием пациентов с впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе изменение среднего значения по времени интервала QTcF в состоянии равновесия, наблюдавшееся в группе нилотиниба (300 мг дважды в сутки), составило 6 мсек. Ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTcF, превышающего 480 мсек. Явления двусторонней желудочковой тахикардии не наблюдались. В ходе исследования фазы II у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раз в сутки изменение среднего значения по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составило соответственно 5 и 8 мсек. Значение QTcF, превышающее 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов (< 1 % пациентов). В клинических исследованиях эпизоды двусторонней желудочковой тахикардии не наблюдались. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у больных, среднее по времени значение изменения QTcF, за исключением плацебо, составило 7 мсек. (ДИ ± 4 мсек). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, в ходе исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двусторонней желудочковой тахикардии (временной или стойкой). Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда нилотиниб применяют неправильно – вместе с едой и/или сильными ингибиторами CYP3A4 и/или лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Удлинение интервала QT может приводить к летальному исходу. Нилотиниб следует применять с осторожностью пациентам с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно: - пациентам с врожденным синдромом пролонгации QT; - пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию; - тем, кто принимает антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, приводящие к удлинению QT. Рекомендуется проводить тщательный контроль влияния на интервал QTc, а также целесообразно сделать базовую ЭКГ до начала лечения нилотинибом и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия требуют коррекции до назначения нилотиниба и периодического контроля в ходе лечения. Внезапный летальный исход. В ходе клинических исследований получены сообщения о нечастых случаях (от 0,1 до 1 %) внезапного летального исхода у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые применяли нилотиниб и имели в анамнезе заболевание сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Не было сообщений о случаях внезапного летального исхода в ходе исследования фазы III при впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе. Задержка жидкости и отеки. Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плевральный выпот, отек легких и перикардиальный выпот, наблюдались нечасто (от 0,1 до 1 %) в исследовании III фазы пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные явления наблюдались в постмаркетинговый период. Следует тщательно исследовать непредвиденное быстрое увеличение массы тела. При появлении признаков значительной задержки жидкости во время лечения нилотинибом необходимо оценить причину этого явления и назначить пациенту соответствующую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности). Сердечно-сосудистые явления. Сердечно-сосудистые явления были зарегистрированы в рандомизированном исследовании нилотиниба фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ и наблюдались в постмаркетинговых отчетах. При средней продолжительности терапии 60,5 месяца в клинических исследованиях случаи сердечно-сосудистых явлений 3/4 степени включали окклюзионные заболевания периферических артерий (1,4 % и 1,1 % при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно), ишемическую болезнь сердца (2,2 % и 6,1 % при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно) и ишемические сосудистые явления (1,1 % и 2,2 % при применении 300 мг и 400 мг два раза в сутки соответственно). Если возникают острые признаки или симптомы сердечно-сосудистых явлений, пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Состояние сердечно-сосудистой системы пациентов должно быть оценено, и факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы следует наблюдать и контролировать во время терапии нилотинибом в соответствии со стандартами лечения. Соответствующую терапию следует назначать для устранения сердечно-сосудистых факторов риска (см. раздел «Способ применения и дозы», рекомендации по устранению негематологической токсичности). Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или гепатиту с фульминантным течением, что приводило к трансплантации печени или летальным исходам. Перед началом лечения нилотинибом пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции. Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении нилотинибом, следует тщательно проверять на наличие симптомов активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Специальный мониторинг пациентов с хронической Ph+ ХМЛ, достигших длительного глубокого молекулярного ответа. Критерии для прекращения лечения. Можно взвесить возможность прекращения лечения для пациентов, демонстрирующих экспрессию типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. У пациентов должны присутствовать типичные транскрипты BCR-ABL, позволяющие провести количественное определение BCR-ABL, оценку глубины молекулярного ответа и анализ возможной потери молекулярной ремиссии после прекращения применения нилотиниба. Мониторинг пациентов, прекративших лечение. Частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL у пациентов, являющихся подходящими кандидатами для прекращения лечения, должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа, с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необходимо оценивать уровни транскриптов BCR-ABL до и после прекращения лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Потеря большого молекулярного ответа (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб в качестве терапии первой или второй линии, или подтвержденная