Неопакс 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Неопакс ® (Neopax®)

активное вещество: иматиниб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; состав пленочной оболочки: опадрай белый (содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг: круглые, немного двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета с риской с одной стороны и со скошенными краями; таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки оранжево-коричневого цвета.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб. Код АТХ L01 E A 01.

Механизм действия Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка – ингибитора тирозинкиназы, который мощно ингибирует активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодируемого c-Kit-протоонкогеном, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа- и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ. Фармакодинамические эффекты Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая мощно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также во вновь пораженных лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ). In vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток. Иматиниб также является ингибитором рецепторной тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) с экспрессией активации Kit-мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы вследствие слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF была вовлечена в патогенез миелодиспластических/миелопролиферативных опухолей (МДС/МПХ), гиперэозинофильного синдрома/хронического эозинофильного лейкоза (ГЭС/ХЭЛ) и выступающей дерматофибросаркомы (ДФСВ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленные нарушением регуляции PDGFR и активности ABL киназы. Клинические исследования при ХМЛ Эффективность иматиниба основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживании без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе не существует контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания. Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) на следующих стадиях заболевания: поздней, бластного криза, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкозами или с ХМЛ в хронической фазе, при условии неэффективности терапии альфа-интерфероном (IFN). Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных впервые выявленной ХМЛ с Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании II фазы. Во всех клинических исследованиях 38-40 % пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10-12 % пациентов – ≥70 лет. Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволило сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, которые имели недостаточный ответ (отсутствие полного гематологического ответа на 6 месяце терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полного цитогенетического ответа на 24 месяце), утратили реакцию на терапию (потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить к альтернативным группам лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг препарата ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ЕД/м 2 /сутки подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м 2 /сутки в течение 10 дней в месяц. Всего 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человек в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составил 51 лет (диапазон 18-70 лет), 21,9 % пациентов были в возрасте ≥ 60 лет. 59 % составляли мужчины и 41 % – женщины; 89,9 % – представители европеоидной расы и 4,7 % – представители негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяцы. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составила 406 ±76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования является выживание без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любое из следующих событий: прогрессирование до фазы акселерации или бластного криза, летальный исход, потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа или увеличение уровня лейкоцитов у пациентов, которые не достигли полного гематологического ответа, несмотря на адекватное лечение. Полный цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного криза, а также выживание являются основными вторичными конечными точками. Данные об ответе на лечение приведены в таблице 1. Таблица 1 Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленной ХМЛ (данные за 84 месяцев) Наивысший терапевтический эффект Иматиниб ИФН+Ara-C n=553 n=553 Гематологический ответ ПГО (полный гематологический ответ), показатель n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)* [95 % ДИ (доверительный интервал)] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %, 60 %] Цитогенетический ответ Главный показатель эффективности n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)* [95 % ДИ] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %, 27,1 %] Полный ЦгО (цитогенетический ответ) n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)* Частичный ЦгО (ЧЦгО) n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %) Молекулярный ответ ** Главный показатель эффективности за 12 месяцев (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 % Главный показатель эффективности за 24 месяцы (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 % Главный показатель эффективности за 84 месяцы (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 % * p<0,001, точный критерий Фишера. ** Процент молекулярных эффектов рассчитан на основе доступных образцов. Критерии гематологических ответов (все эффекты определены после ≥4 недель): лейкоциты <10 x 109/л, тромбоциты <450 x 109/л, миелоциты + метамиелоциты <5 % в крови, отсутствие в крови бластов и промиелоцитов, базофилы <20 %, экстрамедуллярный гемопоэз не наблюдается. Критерии цитогенетических ответов: полный (0 % Ph+ метафазы), частичный (1–35 %), меньший (36–65 %) или минимальный (66–95 %). Главный показатель эффективности (0–35 %) складывается из полного и частичного ответа. Главный критерий молекулярного ответа: уменьшение в периферической крови количества транскрипций Bcr-Abl на ≥ 3 логарифмы (определяется с помощью количественного анализа ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени) от стандартизированного исходного уровня. Определение показателей полного гематологического ответа, главного и полного цитогенетического ответа на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты, не отвечавшие на лечение, выбывали из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должен улучшиться до следующих показателей: ПГО – с 96,4 % до 98,4 %, ПЦгО – с 69,5 % до 87,2 % соответственно. В ходе семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксировано 93 (16,8 %) случаев прогрессирования болезни: 37 (6,7 %) – развитие бластного криза и фазы акселерации, 31 – потеря ГЦгО, 15 (2,7 %) – потеря ПГО или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8 %) – смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН+Ara-C зафиксировано 165 (29,8 %) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдались в ходе медикаментозной терапии ИФН+Ara-C первой линии. Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный криз на 84 месяце терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5 % против 85,1 %, р<0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и составлял менее 1 % на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживания без прогрессирования болезни на 84 месяце составил 81,2 % в группе иматиниба и 60 % в контрольной группе (р<0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался. Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+Ara-C составила 71 (12,8 %) и 85 (15,4 %) человек соответственно. Общий предполагаемый процент выживания на 84 месяце должен составлять 86,4 % (83, 90) против 83,3 % (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+Ara-C соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий переходной показатель от ИФН+Ara-C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом в отношении выживания в хронической фазе впервые диагностированной ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеуказанных данных по иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе III с использованием ИФН+Ara-C (n=325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматиниба над ИФН+Ara-C в общих показателях выживания (р<0,001); в течение 42 месяцев умерло 47 (8,5 %) больных в группах иматиниба и 63 (19,4 %) – в группах ИФН+Ara-C. На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба значительно влиял уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Принимая во внимание ожидаемый процент 96 % (93 %) пациентов с ПЦгО (ЧЦгО) на 12 месяце, у которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного криза на 84 месяце, лишь у 81 % больных без ГЦгО на 12 месяце не зафиксировано прогрессирование ХМЛ до поздней стадии на 84 месяце (р<0,001 вообще, р=0,25 между ПЦгО и ЧЦгО). У пациентов со снижением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяце хотя бы на 3 логарифмы вероятность перехода из стадии ремиссии в фазу акселерации/бластного криза составляет 99 % на 84 месяце. Аналогичные результаты также были получены при поэтапном 18-месячном анализе. В данном исследовании допускалось проводить повышение дозы препарата с 400 мг до 600 мг в сутки, далее – с 600 мг до 800 мг в сутки. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетического ответа на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг в сутки, у 2 из 4 восстановился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, лишь у одного наблюдался восстановленный полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был больше у больных с повышенной дозировкой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов до повышения доз (n=551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминаз или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов является аналогичной или более низкой. Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29 %), отсутствие цитогенетического ответа (35 %) или толерантность к интерферону (36 %). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали средне­статистическую от предыдущего 14-месячного лечения ИФН терапию в дозировке ≥25×10 6 МЕ/неделю; среднее время от момента установления диагноза – 32 месяцев. Основная переменная эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0-35 % Ph+ метафаз в костном мозге). В данном исследовании 65 % пациентов получили главный цитогенетический ответ, который был полным у 53 % (подтверждено 43 %) больных (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95 % пациентов. Фаза акселерации. В исследование включено 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг. Основная переменная эффективность исследования базировалась на показателе гематологического ответа, который также сообщался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза (то есть отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови, как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ. Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71,5 % пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7 % больных также получили главный цитогенетический ответ. Полный ответ был у 20,4 % (подтверждено 16 %) пациентов. На сегодняшний день у пациентов, получавших дозу 600 мг, средняя продолжительность выживания в ремиссии и общая выживаемость оцениваются на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно. Миелоидный бластный криз. В исследование включено 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37 %) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза (уже леченые пациенты), а 165 пациентов (63 %) не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациентов начали лечение с дозы 600 мг. Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, который также сообщался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза или возвращение к хронической фазе ХМЛ с критериями, аналогичными фазе акселерации. В данном исследовании 31 % пациентов получили гематологический ответ (36 % ранее не леченных пациентов и 22 % в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33 %), по сравнению с теми, кто получал 400 мг (16 %, р = 0,0220). На сегодняшний день средняя продолжительность выживания пациентов, ранее не леченных, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно. Лимфоидный бластный криз. В фазу I исследования включено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2-3 месяцев наблюдался на уровне 70 %. Таблица 2 Ответ на медикаментозную терапию у взрослых больных ХМЛ Исследование 0110. Данные за 37 месяцев. Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном (n=532) Исследование 0109. Данные за 40,5 месяца. Фаза акселерации (n=235) Исследование 0102. Данные за 38 месяцев. Миелоидный бластный криз (n=260) Гематологический ответ 1 % пациентов (ДИ 95%) 95 % (92,3-96,3) 71 % (65,3-77,2) 31 % (25,2-36,8) Полная гематологическая реакция (ПГР) 95 % 42 % 8 % Отсутствие признаков лейкоза (ОЛ) Не применялось 12 % 5 % Возвращение к хронической стадии (ВХС) Не применялось 17 % 18 % Главная цитогенетическая реакция 2 65 % (61,2-69,5) 28 % (22,0-33,9) 15 % (11,2-20,4) В целом 53 % 20,4 % 7 % (Подтверждено 3) [95 % ДИ] (43 %) [38,6-47,2] (16 %) [11,3-21,0] (2 %) [0,6-4,4] Частично 12 % 7 % 8 % 1 Критерий гематологического ответа (все ответы подтверждаются в период ≥ 4 недель) ПГР: исследование 0110 [лейкоциты <10x10 9 /л, тромбоциты <450x10 9 /л, миелоциты+метамиелоциты <5 % в крови, отсутствие в крови бластов и промиелоцитов, базофилы <20 %, не вовлечен экстрамедуллярный гемопоэз] и исследование 0102 и 0109 [АЧН (абсолютное число нейтрофилов) ≥1,5x10 9 /л, тромбоциты ≥100x10 9 /л, отсутствие бластов, бласты костного мозга < 5 % и отсутствие экстрамедуллярной патологии]; ОЛ: критерии такие же, как и для ПГР, но АЧН ≥1x10 9 /л и тромбоциты ≥20x10 9 /л (только для 0102 и 0109); ВХС: <15 % бластов костного мозга (КМ) и периферической крови (ПК), <30 % бласты+промиелоциты в КМ и ПК, <20 % базофилов в ПК, отсутствие экстрамедуллярной патологии, кроме болезней печени и селезенки (только для 0102 и 0109). 2 Критерии цитогенетического ответа Главный ответ складывается из полной и частичной реакций: полная (0 % Ph+ метафаз), частичная (1-35 %). 3 Полный цитогенетический ответ подтверждается путем проведения повторного цитогенетического анализа костного мозга минимум через один месяц после первичного исследования КМ.

