Неотаксел 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕОТАКСЕЛ (NEOTAXL)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл раствора содержит паклитаксела 6 мг; вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксиэтилированное; этанол безводный; кислота лимонная моногидрат.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м 2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составил 198–688 л/м 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 мг/м 2 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Cmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м 2 (диапазон 11–38 л/ч·м 2), объем распределения — 291 л/м 2 (диапазон 121–638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч). Внутрисубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения выявлено не было. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками. Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушения функции почек. При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

Рак яичников: – препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см; – препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной. · Рак молочной железы: – адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; – первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; – монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности стандартной терапии. · Распространённый немелкоклеточный рак лёгких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии). · Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальными антрациклинами).

- Гиперчувствительность к паклитакселу или к другим компонентам лекарственного средства, особенно к полиэтоксилированному касторовому маслу. - Беременность и период грудного вскармливания. - Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 ×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом — количество нейтрофилов < 1 ×10 9 /л), тромбоцитопения (< 100 ×10 9 /л). - Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. - Тяжёлые нарушения функции печени. Особые меры безопасности. Инструкции для медицинского персонала. При работе с Неотакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведённом помещении должно проводиться подготовленным персоналом. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) поражённый участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распылённых растворов паклитаксела. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном встряхивании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество лекарственного средства. Если же раствор остаётся мутным или в нём присутствует нерастворённый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, efavirenz, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеаз недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеаз.

Лечение паклитакселом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть наличие соответствующего реанимационного оборудования. Во время введения препарата возможна экстравазация, поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина. Тяжелые реакции гиперчувствительности После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой и гипотензией, требуют надлежащего лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10 9 /л (≥ 75×10 9 /л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом. Тяжелые нарушения проводимости сердца Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Обычно они являются бессимптомными и не требуют применения терапевтических мер. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, нужно тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса). Периферическая нейропатия. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, которые получали отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Поскольку паклитаксел содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Лекарственное средство содержит масло касторовое полиэтоксилированное, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. Псевдомембранозный колит Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. Тяжелый мукозит У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25 %. Интерстициальный пневмонит При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств. Гормональная контрацепция запрещена в случае HR+-опухолей.

Информация о применении паклитаксела у беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и незамедлительно информировать врача, если беременность всё же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить. При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что лекарственное средство содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме: Таблица 1 Препарат Доза Время приёма Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8–20 мг перорально для пациентов с саркомой Капоши) При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30–60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30–60 минут до введения паклитаксела. Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30–60 минут до введения паклитаксела. Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Как препарат первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела: – паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения составляет 3 недели; – паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения составляет 3 недели. Как препарат второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели. Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Рекомендуемая доза паклитаксела — 175 мг/м2, вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами составляет 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела 220 мг/м2 вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела 175 мг/м2 вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после последующих доз трастузумаба, если предыдущую дозу трастузумаба пациент перенёс хорошо. Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). Рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м2 — вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2. Интервал между курсами составляет 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза препарата составляет 135 мг/м2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий каждые 3 недели или 100 мг/м2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий каждые 2 недели. Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 109/л, а тромбоцитов — до уровня ≥ 100 × 109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5 × 109/л в течение 7 дней и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши на 25 %). Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени применение паклитаксела противопоказано. Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий. Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл. При многократном отборе концентрата из флакона лекарственное средство сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C. Растворы для инфузий, приготовленные путём разведения паклитаксела 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и в течение 14 суток при хранении при температуре 2 – 8 °C. При охлаждении препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и в случае обнаружения осадка прекращать инфузию. Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведённые растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянных флаконах, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида — это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Лекарственное средство не рекомендуется для применения данной категории пациентов.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведённые ниже данные о безопасности получены в ходе клинических исследований с участием 812 пациентов с солидными опухолями, которым применяли монотерапию паклитакселом. В конце этого раздела отдельно приведены данные клинического исследования с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных побочных реакций в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов существенно не влиял ни на один из выявленных видов токсичности препарата. Тяжёлые опасные для жизни реакции гиперчувствительности (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отёк, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Наиболее распространённым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжёлая нейтропения (< 500/мм 3) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1 % пациентов имели тяжёлую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм 3 по меньшей мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжёлая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина. Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжёлой форме — у 13 % пациентов. Побочные эффекты паклитаксела со стороны желудочно-кишечного тракта были слабыми или умеренными. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит. Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5 %, 4 % и < 1 % пациентов. Также были сообщения о некрозе печени и печёночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел. Известны отдельные случаи синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов. Облысение наблюдалось у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидается у большинства пациентов, у которых происходит облысение. Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отёк, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предшествующей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации в настоящее время неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительной инфузии или развивалось с задержкой на 7–10 дней. Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путём 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях). По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях — с летальным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно — синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; неизвестно* — бронхоспазм. Метаболические нарушения: очень редко — анорексия; неизвестно* — синдром лизиса опухоли. Психические нарушения: очень редко* — состояние спутанности сознания. Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия ** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжёлая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мелькающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные; неизвестно* — макулярный отёк, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле. Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, головокружение. Со стороны сердечной системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащённое сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* — флебит. Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; неизвестно* — флебит. Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, лёгочная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* — некроз печени, печёночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто — изменения цвета ногтей; редко* — зуд, высыпания, эритема, отёк; очень редко* — синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* — склеродермия, ладонно-подошвенный синдром. Со стороны опорно-двигательной системы: очень часто — артралгия, миалгия; неизвестно* — системная красная волчанка. Общие нарушения и местные реакции: часто — реакции в местах инъекций (локализованный отёк, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отёк кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отёк, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предшествующей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина крови. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность. Описание некоторых побочных реакций. У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше. * Как сообщалось в постмаркетинговых отчётах. ** Может сохраняться в течение более чем 6 месяцев после отмены паклитаксела. Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую системы. Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжёлая нейтропения (< 500 клеток/мм 3) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжёлая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41 % больных, нейтропения, продолжавшаяся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех наблюдаемых пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, которая продолжалась 7 дней и более, составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжёлой (< 50000 клеток/мм 3) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 75000 клеток/мм 3 по меньшей мере один раз во время лечения. Кровотечения, связанные с паклитакселом, наблюдались у < 3 % пациентов; эти кровотечения были локализованными. Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечалась у 61 % пациентов и была тяжёлой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы. Комбинированная химиотерапия. Паклитаксел с цисплатином. При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 85 % пациентов, у 15 % — тяжёлые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путём 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 25 % пациентов, у 3 % — тяжёлые) в комбинации с цисплатином. У больных немелкоклеточным раком лёгких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота случаев тяжёлой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием к лечению паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей. Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подpopуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) — и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака лёгких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов). У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часов после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела, по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов. Паклитаксел с трастузумабом. При химиотерапии первой линии паклитакселом путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и при монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Паклитаксел с доксорубицином. Нарушение сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдалось у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация): 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %). В единичных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. Особые группы пациентов. Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, одновременно проходивших лучевую терапию. Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши. За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей. Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в месте, недоступном для детей. Приготовленный раствор стабилен в течение 27 часов при условии хранения при температуре 25 °C. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно. Если инфузионный раствор не был использован сразу же, следует соблюдать срок и условия его хранения. Несовместимость. Полиэтоксилированное касторовое масло, входящее в состав лекарственного средства, может вымывать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащим поливинилхлорида. Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Флаконы по 5 мл (30 мг), 16,67 мл (100 мг), 41,7 мл (250 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), по 1 флакону в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

За рецептом

Venus Remedies Limited / Венус Ремедиз Лимитед.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИП Фейз-I (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.