потеря MR4 (по результатам двух последовательных сеансов измерения с интервалом не менее 4 недели, указывающих на потерю MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) у больных ХМЛ, получавших нилотиниб в качестве терапии второй линии, является основанием для возобновления лечения в течение 4 недель после того, как стало известно о потере ремиссии. В период без лечения возможен молекулярный рецидив, поэтому долгосрочные результаты пока отсутствуют. Поэтому очень важно проводить частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов с целью выявления возможной потери ремиссии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, которые не могут достичь MMR после трех месяцев повторного лечения, следует провести тестирование на мутацию домена киназы BCR-ABL. Лабораторные тесты и мониторинг. Липидный профиль крови. В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 1,1 % пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, установлено повышение уровня холестерина 3-4 степени; однако в группе пациентов, получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, повышение уровня холестерина 3-4 степени не отмечено. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии нилотинибом и проводить мониторинг через 3 и 6 месяца после начала лечения и не менее одного раза в год при длительном лечении. При возникновении необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (липидснижающими средствами) перед началом лечения следует ознакомиться с особенностями взаимодействия данных средств, поскольку определенные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируются тем же путем, что и CYP3A4. Глюкоза крови. В исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированной ХМЛ у 6,9 % пациентов, получавших 400 мг нилотиниба дважды в сутки, и в группе пациентов (7,2 %), получавших 300 мг нилотиниба дважды в сутки, установлено повышение уровня глюкозы 3–4 степени. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы до начала терапии нилотинибом, в ходе лечения и по соответствующим клиническим показаниям. При возникновении необходимости лечения следует применять стандартные схемы лечения. Взаимодействие с лекарственными средствами. Следует избегать назначения нилотиниба вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется по возможности прервать терапию нилотинибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если временное прерывание применения нилотиниба невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Одновременное применение нилотиниба с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (например фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведет к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения пациентам, принимающим нилотиниб, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние пищи. Пища повышает биодоступность нилотиниба. Нилотиниб нельзя принимать вместе с пищей. Препарат следует применять через 2 часа после еды. Пищу не следует принимать по меньшей мере в течение 1 часа после приема дозы. Употребление грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время. Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт. Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35 %, 35 % и 19 % у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в состоянии равновесия Cmax нилотиниба показала повышение на 29 %, 18 % и 22 % соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, превышающим верхнюю границу нормы в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) и/или уровнем общего билирубина, превышающим верхнюю границу нормы в 1,5 раза. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени, вследствие чего пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию нилотиниба. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сывороточная липаза. Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита. Тотальная гастрэктомия. Биодоступность нилотиниба может быть сниженной у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении состояния таких пациентов. Синдром лизиса опухоли. В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты до начала лечения нилотинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Лактоза. Поскольку капсулы содержат лактозу, нилотиниб не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении нилотиниба беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Не следует применять нилотиниб в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Если препарат применяют в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о возможном риске для плода. Если женщина, получающая нилотиниб, планирует беременность, возможность прекращения лечения может рассматриваться на основании критериев приемлемости для прекращения лечения, описанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Данные о беременности у пациенток, пытающихся достичь ремиссии без лечения (TFR), ограничены. Если беременность запланирована на этапе TFR, пациентка должна быть проинформирована о возможной необходимости возобновления лечения нилотинибом в период беременности. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время применения нилотиниба и в течение двух недель после завершения терапии. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показывают, что препарат выделяется в молоко. Поскольку риск для новорожденных/грудных детей не может быть исключен, женщинам не следует кормить грудью во время лечения нилотинибом и в течение 2 недель после последней дозы. Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Нилотиниб не оказывает никакого или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, которые испытывают головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автотранспортом или другими механизмами, рекомендуется воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются (см. раздел « Побочные реакции »).