До І фази клінічного дослідження із підвищеним дозуванням препарату залучено 26 дітей віком <18 років із ХМЛ у хронічній фазі (n=11), під час бластної кризи або з Ph+ гострим лейкозом (n=15). Дана популяція хворих у минулому отримувала інтенсивну терапію: у 46 % в анамнезі трансплантація кісткового мозку (ТКМ) та у 73 % ‒ комбінована хіміотерапія. Пацієнтам було призначено дозування іматинібу 260 мг/м 2 /добу (n=5), 340 мг/м 2 /добу (n=9), 440 мг/м 2 /добу (n=7) та 570 мг/м 2 /добу (n=5). Із загальної кількості були доступні для аналізу всього 9 пацієнтів із хронічною стадією ХМЛ та цитогенетичними даними; 4 (44 %) та 3 (33 %) пацієнти отримали відповідно повну та часткову цитогенетичну реакцію, значення ГЦгР – 77 %. Всього до фази ІІ відкритого багатоцентрового неконтрольованого дослідження залучено 51 дитину з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній стадії. Пацієнтам призначено 340 мг/м 2 /добу іматинібу без перерви у зв’язку з відсутністю дозолімітуючої токсичності препарату. Після 8 тижнів терапії у дітей із вперше діагностованим ХМЛ було отримано швидку відповідь на лікування: ПГР – 78 %. Підвищений показник ПГР супроводжувався розвитком повної цитогенетичної реакції (ПЦгР) у 65 %, що подібний до отриманого результату у дорослих пацієнтів. Також додатково ЧЦгР спостерігалась у 16 % тих, хто мав ГЦгР 81 %. У більшості хворих, які отримали ПЦгР між 3 та 10 місяцем лікування, середній час появи реакції оцінений на рівні 5,6 місяця (на основі методу Каплана-Мейєра). Клінічні дослідження Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомопозитивний гострий лімфобластний лейкоз) Вперше діагностований Ph+ГЛЛ . У процесі контрольованого дослідження (ADE 10) ефективності іматинібу порівняно з індукційною хіміотерапією 55 вперше діагностованим пацієнтам віком від 55 років застосовували монотерапію іматинібом. У результаті досягнуто значно вищого рівня повної гематологічної відповіді порівняно з хіміотерапією (96,3 % проти 50 %; р=0,0001). У випадках, коли консервативна терапія іматинібом була призначена пацієнтам, які погано реагували або не реагували взагалі на хіміотерапію, 9 (81,8 %) із 11 хворих отримали повну гематологічну відповідь. Клінічний ефект пов’язується зі значним зменшенням транскрипції bcr-abl у групі іматинібу порівняно з групою хіміотерапії через 2 тижні лікування (р=0,02). Після індукції всі пацієнти отримували іматиніб та консолідаційну хіміотерапію (див. таблицю 3), рівень транскрипції bcr-abl в обох групах через 8 тижнів був однаковим. Як і очікувалось на початку дизайну дослідження, не було зафіксовано різниці у тривалості ремісії, виживанні при повному одужанні або загальному показнику виживання. Також пацієнти з повною молекулярною відповіддю та мінімальними залишками хвороби мали кращий результат лікування у показниках тривалості ремісії (р=0,01) та виживання після повного одужання. Під час чотирьох неконтрольованих клінічних досліджень (AAU02, ADE04, AJP01 та AUS01) популяції із 211 вперше діагностованих Ph+ГЛЛ пацієнтів отримали результати, аналогічні до вищенаведених. Терапія іматинібом у комбінації з індукційною хіміотерапією (див. таблицю 3) призвела до рівня гематологічної відповіді у 93 % (147 із 158 досліджених пацієнта) та рівня головної цитогенетичної відповіді у 90 % (19 з 21 дослідженого пацієнта). Повна молекулярна реакція досягла 48 % (49 зі 102 досліджених хворих). Показники виживання після повного одужання (ВПО) та загальної виживаності (ЗВ) у двох дослідженнях (AJP01 та AUS01) перевищили 1 рік, що є більшим за дані історичного моніторингу (ВПО p<0,001; ЗВ p<0,0001). Таблиця 3 Схема лікування хіміотерапією у комбінації з іматинібом Дослідження ADE10 Префаза ДЕКС 10 мг/м 2 перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м 2 в/в, дні 3, 4, 5; МТС 12 мг спінально, день 1 Індукція ремісії ДЕКС 10 мг/м 2 перорально, дні 6-7, 13-16; ВКР 1 мг в/в, дні 7, 14; ІДА 8 мг/м 2 в/в (0,5 години), дні 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м 2 в/в (1 година) день 1; Ara-C 60 мг/м 2 в/в, дні 22-25, 29-32 Консолідаційна терапія I, III, V МТС 500 мг/м 2 в/в (24 години), дні 1, 15; 6-МП 25 мг/м 2 перорально, дні 1-20 Консолідаційна терапія II, IV Ara-C 75 мг/м 2 в/в (1 година), дні 1-5; VM26 60 мг/м 2 в/в (1 година), дні 1-5 Дослідження AAU02 Індукційна терапія ( вперше діагн. Ph+ГЛЛ) Данорубіцин 30 мг/м 2 в/в, дні 1-3, 15-16; ВКР 2 мг загальна доза в/в, дні 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м 2 в/в, дні 1, 8; преднізон 60 мг/м 2 перорально, дні 1-7, 15-21; ІДА 9 мг/м 2 перорально, дні 1-28; МТС 15 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; метилпреднізолон 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22 Консолідаційна терапія ( вперше діагн. Ph+ГЛЛ) Ara-C 1,000 мг/м 2 /12 год в/в (3 години), дні 1-4; мітоксантрон 10 мг/м 2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилпреднізолон 40 мг спінально, день 1 Дослідження ADE04 Префаза ДЕКС 10 мг/м 2 перорально, дні 1-5; ЦФ 200 мг/м 2 в/в, дні 3-5; МТС 15 мг спінально, день 1 Індукційна терапія I ДЕКС 10 мг/м 2 перорально, дні 1-5; ВКР 2 мг в/в, дні 6, 13, 20; данорубіцин 45 мг/м 2 в/в, дні 6-7, 13-14 Індукційна терапія II ЦФ 1 г/м 2 в/в (1 година), дні 26, 46; Ara-C 75 мг/м 2 в/в (1 година), дні 28-31, 35-38, 42-45; 6-МП 60 мг/м 2 перорально, дні 26-46 Консолідаційна терапія ДЕКС 10 мг/м 2 перорально, дні 1-5; віндезин 3 мг/м 2 в/в, день 1; МТС 1,5 г/м 2 в/в (24 години), день 1; етопозид 250 мг/м 2 в/в (1 година) дні 4-5; Ara-C 2x 2 г/м 2 в/в (3 години, 12 годин), день 5 Дослідження AJP01 Індукційна терапія ЦФ 1,2 г/м 2 в/в (3 години), день 1; данорубіцин 60 мг/м 2 в/в (1 година), дні 1-3; вінкристин 1,3 мг/м 2 в/в, дні 1, 8, 15, 21; преднізолон 60 мг/м 2 /добу перорально Консолідаційна терапія Курс альтернативної хіміотерапії: висока доза хіміотерапії з МТС 1 г/м 2 в/в (24 години), день 1 та Ara-C 2 г/м 2 в/в (12 годин), дні 2-3, 4 цикли Підтримуюче лікування ВКР 1,3 г/м 2 в/в, день 1; преднізолон 60 мг/м 2 перорально, дні 1-5 Дослідження AUS01 Індукційно-консолідаційна терапія Схема гіпер-CVAD: ЦФ 300 мг/м 2 в/в (3 години, 12 годин), дні 1-3; вінкристин 2 мг в/в, дні 4, 11; доксорубіцин 50 мг/м 2 в/в (24 години), день 4; ДЕКС 40 мг/добу в дні 1-4 та 11-14, альтернативно з МТС 1 г/м 2 в/в (24 години), день 1, Ara-C 1 г/м 2 в/в (2 години, 12 годин), дні 2-3 (всього 8 курсів) Підтримуюче лікування ВКР 2 мг в/в в місяць протягом 13 місяців; преднізолон 200 мг перорально, 5 днів у місяць протягом 13 місяців Всі схеми лікування включають призначення стероїдів для профілактики захворювань ЦНС. Ara-C – цитозину арабінозид; ЦФ – циклофосфамід; ДЕКС – дексаметазон; МТС – метотрексат; 6-МП – 6-меркаптопурін; VM26 – теніпозид; ВКР – вінкристин; ІДА – ідарубіцин; в/в – внутрішньовенно. Педіатричні пацієнти У дослідженні I2301 93 пацієнти (віком від 1 до 22 років) з Ph + ГЛЛ були зараховані до відкритого, багатоцентрового, послідовної когорти, нерандомізованого випробування фази III та отримували лікування іматинібом (340 мг/м 2 /добу) у поєднанні з інтенсивною хіміотерапією після індукційної терапії. Іматиніб вводили з перервами в когортах 1-5, зі збільшенням тривалості та раннім початком прийому іматинібу від когорти до когорти; когорта 1, яка отримує найнижчу інтенсивність, і когорта 5, яка отримує найвищу інтенсивність іматинібу (найдовша тривалість у днях із постійним добовим дозуванням іматинібу під час перших курсів хіміотерапії). Постійне щоденне застосування іматинібу на початку лікування в поєднанні з хіміотерапією у когорти 5 пацієнтів (n=50) покращило 4-річну виживаність без подій (EFS) порівняно з історичним контролем (n=120), які отримували стандартну хіміотерапію без іматинібу (69,6 % проти 31,6 % відповідно). За оцінками, 4-річна ОС у когортних 5 пацієнтів становила 83,6 % порівняно з 44,8 % у попередніх контрольних групах. 