Нексвіадим 100 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕКСВИАДИМ (NEXVIADYME)

активное вещество: авальглюкозидаза альфа; 1 флакон содержит авальглюкозидазы альфа 100 мг; после восстановления 1 мл содержит авальглюкозидазы альфа 10 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид, моногидрат; глицин; маннит; полисорбат 80.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: твёрдый продукт от белого до бледно-жёлтого цвета.

Препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Авальглюкозидаза альфа. Код АТХ А16А В22. Фармакологические свойства Фармакодинамика Авальглюкозидаза альфа — это кислая α-глюкозидаза человека, вырабатываемая в клетках яичников китайского хомячка с помощью технологии рекомбинантной ДНК и далее конъюгированная с помощью примерно 7 гексаманозных структур (каждая из которых содержит два терминальных фрагмента молекулы манозо-6-фосфата [M6P]) с окисленными остатками сиаловой кислоты на молекуле, повышая таким образом уровень бис-M6P. Механизм действия Авальглюкозидаза альфа — это рекомбинантная кислая α-глюкозидаза человека (rhGAA), которая обеспечивает экзогенный источник GAA. Авальглюкозидаза альфа является модификацией альглюкозидазы альфа, в которой примерно 7 гексаманозных структур, каждая из которых содержит 2 терминальных фрагмента молекулы манозо-6-фосфата (бис-М6Р), конъюгированы с окисленными остатками сиаловой кислоты на альглюкозидазе альфа. Авальглюкозидаза альфа имеет в 15 раз больше молекул манозо-6-фосфата (М6Р) по сравнению с альглюкозидазой альфа. Было показано, что связывание с рецепторами M6P на поверхности клетки происходит через углеводные группы в молекуле GAA, после чего она интернализуется и транспортируется в лизосомы, где подвергается протеолитическому расщеплению, что вызывает повышение ферментативной активности для расщепления гликогена. Клиническая эффективность и безопасность Клинические исследования с участием пациентов с болезнью Помпе позднего начала (БППН). Исследование 1, EFC14028/COMET, было многонациональным многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием, в котором сравнивали эффективность и безопасность препарата Нексвиадим и альглюкозидазы альфа у 100 пациентов с болезнью Помпе позднего начала в возрасте от 16 до 78 лет на момент начала лечения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в зависимости от исходного показателя форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), пола, возраста и страны для получения 20 мг/кг препарата Нексвиадим или альглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недели в течение 12 месяцев (49 недель). Исследование 1 включало открытый период продолжения лечения, в котором все пациенты из группы альглюкозидазы альфа были переведены на применение препарата Нексвиадим и продолжали лечение не менее до 145-й недели. Всего 95 пациентов вошли в открытый период (51 из группы препарата Нексвиадим и 44 из группы альглюкозидазы альфа). Еще один пациент детского возраста был включен непосредственно в период продолжения применения препарата Нексвиадим. Первичной конечной точкой исследования 1 было изменение процента прогнозируемой ФЖЕЛ в вертикальном положении от исходного уровня до 12 месяцев (49-я неделя). На 49-й неделе изменение среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов (НК), (стандартная ошибка [СО]) процента прогнозируемой ФЖЕЛ у пациентов, получавших Нексвиадим и альглюкозидазу альфа, составило 2,89 % (0,88) и 0,46 % (0,93) соответственно. Клинически значимая разница средних значений по методу НК процента прогнозируемой ФЖЕЛ 2,43 % (95 % ДИ: –0,13, 4,99) между препаратом Нексвиадим и альглюкозидазой альфа превысила предварительно определенную границу не меньшей эффективности –1,1 и достигла статистической не меньшей эффективности (p = 0,0074). В исследовании не продемонстрирована статистическая значимость в отношении превосходства (p = 0,0626), а тестирование вторичных конечных точек проводилось без учета множественности сравнений. Результаты по первичной конечной точке приведены в таблице 1. У пациентов, переведенных с лечения альглюкозидазой альфа на препарат Нексвиадим после 49-й недели, изменение средних значений по методу НК процента прогнозируемой ФЖЕЛ с 49-й до 145-й недели составило 0,81 (1,08) (95 % ДИ: –1,32, 2,95). Стабилизация процента прогнозируемой ФЖЕЛ сохранялась после перехода на применение препарата Нексвиадим в группе альглюкозидазы альфа со значениями, аналогичными таковым в группе препарата Нексвиадим на 145-й неделе. У