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ. Дозирование. Терапию необходимо продолжать, пока пациент будет получать пользу, или до развития неприемлемой токсичности. Если пациент пропустил прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую дозу в соответствии с назначением. Дозирование для взрослых пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой. Рекомендуемая доза составляет: - 300 мг раза в сутки для пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе. - 400 мг раза в сутки для пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации с резистентностью или непереносимостью предыдущих терапий. Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, которые получали нилотиниб в качестве терапии первой линии и достигли длительной глубокой молекулярной ремиссии (MR4.5). Следует взвесить возможность прекращения лечения у пациентов с хроническим ХМЛ, положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+), которые получали лечение нилотинибом в дозе 300 мг раза в сутки в течение не менее 3 лет, в случае глубокой молекулярной ремиссии в течение не менее одного года непосредственно до прекращения лечения. Прекращение применения нилотиниба должно быть инициировано врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференциальный мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее — каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Пациенты, которые в фазе без лечения утратили MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), но не утратили MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL каждые 2 недели до возвращения уровней BCR-ABL в диапазон от MR4 до MR4.5. Пациенты, у которых уровни BCR-ABL варьируются между MMR и MR4 в течение не менее 4 последовательных сеансов обследования, могут вернуться к исходному графику мониторинга. Пациенты, утратившие MMR, должны возобновить лечение в течение 4 недель после того, как стало известно об утрате ремиссии. Применение нилотиниба следует возобновить в дозе 300 мг раза в сутки или в уменьшенной дозе 400 мг раз в сутки, если до прекращения терапии пациент получал препарат в уменьшенной дозе. Пациенты, повторно начавшие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL ежемесячно до возвращения MMR, далее — каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с хронической фазой ХМЛ, положительной по филадельфийской хромосоме, которые достигли длительной глубокой молекулярной ремиссии (MR 4.5) на фоне терапии нилотинибом после предшествующей терапии иматинибом. Следует взвесить возможность прекращения лечения у пациентов с хроническим ХМЛ, положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+), которые получали лечение нилотинибом в дозе 300 мг в течение не менее 3 лет, в случае глубокой молекулярной ремиссии в течение не менее одного года непосредственно до прекращения лечения. Прекращение применения нилотиниба должно быть инициировано врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Пациенты, прекратившие лечение нилотинибом, должны проходить дифференциальный мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и общий анализ крови ежемесячно в течение первого года, каждые 6 недель в течение второго года, далее — каждые 12 недель. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL должен осуществляться с использованием количественного диагностического теста, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (IS) с чувствительностью не менее MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Пациенты с подтвержденной утратой MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) в фазе без лечения (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель показали утрату MR4) или утратой основной молекулярной ремиссии (MMR =BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) должны возобновить лечение в течение 4 недель с момента сообщения об утрате ремиссии. Следует возобновить лечение нилотинибом в дозе 300 мг или 400 мг раза в сутки. Пациенты, возобновившие лечение нилотинибом, должны проходить мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL ежемесячно до возвращения основной молекулярной ремиссии или уровня MR4, далее — каждые 12 недель (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция или модификация дозы Может возникнуть необходимость временного прекращения применения нилотиниба и/или уменьшения дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности (нейтропения и тромбоцитопения), не связанной с самим лейкозом. Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении. Впервые диагностированный ХМЛ в хронической фазе при дозе 300 мг раза в сутки. ХМЛ в хронической фазе с наличием резистентности или непереносимости при дозе 400 мг раза в сутки. АКН 1 <1*10 9 /л и/или количество тромбоцитов <50*10 9 /л Прекратить применение нилотиниба и контролировать формулу крови. Возобновить применение препарата в течение 2 недель в предыдущей дозе при условии, что АКН >1*10 9 /л и/или тромбоциты >50*10 9 /л. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг 1 раз в сутки. ХМЛ в фазе акселерации с наличием резистентности или непереносимости иматиниба при дозе 400 мг раза в сутки. АКН 1 <0,5*10 9 /л и/или количество тромбоцитов <10*10 9 /л Прекратить применение нилотиниба и контролировать формулу крови. Возобновить применение препарата в течение 2 недель в предыдущей дозе при условии, что АКН >1*10 9 /л и/или количество тромбоцитов >20*10 9 /л. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг один раз в сутки. 1 АКН — абсолютное количество нейтрофилов. Если возникает клинически значимая умеренная или тяжелая негематологическая токсичность, лечение препаратом следует прекратить. Необходимо обследовать пациента и назначить соответствующее лечение. Если предыдущая доза составляла 300 мг раза в сутки у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или 400 мг раза в сутки у пациентов с ХМЛ в хронической или фазе акселерации с резистентностью или непереносимостью иматиниба, то после нормализации состояния возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Если предыдущая доза составляла 400 мг 1 раз в сутки, лечение следует прекратить. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попытаться снова увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностированный Ph+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью к иматинибу или непереносимостью лечения) раза в сутки. Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»). Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Возраст примерно 12 % участников клинических исследований фазы III, проведенных с участием пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30 % участников клинических исследований фазы II, проведенных с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, составлял от 65 лет. Существенных различий эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось. Пациенты с нарушением функции почек. Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающей верхнюю границу нормы. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Заболевания сердца. Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с серьезными заболеваниями сердца (см. раздел «Особенности применения»). Были сообщения о повышении уровня холестерина в сыворотке крови при лечении нилотинибом (см. раздел «Особенности применения»). Липидные профили следует определить до начала терапии нилотинибом, оценивая через 3 и 6 месяцев после начала терапии и не менее 1 раз в год во время длительной терапии. Во время терапии нилотинибом было зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Уровень глюкозы в крови следует оценивать до начала терапии нилотинибом и контролировать его в течение курса лечения. Способ применения Нилотиниб следует применять два раза в сутки с интервалом примерно 12 часов; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Нельзя есть не менее чем за 2 часа до приема препарата и не менее чем в течение 1 часа после приема препарата. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или другой продукт (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 18 лет не установлены.