20 із 50 (40 %) пацієнтів у когорті 5 отримали трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин. Таблиця 4 Схема лікування хіміотерапією у комбінації з іматинібом у дослідженні І2301 Блок консолідації 1 (3 тижні) VP-16 (Етопозид) (100 мг/м 2 /добу, в/в): доба 1-5. Іфосфамід (1,8 г/м 2 /добу, в/в): доба 1-5. МЕСНА (360 мг/м 2 /дозу кожні 3 години x 8 доз/добу, в/в): доба 1-5. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 6-15 або до АЧН >1500 пост надір в/ш Метотрексат (вікова стандартизація): доба 1 ТІЛЬКИ. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 8, 15. Блок консолідації 2 (3 тижні) Метотрексат (5 г/м 2 за 24 години, в/в): доба 1. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 годину, в/в; 15 мг/м 2 в/в або перорально кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2 та 3. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1. ARA-C (цитарабін) (3 г/м 2 /дозу кожні 12 годин x 4, в/в): доба 2 та 3. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 4-13 або до АЧН >1500 пост надір. Блок реіндукції 1 (3 тижні) VCR (вінкристин) (1,5 мг/м 2 /добу, в/в): доба 1, 8 та 15. DAUN (даунорубіцин) (45 мг/м 2 /добу болюсно, в/в): доба 1 та 2. CPM (циклофосфамід) (250 мг/м 2 /дозу кожні 12 годин x 4 дози, в/в): доба 3 та 4. ПЕГ-АСП (2500 МО/м 2 , в/м): доба 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 5-14 або до АЧН >1500 пост надір. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /добу, п/о): доба 1-7 та 15-21. Блок інтенсифікації 1 (9 тижнів) Метотрексат (5 г/м 2 за 24 годин, в/в): доба 1 та 15. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 годину, в/в; 15 мг/м 2 в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2, 3, 16 та 17. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 22. VP-16 (Етопозид) (100 мг/м 2 /добу, в/в): доба 22-26. CPM (циклофосфамід) (300 мг/м 2 /добу, в/в): доба 22-26. МЕСНА (150 мг/м 2 /добу, в/в): доба 22-26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 27-36 або до АЧН >1500 пост надір. ARA-C (цитарабін) (3 г/м 2 кожні 12 годин, в/в): доба 43, 44. L-Аспарагіназа (6000 МО/м 2 , в/м): доба 44. Блок інтенсифікації 2 (3 тижні) VCR (вінкристин) (1,5 мг/м 2 /добу, в/в): доба 1, 8 та 15. DAUN (даунорубіцин) (45 мг/м 2 /добу болюсно, в/в): доба 1 та 2. CPM (циклофосфамід) (250 мг/м 2 /дозу кожні 12 годин x 4 дози, в/в): доба 3 та 4. ПЕГ-АСП (2500 МО/м 2 , в/м): доба 4. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 5-14 або до АЧН >1500 пост надір. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 15. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /добу, п/о): доба 1-7 та 15-21. Блок інтенсифікації 2 (9 тижнів) Метотрексат (5 г/м 2 за 24 годин, в/в): доба 1 та 15. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 годину, в/в; 15 мг/м 2 в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2, 3, 16 та 17. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 22. VP-16 (Етопозид) (100 мг/м 2 /добу, в/в): доба 22-26. CPM (циклофосфамід) (300 мг/м 2 /добу, в/в): доба 22-26. МЕСНА (150 мг/м 2 /добу, в/в): доба 22-26. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 27-36 або до АЧН >1500 пост надір. ARA-C (цитарабін) (3 г/м 2 кожні 12 годин, в/в): доба 43, 44. L-Аспарагіназа (6000 МО/м 2 , в/м): доба 44. Підтримуюча терапія (8-тижневі цикли) Цикли 1–4 Метотрексат (5 г/м 2 за 24 години, в/в): доба 1. Лейковорин (75 мг/м 2 на 36 годину, в/в; 15 мг/м 2 в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2 та 3. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1, 29. VCR (вінкристин) (1,5 мг/м 2 , в/в): доба 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /добу п/о): доба 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м 2 /добу, п/о): доба 8-28. Метотрексат (20 мг/м 2 /тиждень, п/о): доба 8, 15, 22. VP-16 (Етопозид) (100 мг/м 2 , в/в): доба 29-33. CPM (циклофосфамід) (300 мг/м 2 , в/в): доба 29-33. МЕСНА в/в доба 29-33. Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 34-43.. Підтримуюча терапія (8-тижневі цикли) Цикл 5 Краніальне опромінення (тільки Блок 5). 12 грей у 8 фракціях (доз опромінення за один сеанс) для всіх пацієнтів, у яких діагностований статус ЦНС1 та ЦНС2. 18 грей у 10 фракціях (доз опромінення за один сеанс) для всіх пацієнтів, у яких діагностований статус ЦНС3. VCR (вінкристин) (1,5 мг/м 2 /добу, в/в): доба 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /добу, п/о): доба 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м 2 /добу, п/о): доба 11-56 (відмова від 6-меркаптопурину протягом 6-10 діб краніального опромінення, починаючи з 1 доби Циклу 5. Починають прийом 6-меркаптопурину з 1 доби після завершення краніального опромінення). Метотрексат (20 мг/м 2 /тиждень, п/о): доба 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. Підтримуюча терапія (8-тижневі цикли) Цикли 6-12 VCR (вінкристин) (1,5 мг/м 2 /добу, в/в): доба 1, 29. DEX (дексаметазон) (6 мг/м 2 /добу, п/о): доба 1-5; 29-33. 6-меркаптопурин (75 мг/м 2 /добу, п/о): доба 1-56. Метотрексат (20 мг/м2/тиждень, п/о): доба 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50. Г-КСФ – гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, VP-16 – етопозид, MTX – метотрексат, в/в – внутрішньовенно, п/ш – підшкірно, IT – внутрішньошкірний, PO – пероральний, IM – внутрішньом’язовий, ARA-C – цитарабін, CPM – циклофосфамід, VCR – вінкристин, DEX – дексаметазон, DAUN – даунорубіцин, L-ASP – L-аспарагіназа, ПЕГ-АСП = ПЕГ аспарагіназа, МЕСНА – 2-меркаптоетан сульфонат натрію, ІІІ – або до MTX рівень <0,1 мкМ. Дослідження AIT07 було багатоцентрове, відкрите, рандомізоване, фаза II/III дослідження, яке включало в себе 128 пацієнтів (віком від 1 до 18 років), які отримували лікування іматинібом у поєднанні з хіміотерапією. Дані щодо безпеки цього дослідження з великою вірогідністю відповідають профілю безпеки іматинібу для пацієнтів з Ph+ГЛЛ. Загострення/резистентність Ph+ГЛЛ. При застосуванні монотерапії іматинібом пацієнтам із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ відповідь на медикаментозну терапію зафіксовано у 53 з 411 хворих, головну цитогенетичну реакцію – у 23 %, гематологічну реакцію – у 30 % (9 % ‒ повна). Примітка: 353 із 411 пацієнтів лікувались у програмах із розширеним доступом, де не було зібрано даних про головну відповідь на проведену терапію. Середній час прогресування всієї популяції (411 хворих) із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ становив 2,6-3,1 місяця, а середній показник загального виживання – від 4,9 до 9 місяців. Аналогічні дані були отримані при повторному аналізі із включенням лише пацієнтів віком від 55 років. Клінічні дослідження МДС/МПС Клінічний досвід застосування іматинібу при даній патології обмежений та базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Відсутні будь-які клінічні дослідження, що демонстрували б значний клінічний ефект медикаментозної терапії або зростання рівня виживаності хворих. Під час фази ІІ відкритого багатоцентрового клінічного дослідження (В2225) проводилося тестування іматинібу у різних популяціях пацієнтів із захворюваннями, які загрожують життю та пов’язані з Abl, Kit або PDGFR протеїнтирозинкінази. У випробуванні брали участь 7 хворих на МДС/МПС, які отримували 400 мг іматинібу на день. У трьох із них спостерігалась ПГР та у одного –ЧГР. Під час дослідження три з чотирьох пацієнтів з виявленою перебудовою гена PDGFR отримали гематологічну відповідь (2 ПГР та 1 ЧГР). Вік хворих становив від 20 до 72 років. Був створений реєстр досліджень (дослідження L2401) для збору даних про довгострокову безпеку та ефективність у пацієнтів, які страждали мієлопроліферативними новоутвореннями з реаранжуванням PDGFR-β та які отримували лікування іматинібом. 23 пацієнти, зареєстровані у цьому реєстрі, отримували іматиніб у середній добовій дозі 264 мг (діапазон: від 100 до 400 мг) середньою тривалістю 7,2 року (від 0,1 до 12,7 року). Через оглядність цього реєстру, дані для гематологічних, цитогенетичних та молекулярних оцінок були доступні для 22, 9 та 17 із 23 зарахованих пацієнтів відповідно. Якщо припустити, що пацієнти з відсутніми даними не давали клінічної відповіді на лікування, ХСН спостерігався у 20/23 (87 %) пацієнтів, CCyR – у 9/23 (39,1 %) пацієнтів, а MR – у 11/23 (47,8 %) пацієнтів відповідно. Коли коефіцієнт відповіді розраховується у пацієнтів, які мають принаймні одну достовірну оцінку, частота відповідей для ХСН, CCyR та МР становила 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) та 11/17 (64,7 %) відповідно. Також у подальшому у 13 виданнях було опубліковано звіти про 24 пацієнтів із МДС/МПС. 21 хворий отримував 400 мг іматинібу на добу, решті було призначено менші дозування. Перебудова гена PDGFR виявлена у 11 пацієнтів, 9 із них отримали ПГР та 1 – ЧГР. Вік хворих становив від 2 до 79 років. В останніх публікаціях з’явилась оновлена інформація про 6 із 11 пацієнтів, усі вони знаходилися у цитогенетичній ремісії (період 32-38 місяців). У подібній публікації наведено дані довготривалих спостережень за 12 пацієнтами із МДС/МПС та перебудовою гена PDGFR (5 хворих з дослідження В2225). Ці хворі отримували іматиніб у середньому протягом 47 місяців (від 24 днів до 60 місяців). Спостереження за 6 із них триває вже протягом 4 років. У 11 хворих зафіксована швидка ПГР, у 10 – повна нормалізація цитогенетичних показників та зменшення або повне зникнення кількості транскрипцій. Гематологічна та цитогенетична відповідь виникала в середньому протягом 49 місяців (від 19 до 60) та 47 місяців (від 16 до 59) відповідно. Рівень загального виживання з моменту встановлення діагнозу склав 65 місяців (від 25 до 234). Застосування іматинібу пацієнтам без генетичних транслокацій не призводило до значних клінічних результатів. Відсутні будь-які клінічні дослідження дітей із МДС/МПС. Інформація про 5 пацієнтів із МДС/МПС, пов’язаних з перебудовою гена PDGFR, була опублікована у 4 виданнях. Вік хворих був від 3 місяців до 4 років, іматиніб призначали у дозі 50 мг або від 92,5 мг/м 2 до 340 мг/м 2 на добу. У всіх пацієнтів зафіксовано повну гематологічну відповідь, цитогенетичну та/або клінічну відповідь. Клінічні дослідження за участю пацієнтів із ГЕС /ХЕЛ У процесі одного відкритого багатоцентрового клінічного дослідження фази II (дослідження препарату B2225) проводилось випробування іматинібу в різних популяціях пацієнтів із захворюваннями, що загрожували життю, пов’язаними з Abl, Kit або протеїнтирозинкіназою рецептора ТФР. У процесі цього дослідження 14 пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ проходили лікування іматинібом у дозі від 100 мг до 1000 мг на добу. Крім того, як повідомлялось у 35 опублікованих описах випадків та дослідженнях серії випадків, 162 пацієнти з ГЕС/ХЕЛ отримували іматиніб у дозах від 75 мг до 800 мг на добу. Цитогенетичні порушення оцінювались у 117 пацієнтів із загальною чисельністю популяції 176 пацієнтів. У 61 зі 117 пацієнтів було виявлено гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα. В інших 3 опублікованих описах випадків ще у чотирьох пацієнтів із ГЕС була виявлена позитивна реакція на FIP1L1-PDGFRα. Всі 65 пацієнтів з позитивною реакцією на гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα досягли стійкої гематологічної відповіді протягом місяця (діапазон від 1+ до 44+ місяців, які були цензуровані на момент повідомлення). Як повідомлялося в недавній публікації, 21 із 65 цих пацієнтів також досягли повної молекулярної ремісії зі середнім періодом подальшого спостереження 28 місяців (діапазон 13-67 місяців). Вік цих пацієнтів коливався від 25 до 72 років. Крім того, у інших описах випадків дослідники повідомляли про поліпшення у симптоматиці та порушеннях функцій інших органів. Спостерігали покращення з боку серця, нервової системи, шкіри/підшкірних тканин, органів дихальної системи/грудної клітки/середостіння, опорно-рухового апарату/сполучної тканини/судин, шлунково-кишковому тракту. Контрольовані дослідження за участю дітей із ГЕС/ХЕЛ не проводились. У 3 публікаціях про трьох (3) пацієнтів з ГЕС і ХЕЛ, пов’язаних із рецептором ТФР, була зареєстрована перебудова генів. Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 16 років, іматиніб таким пацієнтам вводили у дозі 300 мг/м 2 на добу або у діапазоні доз 200-400 мг на добу. Всі пацієнти досягли повної гематологічної відповіді, повної цитогенетичної відповіді та/або повної молекулярної відповіді. Клінічні дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними ГІСП Одне відкрите рандомізоване неконтрольоване міжнародне дослідження фази II проводилось за участю пацієнтів із неоперабельними або метастатичними злоякісними ГІСП. У це дослідження були включені і рандомізовані 147 пацієнтів для прийому препарату в дозі 400 мг або 600 мг перорально 1 раз на добу на термін до 36 місяців. Ці пацієнти були віком від 18 до 83 років і мали морфологічний діагноз Kit-позитивної злоякісної ГІСП, яка була неоперабельною і/або метастатичною. Регулярно проводились імуногістохімічні аналізи з Kit-антитілами (А-4502, кролячі поліклональні антисироватки, 1:100; ДАКО корпорація, Карпінтерія, Каліфорнія) відповідно до аналізу методом застосування комплексу авідин-біотин-пероксидаза після демаскування антигену. Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. Пухлини мали бути вимірними хоча б в одному місці захворювання, характеристики відповіді базувались на критеріях Південно-західної онкологічної групи (SWOG). Результати наведено у таблиці 5. Таблиця 5 Найкраща відповідь пухлини у дослідженні STIB2222 (ГІСТ) Найкраща відповідь Всі дози (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n (%) Повна відповідь 1 (0,7) Часткова відповідь 98 (66,7) Стабілізація захворювання 23 (15,6) Прогресування захворювання 18 (12,2) Не піддається оцінці 5 (3,4) Невідомо 2 (1,4) Відмінностей у частоті відповідей між двома групами лікування не було. Значна кількість пацієнтів, у яких був стабільний перебіг захворювання на момент проміжного аналізу, досягли часткової ремісії при більш тривалому лікуванні (середній період подальшого спостереження становив 31 місяць). Середній час до отримання відповіді складав 13 тижнів (95 % ДІ 12-23). Середній час до встановлення неефективності лікування у пацієнтів становив 122 тижні (95 % ДІ 106-147), тоді як у загальній популяції дослідження він становив 84 тижні (95 % ДІ 71-109). Середнього показника загального виживання не досягнуто. Оцінка за методом Каплана-Мейєра для встановлення виживання після 36-місячного періоду подальшого спостереження становила 68 %. У двох клінічних дослідженнях (дослідження B2222 і міжгрупове дослідження S0033) добова доза іматинібу була збільшена до 800 мг для пацієнтів із прогресуванням при більш низьких добових дозах (400 мг або 600 мг). Для загального клінічного ефекту на рівні 26 % добову дозу було збільшено до 800 мг в цілому у 103 пацієнтів; 6 пацієнтів досягли часткової ремісії та 21 – стабілізації захворювання після ескалації дози. Як показали доступні дані з безпеки, підвищення дози до 800 мг на добу у пацієнтів з прогресуванням при більш низьких дозах (400 мг або 600 мг на добу) не впливає на профіль безпеки іматинібу. Клінічні дослідження за участю пацієнтів із ГІСП при проведенні а’дювантної терапії У процесі багатоцентрового подвійного сліпого довгострокового плацебо-контрольованого дослідження фази III (Z9001) за участю 773 пацієнтів іматиніб досліджувався як ад’ювантна терапія. Вік цих пацієнтів коливався від 18 до 91 року. У дослідження були включені пацієнти з гістологічним діагнозом первинної ГІСП, які експресували Kit-білок за результатами імунохімічного дослідження та мали розмір пухлини ≥ 3 см у максимальному вимірі з повною резекцією первинної ГІСП протягом 14-70 днів до реєстрації. Після резекції первинної ГІСП пацієнти були рандомізовані в одну з двох груп дослідження: іматиніб у дозі 400 мг на добу або плацебо протягом одного року. Первинною кінцевою точкою дослідження було безрецидивне виживання (БРВ), яке визначається як час від дати рандомізації до дати рецидиву або смерті внаслідок будь-якої причини. Іматиніб значно збільшував БРВ, у 75 % пацієнтів було зареєстроване безрецидивне виживання на 38 місяці прийому іматинібу порівняно з 20 місяцями у групі прийому плацебо (95 % ДІ [30 – без