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточнённое количество капсул нилотиниба принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, наблюдавшиеся в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Сообщений об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не поступало. Реакции, наблюдавшиеся при передозировке, были обратимыми. В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Профиль безопасности определён на основании объединённых данных 3422 пациентов, получавших нилотиниб в рамках 13 клинических исследований по зарегистрированным показаниям: взрослые пациенты с филадельфийской хромосомой с впервые диагностированной хронической фазой хронического миелолейкоза (Ph+ ХМЛ) (5 клинических исследований с участием 2414 пациентов), взрослые пациенты с филадельфийской хромосомой с ХМЛ в хронической и ускоренной фазе с резистентностью к предыдущей терапии или её непереносимостью, включая терапию иматинибом (6 клинических исследований с участием 939 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота развития ≥ 15 %) согласно объединённым данным по безопасности были: высыпание (26,4 %), инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) (24,8 %), головная боль (21,9 %), гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови) (18,6 %), артралгия (15,8 %), утомляемость (15,4 %), тошнота (16,8 %), зуд (16,7 %) и тромбоцитопения (16,4 %).

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения (см. ниже таблицу «Побочные реакции на препарат»), приведены по классам систем органов в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и по частоте. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).

Побочные реакции на препарат

Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей (в том числе фарингит, назофарингит, ринит) Часто: фолликулит, бронхит, кандидоз (в том числе кандидоз полости рта), пневмония, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей Нечасто: инфекция вируса герпеса, анальный абсцесс, кандидоз (кандидозная инфекция), фурункул, сепсис, подкожные абсцессы, грибковое поражение кожи стопы Редко: реактивация гепатита В

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто: папилломы кожи Редко: папилломы ротовой полости, парапротеинемия

Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: анемия, тромбоцитопения Часто: лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитемия Нечасто: эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения

Со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность

Со стороны эндокринной системы Очень часто: задержка роста Часто: гипотиреоз Нечасто: гипертиреоз Редко: вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит

Со стороны метаболизма и питания Часто: электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, подагра, гиперурикемия, гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови) Нечасто: обезвоживание, повышение аппетита, дислипидемия, гипогликемия Редко: расстройство аппетита, синдром лизиса опухоли

Со стороны психики Часто: депрессия, бессонница, тревожность Нечасто: амнезия, спутанность сознания, дезориентация Редко: дисфория

Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль Часто: головокружение, гипостезия, парестезия, мигрень Нечасто: нарушение мозгового кровообращения, внутричерепное кровоизлияние, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, церебральный инфаркт, потеря сознания (в том числе синкопе), тремор, нарушение внимания, гиперестезия, дизестезия, летаргия, периферическая нейропатия, синдром беспокойных ног, паралич лицевого нерва Редко: стеноз базилярной артерии, отёк мозга, неврит зрительного нерва

Со стороны органов зрения Часто: конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия), раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза), затуманивание зрения Нечасто: нарушение зрения, конъюнктивальное кровоизлияние, снижение остроты зрения, отёк век, блефарит, фотопсия, аллергический конъюнктивит, диплопия, кровоизлияния в глаз, боль в глазах, зуд глаз, отёк глаз, заболевания поверхностных тканей глаза, периорбитальный отёк, фотофобия Редко: хориоретинопатия, отёк диска зрительного нерва

Со стороны органов слуха и лабиринта Часто: головокружение (вертиго), боль в ушах, шум в ушах Нечасто: нарушение слуха (гипоакузия)