оцінювання]; [14 – без оцінювання] відповідно); (відносний ризик – 0,398 [0,259-0,610], р <0,0001). Протягом року загальне БРВ значно покращилось у групі прийому іматинібу (97,7 %) порівняно з плацебо (82,3 %) (р <0,0001). Ризик рецидиву, таким чином, зменшився приблизно на 89 % порівняно з плацебо (відношення ризиків – 0,113 [0,049-0,264]). Ризик рецидиву у пацієнтів після операції з видалення первинної ГІСП оцінювали методом ретроспективного аналізу на основі таких прогностичних факторів: розмір пухлини, мітотичний індекс, локалізація пухлини. Дані мітотичного індексу були доступні для 556 із 713 пацієнтів, які почали лікування. Результати аналізу підгруп відповідно до класифікації ризику Національного інституту охорони здоров’я США та Інституту патології збройних сил США наведені в таблиці 6. У групах з низьким і дуже низьким ступенем ризику переваг не відзначено. Не було переваг і у показнику загального виживання. Таблиця 6 Резюме аналізу БРВ у процесі дослідження Z9001 відповідно до класифікації ризику Національного інституту охорони здоров’я США та Інституту патології Збройних сил США Критерії ризику Рівень ризику % пацієнтів Кількість випадків/ кількість пацієнтів Загальне відношення ризиків (95 % ДІ)* Показник БРВ (%) 12 місяців 24 місяці іматиніб порівняно з плацебо іматиніб порівняно з плацебо іматиніб порівняно з плацебо Національний інститут охорони здоров’я США низький 29,5 0/86 порівняно з 2/90 не визначений 100 порівняно з 98,7 100 порівняно з 95,5 середній 25,7 4/75 порівняно з 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 порівняно з 94,8 97,8 порівняно з 89,5 високий 44,8 21/140 порівняно з 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 порівняно з 64,0 80,7 порівняно з 46,6 Інститут патології Збройних сил США дуже низький 20,7 0/52 порівняно з 2/63 не визначався 100 порівняно з 98,1 100 порівняно з 93,0 низький 25,0 2/70 порівняно з 0/69 не визначався 100 порівняно з 100 97,8 порівняно з 100 помірний 24,6 2/70 порівняно з 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 порівняно з 90,8 97,9 порівняно з 73,3 високий 29,7 16/84 порівняно з 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 порівняно з 56,1 79,9 порівняно з 41,5 * Повний період подальшого спостереження; не визначений. У процесі другого багатоцентрового відкритого дослідження фази III (SSG XVIII/AIO) порівнювалось лікування іматинібом у дозі 400 мг на добу протягом 12 місяців з 36-місячним періодом лікування пацієнтів після хірургічної резекції ГІСП і одним із таких параметрів: діаметр пухлини >5 см і мітотичний індекс >5/50 у полі зору або діаметр пухлини >10 см і будь-який мітотичний індекс або пухлина будь-якого розміру з мітотичним індексом >10/50 у полі зору або пухлинами з проривом у черевну порожнину. Загалом 397 пацієнтів погодилися на участь у дослідженні і були рандомізовані (199 пацієнтів у групу лікування протягом 12 місяців і 198 пацієнтів у групу лікування протягом 36 місяців), середній вік становив 61 рік (діапазон від 22 до 84 років). Середній період подальшого спостереження становив 54 місяці (від дати рандомізації до дати закриття даних) зі загальним періодом між першим рандомізованим пацієнтом і до дати закриття даних у 83 місяці. Первинною кінцевою точкою дослідження було БРВ. При лікуванні іматинібом протягом 36 місяців БРВ було значно довшим порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (із загальним відношенням ризиків (ВР) = 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (див. таблицю 7). Крім того, при лікуванні іматинібом протягом 36 місяців значно довшим було загальне виживання (ЗВ) порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (ВР = 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (див. таблицю 7). Більша тривалість лікування (>36 місяців) може затримати початок подальших рецидивів, однак вплив цього відкриття на загальне виживання залишається невідомим. Загальна кількість смертей становила 25 у групі лікування протягом 12 місяців і 12 – у групі лікування протягом 36 місяців. Під час аналізу пацієнтів, які почали проходити лікування, тобто в тому числі всієї досліджуваної популяції, лікування іматинібом протягом 36 місяців показало кращі результати, ніж у групі лікування протягом 12 місяців. У плановому аналізі підгруп за типом мутацій, ВР для БРВ у групі лікування протягом 36 місяців для пацієнтів з мутаціями екзона 11 становило 0,35 [95 % ДІ: 0,22; 0,56]. Не можна було зробити висновків щодо інших підгруп з менш поширеними мутаціями у зв’язку з малою кількістю спостережуваних подій. Таблиця 7 Лікування іматинібом протягом 12 місяців і 36 місяців (дослідження SSGXVIII/AIO) БРВ Група лікування протягом 12 місяців Група лікування протягом 36 місяців % (ДІ) % (ДІ) 12 місяців 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 місяці 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 місяців 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 місяців 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 місяців 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Виживання 36 місяців 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 місяців 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) 60 місяців 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7) Контрольовані дослідження за участю дітей зі c-Kit позитивними ГІСП не проводились. У 7 публікаціях повідомлялося про 17 пацієнтів зі ГІСП (з Kit і ТФРР мутаціями або без них). Вік цих пацієнтів коливався від 8 до 18 років, іматиніб вводили як ад’ювантну або метастатичну терапію або у діапазоні доз від 300 до 400 мг на добу. У більшості дітей, які проходили лікування ГІСП, не вистачало даних, що підтверджують c-Кit або ТФРР мутації, які могли б призвести до змішаних клінічних результатів. Клінічні дослідження за участю пацієнтів із ДФСВ Одне відкрите багатоцентрове клінічне дослідження фази II (дослідження B2225) проводилось за участю 12 пацієнтів із ДФСВ, які отримували лікування іматинібом у дозі 800 мг на добу. Вік пацієнтів із ДФСВ коливався від 23 до 75 років; ДФСВ були метастатичними, з локальним рецидивом після первинної резекції і не піддавались подальшій резекції на момент включення у дослідження. Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. З 12 пацієнтів, включених у дослідження, у 9 спостерігалась відповідь на лікування, в одного – повна і у 8 – часткова. У трьох пацієнтів з частковою відповіддю згодом були відсутні ознаки захворювання після хірургічного лікування. Медіана тривалості терапії в дослідженні B2225 становила 6,2 місяця з максимальною тривалістю 24,3 місяця. У 5 опублікованих описах випадків повідомлялось ще про 6 пацієнтів із ДФСВ, які проходили лікування іматинібом, їх вік коливався від 18 місяців до 49 років. Дорослі пацієнти, про яких повідомлялось у публікаціях, проходили лікування іматинібом у дозі 400 мг (4 випадки) або у дозі 800 мг (1 випадок) на добу. У 5 пацієнтів спостерігалась відповідь на лікування, у 3 – повна та у 2 – часткова. Медіана тривалості терапії в публікаціях коливалася від 4 тижнів до понад 20 місяців. Транслокація t(17:22)[(q22:q13)] або продукт його гена були наявні майже у всіх пацієнтів, у яких спостерігалась відповідь на лікування іматинібом. Контрольовані дослідження за участю дітей із ДФСВ не проводились. У 3 публікаціях у 5 пацієнтів була зареєстрована перебудова генів, пов’язана ДФСВ та рецептором ТФР. Вік цих пацієнтів коливався від новонароджених до 14 років, і іматиніб вводили у дозі 50 мг на добу або у діапазоні доз від 400 до 520 мг/м 2 на добу. Всі пацієнти досягли часткової і/або повної відповіді на лікування.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет различные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При применении препарата с пищей, имеющей высокое содержание жиров, по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение C max иматиниба на 11 % и удлинение t max на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с приемом натощак. Влияние предшествующего хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовалось.

Распределение

Согласно данным исследований in vitro , при клинически значимых концентрациях примерно 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени – с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровотоке, является N-деметилированное производное пиперазина, которое in vitro обладает фармакологической активностью, подобной незмененному препарату. Было установлено, что значения AUC в плазме для данного метаболита составляют лишь 16 % AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно незмененному препарату. Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48) ). Остальная циркулирующая радиоактивность складывается из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для сопутствующего лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC 50 50 мкм) и флуконазол (IC 50 118 мкМ) показали ингибирующее действие на метаболизм иматиниба, которое может иметь клиническое значение.

Иматиниб, согласно данным исследований in vitro , показал, что может быть конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значения K i в микросомах печени человека составили 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, возможно торможение метаболизма CYP2D6 и/или CYP3A4/5 препаратов в сыворотке крови. Иматиниб не влияет на биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозит метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K i = 34,7 мкМ). Это значение K i значительно выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, применяющих иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.

Выведение

После перорального применения 14 C-меченного иматиниба примерно 81 % его выводится в течение 7 суток с калом (68 % введенной дозы) и с мочой (13 % дозы). В незмененном состоянии выводится примерно 25 % дозы (20 % – с калом и 5 % – с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения (t ½ ) после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы в 1,5-2,5 раза превышала исходное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСО

У пациентов с ГИСО экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг в сутки). На основании предварительного популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ГИСО было установлено три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевших статистическую связь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение значения альбумина вызывало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что приводило к сокращению CL/F. Однако эти показатели не являются достаточно значимыми, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе популяционных фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ был небольшой влияние возраста на объем распределения (12 % увеличение у пациентов >65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс возрастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит и от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям – 260 и 340 мг/м 2 /сутки, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м 2 /сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения. На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или другими гематологическими нарушениями, лечащимися иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После исправления эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не имели клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба у детей, получавших 260 мг/м 2 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м 2 1 раз в сутки (не превышает 600 мг 1 раз в сутки), были аналогичны показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительно. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному увеличению уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно, схож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба. Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации воздействия, среднее воздействие иматиниба не увеличивалось у пациентов с различной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Неопакс ® показан для лечения: · взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph+) филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения; · взрослых и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачи терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза; · взрослых и детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии; · взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ, в виде монотерапии; · взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (МДС/МПЗ), связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР); · взрослых пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα. Влияния Неопакса ® на результат трансплантации костного мозга выявлено не было. Неопакс ® показан для: лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО); адъювантного лечения взрослых пациентов, у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-позитивных злокачественных ГИСО после резекции; пациенты, имеющие низкий или очень низкий риск рецидива, не должны получать адъювантную терапию; лечения взрослых пациентов с неоперабельной выступающей дерматофибросаркомой (ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической ВДФС, не поддающейся хирургическому удалению. У взрослых и детей эффективность Неопакса ® основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, на частоте гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ ОЛЛ, МДС/МПЗ, на частоте гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и по частоте объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО и ВДФС и по безрецидивной выживаемости при адъювантной ГИСО. Опыт применения Неопакса ® пациентам с МДС/МПЗ, связанными с реорганизацией гена ТФР, очень ограничен (см. «Фармакологические свойства»). За исключением впервые диагностированной хронической фазы ХМЛ, нет контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови Взаимодействие с веществами, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; антимикотиками группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение C max и AUC иматиниба возросли на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Необходимо быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4. Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя обыкновенного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению C max и AUC (0 - ∞) как минимум на 54 % и 74 % от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб и одновременно принимавших ферментиндуцирующие антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, не принимавшими ФИАК, значения AUC в плазме крови для иматиниба снизились на 73 %. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может быть изменена под влиянием иматиниба Иматиниб повышает средние значения C max и AUC симвастатина (субстрата CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, дигидроэрготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Иматиниб может увеличивать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины, и др.). Ввиду известного повышенного риска кровотечения, ассоциированного с применением иматиниба (например, геморрагии), пациентам, которым необходима антикоагулянтная терапия, следует получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин. In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, сходных с теми, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом C max и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16-1,30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 коррекция дозы не требуется, однако при назначении его с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол, рекомендуется соблюдать осторожность. Для пациентов, получающих метопролол, следует рассмотреть возможность клинического мониторинга. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние более высоких доз иматиниба и парацетамола не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола. У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме крови может быть снижена при одновременном применении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до настоящего времени остается неизвестным. Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапией Ph+ ОЛЛ пациентам, однако лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не является особенно благоприятным. Может возрастать частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Сообщалось, что применение иматиниба совместно с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