Со стороны сердца Часто: стенокардия, аритмия (в том числе атриовентрикулярная блокада, трепетание сердца, желудочковые экстрасистолы, тахикардия, фибрилляция предсердий, брадикардия), сердцебиение, удлинённый интервал QT на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца Нечасто: инфаркт миокарда, сердечный шум, перикардиальный выпот, сердечная недостаточность, диастолическая дисфункция, блокада левой ножки пучка Гиса, перикардит Редко: цианоз, уменьшение фракции выброса Частота неизвестна: нарушение функции желудочков

Со стороны сосудистой системы Часто: артериальная гипертензия, гиперемия, окклюзионная болезнь периферических артерий Нечасто: гипертонический криз, перемежающаяся хромота, стеноз периферических артерий, гематома, артериосклероз, артериальная гипотензия, тромбоз Редко: геморрагический шок

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: кашель Часто: одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, боль в ротоглотке Нечасто: отёк лёгких, плевральный выпот, интерстициальная болезнь лёгких, боль в плевре, плеврит, першение в горле, дисфония, лёгочная гипертензия, свистящее дыхание Редко: боль в фарингolaryngeальной области

Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, боль в верхней части живота, запор, диарея, рвота Часто: панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, метеоризм, боль в животе, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, стоматит Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язва слизистой оболочки полости рта, боль в пищеводе, сухость во рту, чувствительность зубов (гиперестезия зубов), дисгевзия, энтероколит, язва желудка, гингивит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение Редко: язвы ЖКТ с перфорацией, гематемезис, язва пищевода, эрозивный эзофагит, забрюшинное кровотечение, частичная непроходимость кишечника

Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: гипербилирубинемия (в том числе повышение уровня билирубина в крови) Часто: нарушение функции печени Нечасто: гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха, холестаз, гепатомегалия

Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: высыпание, зуд, алопеция Часто: ночная потливость, экзема, крапивница, гипергидроз, синяки, акне, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревой), сухость кожи, эритема Нечасто: эксфолиативная сыпь, медикаментозный дерматит, болезненные ощущения кожи, экхимоз, отёк лица, пузыри, кожные кисты, узловатая эритема, гиперкератоз, петехии, светочувствительность, псориаз, изменение цвета кожи, отслоение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы Редко: мультиформная эритема, палмарно-плантарная эритродизестезия, гиперплазия сальных желёз, атрофия кожи

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях Часто: костно-мышечная боль в груди, костно-мышечная боль, боль в шее, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в костях Нечасто: мышечно-скелетная скованность, отёчность суставов, артрит, боль в боку

Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: полакиурия, дизурия Нечасто: императивное недержание мочи, никтурия, хроматурия, гематурия, почечная недостаточность, недержание мочи

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто: эректильная дисфункция, menorrhagia Нечасто: боль в молочных железах, гинекомастия, отёчность сосков Редко: уплотнение в молочной железе

Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: утомляемость, пирексия Часто: боль в груди (включая некардиальную боль в груди), боль, дискомфорт в груди, недомогание, астения и периферический отёк, озноб, гриппоподобное заболевание Нечасто: отёк лица, гравитационный отёк, ощущение изменения температуры тела (в том числе чувство жара, озноб), локализованный отёк Редко: внезапный летальный исход

Лабораторные исследования Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня липазы Часто: снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня креатинина; повышение уровня общего холестерина Нечасто: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови, повышение уровня паратиреоидного гормона в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, снижение уровня глобулинов, повышение уровня холестерина липопротеинов (в том числе низкой плотности и высокой плотности), повышение уровня тропонина Редко: снижение уровня глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в крови, повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня C-пептида инсулина

Описание отдельных побочных реакций

Внезапный летальный исход. В ходе клинических исследований нилотиниба были получены сообщения о редких случаях (от 0,1 до 1 %) внезапного летального исхода у пациентов с ХМЛ в хронической фазе или ХМЛ в ускоренной фазе при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, которые имели в анамнезе заболевание сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.

Реактивация гепатита В. Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приёма ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызывало острую печёночную недостаточность или фульминантный гепатит, приводящий к необходимости трансплантации печени или к летальным исходам.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

№56 (7х8): по 7 капсул в блистере, по 8 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Shilpa Medicare Limited.

Юнит 4, Фармасьютикал Формьюлейшнс СЭЗ, Участок от S -20 до S -26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.