Одновременное применение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, дигидроэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина. Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя обыкновенного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Гипотиреоз У пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13 % препарата экскретируется почками. У пациентов с нарушениями функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСО возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени. При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозной химиотерапией, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, приводящими к нарушению функции печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Задержка жидкости Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно у 2,5 % больных с впервые диагностированным ХМЛ, принимавших иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающие и терапевтические меры. В процессе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с дисфункцией сердца следует проявлять осторожность. Пациенты с заболеваниями сердца Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных стероидов, принятии мер поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом редки, до начала лечения в популяции ГЭС/ХЛЛ следует тщательно оценить соотношение пользы и риска от такой терапии. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определение сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС/ХЛЛ и у пациентов с МДС/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициации терапии иматинибом следует учитывать возможность наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение одной-двух недель. Желудочно-кишечные кровотечения В процессе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСО сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения свертывания), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСО. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСО, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов. Дополнительно поступали сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Ввиду возможного возникновения СЛО перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение по поводу высокого уровня мочевой кислоты. Реактивация гепатита B Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, наблюдалась после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции. Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие HBV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита B. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Фототоксичность Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует обучить пользоваться защитной одеждой и использовать солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF). Тромботическая микроангиопатия Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения о случаях на Неопакс (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, возникают лабораторные или клинические результаты, связанные с ТМА, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-ADAMTS13-антитело повышено в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение препаратом Неопакс не следует продолжать. Лабораторные исследования Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связано со стадией заболевания, на которой проводится лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить. У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы). У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме крови преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который связывается с иматинибом. Лечение пациентов с нарушениями функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить. Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, лечение следует назначать в соответствии со стандартными инструкциями. Педиатрическая популяция Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании среди педиатрической популяции ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) средних показателей стандартного отклонения роста после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Подобные результаты наблюдались в наблюдательном исследовании во всех педиатрических группах. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Неопакс® в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения и по меньшей мере в течение 15 дней после прекращения лечения препаратом Неопакс ® . Беременность Данные о применении иматиниба беременным женщинам ограничены. Были сообщения в постмаркетинговый период о спонтанных abortах и врожденных аномалиях новорожденных у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без неотложной необходимости. Если препарат применяют во время беременности, пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничена. Исследования, проведенные с участием двух женщин, кормивших грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут проникать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме крови, изучавшееся у одной пациентки, составило 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимального ежедневного потребления молока грудными детьми общее ожидаемое воздействие было низким (~10 % терапевтической дозы). Однако из-за неизвестных последствий воздействия малых доз иматиниба на младенцев женщины, принимающие иматиниб и/или в течение по меньшей мере 15 дней после прекращения лечения препаратом Неопакс ® , не должны кормить грудью. Фертильность В доклинических исследованиях не отмечалось влияния на фертильность самцов и самок крыс, хотя наблюдалось воздействие на репродуктивные параметры. Исследования пациентов, получавших иматиниб, и его влияние на фертильность и гаметогенез не проводились. Пациентам, обеспокоенным своей фертильностью при лечении иматинибом, следует проконсультироваться со своим врачом.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний. Для доз по 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые). Для доз, отличных от 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), доступны таблетки по 100 мг, которые делятся. Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечных расстройств. Дозы по 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг нужно разделить на два приема в день по 400 мг, утром и вечером. Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (приблизительно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток). Дозирование для взрослых пациентов при ХМЛ. Рекомендованная доза Неопакса ® составляет 400 мг/день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии таких критериев: < 15 % бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов >100 * 10 9 /л. Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендованная доза Неопакса ® составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется наличием любых из таких бластов: бласты ≥15 %, но <30 % в крови или костном мозге, бласты и промиелоциты ≥ 30 % в крови или костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилы в периферической крови ≥20 %, тромбоциты 100*10 9 /л, не связанные с терапией. Рекомендованная доза Неопакса ® при бластном кризе – 600 мг в сутки. Бластный криз определяется при количестве бластов ≥30 % в крови или костном мозге или при экстрамедуллярной болезни, кроме гепатоспленомегалии. Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечение Неопаксом ® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полного цитогенетического ответа не был исследован. Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и с 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при таких обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; утрата ранее достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа. Пациенты должны подлежать пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает. Дозирование при ХМЛ у детей. При дозировании для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг/м 2). Доза 340 мг/м 2 в сутки рекомендована для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема – утром и вечером. Рекомендованные дозы в настоящее время основываются на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей младше 2 лет отсутствует. Увеличение дозы с 340 мг/м 2 до 570 мг/м 2 в сутки (не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных действий и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при таких обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; утрата ранее достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или утрата ранее достигнутого гематологического или цитогенетического ответа. Пациенты должны подлежать пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает. Дозирование при Ph-положительном (Ph+) ОЛЛ у взрослых. Рекомендованная доза лекарственного средства Неопакс ® для взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода. Учитывая имеющиеся данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме по 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, объединения и поддержания фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Неопаксом ® может изменяться в соответствии с выбранной программой лечения, но в целом более длительный прием иматиниба показал лучшие результаты терапии. Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ОЛЛ дозирование в количестве 600 мг в сутки в качестве монотерапии безопасно, эффективно и может назначаться до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания. Дозирование при Ph-положительном (Ph+) ОЛЛ у детей. Дозирование для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг/м 2). Рекомендованная суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) составляет 340 мг/м 2 (не превышать максимальную суточную дозу 600 мг). Дозирование при МДС/МПЗ. Рекомендованная доза лекарственного средства Неопакс ® для взрослых пациентов с МДС/МПЗ составляет 400 мг в сутки. Во время единственного на сегодня клинического исследования лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дней – 60 месяцев). Дозирование при ГЭС и/или ХЭЛ. Рекомендованная доза лекарственного средства Неопакс ® для пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг в сутки до 400 мг в сутки возможно при отсутствии побочных реакций или недостаточной эффективности лечения. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата. Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных ГИСО после резекции. Рекомендованная доза лекарственного средства Неопакс ® для пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО составляет 400 мг в сутки. Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг в сутки до 600 или 800 мг в сутки для пациентов с прогрессированием при меньших дозах. Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСО лечение иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней–13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован. Рекомендованная доза лекарственного средства Неопакс ® при адъювантном лечении для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСО составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения во время клинического испытания по этим показаниям составляла 36 месяцев. Дозирование при неоперабельной выступающей дерматофибросаркоме (ВДФС). Рекомендованная доза лекарственного средства Неопакс ® для пациентов с ВДФС составляет 800 мг в сутки. Коррекция дозирования при побочных реакциях. Негематологические побочные реакции. При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопакса ® лечение необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния. Если возникает повышение количества билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется к количеству, меньшему в 1,5 раза от ULN, и количество печеночных трансаминаз – к количеству, меньшему в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить далее при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки, а для детей или подростков – с 340 до 260 мг/м 2 в сутки. Гематологические побочные реакции. При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8. Таблица 8. Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении. Показания к лечению – Показатели формулы крови – Меры ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг) и СМ, связанный с эозинофилией: АЧН <1,0×10 9 /л и/или уровень тромбоцитов <50×10 9 /л 1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Возобновить терапию иматинибом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции). Хроническая фаза ХМЛ, СМ, МДС/МПЗ и ГИСО (начальная доза 400 мг); ГЭС/ХЭЛ (доза 400 г): АЧН <1,0×10 9 /л и/или уровень тромбоцитов <50×10 9 /л 1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнуто АЧН ≥1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Возобновить терапию иматинибом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае рецидива при АЧН <1,0×10 9 /л и/или уровне тромбоцитов <50×10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить терапию иматинибом в сниженной дозе 300 мг. Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза 340 мг/м 2): АЧН <1,0×10 9 /л и/или уровень тромбоцитов <50×10 9 /л 1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнуто АЧН ≥1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Возобновить терапию иматинибом в предыдущей дозе (которая была до развития тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае рецидива при АЧН <1,0×10 9 /л и/или уровне тромбоцитов <50×10 9 /л повторить шаг 1 и возобновить терапию иматинибом в сниженной дозе 260 мг/м 2. Острая фаза ХМЛ и бластный криз и Ph+ ОЛЛ (начальная доза 600 мг): АЧН <0,5×10 9 /л и/или уровень тромбоцитов <10×10 9 /л 1. Проверить, действительно ли цитопения связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, уменьшить дозу дальше до 300 мг. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом, пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥ 20×10 9 /л, а затем возобновить терапию в дозе 300 мг. Острая фаза ХМЛ и бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м 2): АЧН <0,5×10 9 /л и/или тромбоциты <10×10 9 /л 1. Проверить, действительно ли цитопения связана с лейкозом (аспирация костного мозга или биопсия). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 260 мг/м 2. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, уменьшить дозу дальше до 200 мг/м 2. 4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и не связана с лейкемией, прекратить терапию иматинибом, пока не будет достигнуто АЧН ≥ 1×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥ 20×10 9 /л, а затем возобновить терапию в дозе 200 мг/м 2. ВДФС (доза 800 мг): АЧН <1,0×10 9 /л и/или тромбоциты <50 x 10 9 /л 1. Прекратить введение иматиниба, пока не будет достигнуто АЧН ≥1,5×10 9 /л и уровень тромбоцитов ≥75×10 9 /л. 2. Возобновить терапию иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива, когда АЧН <1,0×10 9 /л и/или уровень тромбоцитов <50×10 9 /л, повторить шаг 1 и возобновить терапию иматинибом в сниженной дозе 400 мг. АЧН – абсолютное число нейтрофилов, а наблюдается после не менее чем 1 месяца лечения. Особые группы больных. Применение в педиатрии. Нет опыта применения препарата Неопакс ® детям с ХМЛ младше 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ младше 1 года. Опыт применения детям с МДС/МПЗ, ВДФС, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен. Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСО и ГЭС/ХЭЛ (младше 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеются опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозированию нет возможности. Печеночная недостаточность. Иматиниб в основном метаболизируется печенью. Пациентам с легкой, средней или тяжелой дисфункцией печени следует принимать минимальную рекомендованную дозу 400 мг в сутки. При плохой переносимости дозу можно снизить. Таблица 9. Классификация печеночной дисфункции. Дисфункция печени – Функциональные пробы печени. Легкая: общий билирубин: 1,5 ВГН; АСТ > ВГН (значение может быть нормальным или <ВГН, если общий билирубин >ВГН). Средняя: общий билирубин >1,5-3,0 ВГН; АСТ – любые значения. Тяжелая: общий билирубин > 3-10 ВГН; АСТ – любые значения. ВГН – верхняя граница нормы. АСТ – аспартатаминотрансфераза. Почечная недостаточность. Пациентам с почечной дисфункцией или находящимся на диализе начальную дозу следует назначать на уровне минимальной рекомендованной дозы – 400 мг в день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов рекомендуется проводить с осторожностью. При непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат переносится хорошо, при недостаточной эффективности дозу можно увеличить. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматиниба у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов – участников клинических испытаний, которые включали более 20 % пациентов в возрасте от 65 лет, никаких существенных возрастных различий в фармакокинетике не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Опыт назначения доз, превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу, ограничен. Единичные сообщения о передозировке иматиниба поступали спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В целом о последствиях подобных случаев сообщалось как об «улучшении» или «выздоровлении». Взрослые 1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отёк, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. 1800-3200 мг (3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, боль в желудочно-кишечном тракте. 6400 мг (однократная доза): один случай, когда у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз. От 8 до 10 г (однократная доза): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта. Дети У одного мальчика 3 лет после однократного приёма 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого мальчика 3 лет после однократного приёма 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указаны ниже по системно-органным классам и по частоте. Категории частоты определяются по следующей шкале: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Таблица 10 Побочные реакции в клинических исследованиях

Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония 1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис Редко Грибковые инфекции Частота неизвестна Реактивация гепатита В* Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли (включая кисты и полипы) Редко Синдром лизиса опухоли Частота неизвестна Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли* Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна Анафилактический шок* Со стороны кроветворной и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Панцитопения, фебрильная нейтропения Нечасто Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, увеличение лимфатических узлов Редко Гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия Нарушения метаболизма и усвоения питательных веществ Часто Анорексия Нечасто Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия Редко Гиперкалиемия, гипомагниемия Психические нарушения Часто Бессонница Нечасто Депрессия, снижение либидо, беспокойство Редко Состояние спутанности сознания Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль 2 Часто Головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия Нечасто Мигрень, сонливость, синкопе, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг Редко Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва Частота неизвестна Отек головного мозга* Со стороны органов зрения Часто Отек век, повышенное слезотечение, кровотечения из конъюнктивы, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения Нечасто Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровотечения из склеры, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы Редко Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва Частота неизвестна Кровоизлияние в стекловидное тело* Со стороны органов слуха и равновесия Нечасто Головокружение, шум в ушах, потеря слуха Со стороны сердца Нечасто Ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность 3, отек легких Редко Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот Частота неизвестна Перикардит*, тампонада сердца* Сосудистые нарушения 4 Часто Эритема, кровотечения Нечасто Гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, гипотензия, феномен Рейно Частота неизвестна Тромбоз/эмболия* Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Одышка, носовое кровотечение, кашель Нечасто Плевральный выпот 5, боль в горле и гортани, фарингит Редко Плевритическая боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение Частота неизвестна Острая дыхательная недостаточность 11*, интерстициальные заболевания легких* Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе 6 Часто Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит Нечасто Стоматит, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечные кровотечения 7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит Редко Колит, непроходимость кишечника, воспалительные заболевания кишечника Частота неизвестна Тонко-/толстокишечная непроходимость*, перфорация желудочно-кишечного тракта*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка* Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышение уровня печеночных ферментов Нечасто Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха Редко Печеночная недостаточность 8, некроз печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Периорбитальный отек, дерматит/экзема/высыпания Часто Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации Нечасто Гнойничковые высыпания, ушиб, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к синякам, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, онихорексис, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания, панникулит 12 Редко Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), обесцвечивание ногтей, отек Квинке, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), пемфигус* Частота неизвестна Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*, лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*, псевдопорфирия* Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, костная боль 10 Часто Отек суставов Нечасто Скованность суставов и мышц, остеонекроз* Редко Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия Частота неизвестна Задержка роста у детей* Почечные нарушения и нарушения мочевыделительной системы Нечасто Боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, увеличение частоты мочеиспускания Частота неизвестна Хроническая почечная недостаточность Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Гинекомастия, эректильная дисфункция, менорагия, нерегулярные менструации, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение груди, отек мошонки Редко Желтое тело с геморрагическим содержимым/геморрагическая киста яичника Общие нарушения Очень часто Задержка жидкости и отеки, утомляемость Часто Слабость, гипертермия, анасарка, озноб, скованность Нечасто Боль в груди, недомогание Исследования Очень часто Увеличение массы тела Часто Уменьшение массы тела Нечасто Повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови Редко Повышение уровня амилазы крови

* Данные типы реакций регистрировались, в основном, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, наблюдавшиеся во время длительных исследований, программ расширенного доступа, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неизвестной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 О пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

3 На основании расчета пациенто-лет нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем с хроническим ХМЛ.

4 Ощущение приливов крови чаще всего наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хроническим ХМЛ.

6+7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась во время постмаркетинговых исследований.

10 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

11 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

12 Включая узловатую эритему.

Изменения в лабораторных показателях

Гематология. При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с предположением, что более высокая частота наблюдается при высоких дозах ≥750 мг (фаза I исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания, частота 3 и 4 степени нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,0 х 10 9/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 х 10 9/л) примерно в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (16,7 % – нейтропения и 8,9 % – тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 класса (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 х 10 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10 х 10 9/л) наблюдались у 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно колеблется от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Подобные реакции можно контролировать, как правило, путем снижения дозы или временного прекращения лечения иматинибом, но лишь в единичных случаях может возникнуть необходимость постоянного прекращения лечения. У детей, больных ХМЛ, наиболее частыми проявлениями токсичности была цитопения 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Они преимущественно наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии. В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО анемия 3 и 4 степени была зарегистрирована у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или собственно опухолевыми кровотечениями, по крайней мере у некоторых из этих пациентов. Нейтропения 3 и 4 класса была зарегистрирована у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени – у 0,7 % больных. Ни у одного пациента не зафиксировано тромбоцитопении 4 класса. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель терапии с относительно стабильными значениями после этого.

Биохимия. Значительное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) отмечалось у больных ХМЛ и, как правило, поддавалось коррекции путем уменьшения дозы или прерывания терапии (средняя продолжительность таких эпизодов составляла примерно неделю). Лечение было окончательно прекращено вследствие нарушения лабораторных печеночных показателей менее чем у 1 % больных ХМЛ. У пациентов с ГИСО (исследование B2222) наблюдалось повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 и 4 степени (6,8 %) и уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) 3 и 4 степени (4,8 %). Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем у 3 % случаев. Зарегистрированы случаи цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В. Зафиксирована реактивация гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это вызвало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что затрудняет установление причинно-следственной связи побочных реакций вследствие разнообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием, а также параллельным назначением многочисленных лекарственных средств. Во время клинических исследований ХМЛ прекращение приема лекарственного средства из-за связанных с ним побочных реакций наблюдалось у 2,4 % больных с впервые установленным диагнозом, у 4 % пациентов с поздней хронической фазой после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5 % пациентов в период бластного криза после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСО применение исследуемого препарата было прекращено из-за нежелательных реакций, связанных с его приемом, у 4 % пациентов.

Побочные реакции были подобными практически для всех показаний, за исключением двух. У больных ХМЛ наблюдалась большая частота миелосупрессии по сравнению с больными ГИСО, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО 7 (5 %) пациентов имели желудочно-кишечные кровотечения 3/4 по шкале критериев токсичности (3 больных), внутриопухолевые кровотечения (3 больных) или и то и другое (у 1 пациента). Желудочно-кишечные локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальный исход.

Наиболее распространенными (≥10 %) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, миалгия, мышечные судороги и высыпания. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и описывались преимущественно как периорбитальный отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались мочегонными средствами, другими поддерживающими средствами или путем уменьшения дозы иматиниба.

При сочетании иматиниба с высокими дозами химиотерапии при Ph+ ОЛЛ у пациентов наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до настоящего времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов по безопасности выявлено не было.

Различные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностными отеками или без них, могут быть в целом определены как задержка жидкости. Подобные реакции обычно можно контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматиниба и других соответствующих мероприятий поддерживающей терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни, некоторые из пациентов с бластным кризом и сложным клиническим анамнезом плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли.

В педиатрических клинических испытаниях не сделано отдельных выводов по безопасности.

3 лет.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 1, 6 или 12 блистеров в картонной коробке. Для дозировки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.