пациентов, продолжавших лечение препаратом Нексвиадим, сохранялось улучшение процента прогнозируемой ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем. Таблица 1 Изменение от исходного уровня до 49-й недели средних значений по методу НК процента прогнозируемой ФЖЕЛ в вертикальном положении Нексвиадим (n = 51) Альглюкозидаза альфа (n = 49) Процент прогнозируемой ФЖЕЛ в вертикальном положении Исходный уровень до лечения Среднее значение (СО) 62,55 (14,39) 61,56 (12,40) Неделя 13 Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО) 3,05 (0,78) 0,65 (0,81) Неделя 25 Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО) 3,21 (0,80) 0,57 (0,84) Неделя 37 Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО) 2,21 (1,00) 0,55 (1,05) Неделя 49 Рассчитанное изменение от исходного уровня до 49-й недели (ЗМПВ) Среднее значение (СО) 65,49 (17,42) 61,16 (13,49) Изменение от исходного уровня среднего значения по методу НК (СО) 2,89 a (0,88) 0,46 a (0,93) Рассчитанная разница между группами изменения от исходного уровня до 49-й недели (ЗМПВ) Среднее значение по методу НК (95 % ДИ) 2,43 a (–0,13,4,99) р-значение b 0,0074 р-значение с 0,0626 ЗМПВ — смешанная модель повторных измерений. а На основе ЗМПВ; модель включает процент прогнозируемой ФЖЕЛ на исходном уровне (как непрерывный), пол, возраст (в годах на исходном уровне), группу лечения, визит, эффект взаимодействия между группой лечения и визитом как фиксированные эффекты. b Граница не меньшей эффективности –1,1 %. c Превосходство не достигнуто. Основной вторичной конечной точкой исследования 1 было изменение от исходного уровня до 12 месяцев (49-я неделя) общего расстояния, пройденного за 6 минут (тест 6-минутной ходьбы — Т6МХ). На 49-й неделе изменение по сравнению с исходным уровнем (СО) средних значений по методу НК результата Т6МХ для пациентов, получавших Нексвиадим и альглюкозидазу альфа, составило 32,21 м (9,93) и 2,19 м (10,40) соответственно. Разница средних значений по методу НК 30,01 м (95 % ДИ: 1,33, 58,69) свидетельствовала о выраженном в цифрах улучшении при применении препарата Нексвиадим по сравнению с альглюкозидазой альфа. Результаты Т6МХ приведены в таблице 2. У пациентов, перешедших с лечения альглюкозидазой альфа на препарат Нексвиадим после 49-й недели, изменение с 49-й до 145-й недели среднего значения по методу НК показателя Т6МХ (пройденное расстояние в метрах) составило –2,3 м (10,6), 95 % ДИ: –23,2, 18,7. На 145-й неделе стабилизацию результата Т6МХ наблюдали после перехода из группы альглюкозидазы альфа в группу препарата Нексвиадим. У участников группы препарата Нексвиадим наблюдали устойчивое улучшение по сравнению с исходным уровнем. Дополнительными вторичными конечными точками исследования были максимальное давление на вдохе, максимальное давление на выдохе, суммарный показатель по результатам ручной динамометрии, суммарный показатель по результатам быстрого теста двигательной функции и показатели по анкете SF-12 (опрос о качестве жизни, связанном со здоровьем, показатели как физического, так и психического компонентов). Результаты по этим конечным точкам приведены в таблице 2. У пациентов с болезнью Помпе позднего начала в возрасте от 16 до 78 лет, ранее не получавших лечения и которым начато применение препарата Нексвиадим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели, изменение от исходного уровня до 49-й недели среднего процента (СП) гексозных тетрасахаридов в моче составило –53,90 % (24,03), которое сохранялось на 145-й неделе на уровне –53,35 % (72,73) у пациентов, продолжавших лечение препаратом Нексвиадим. У пациентов, начавших лечение альглюкозидазой альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели, изменение от исходного уровня до 49-й недели среднего процента (СП) гексозных тетрасахаридов в моче составило –10,8 % (32,33), а в дальнейшем показатель снизился до –48,04 % (41,97) на 145-й неделе после перехода с лечения альглюкозидазой альфа на препарат Нексвиадим. Таблица 2 Изменение от исходного уровня до 49-й недели средних значений по методу НК дополнительных вторичных конечных точек Конечная точка Нексвиадим Изменение среднего значения по методу НК (СО) Альглюкозидаза альфа Изменение среднего значения по методу НК (СО) Разница средних значений по методу НК (95 % ДИ) Расстояние (метры) по результатам теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ) a,b 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33, 58,69) Максимальное давление на вдохе (прогнозируемый %) 8,7 1 (2,09) 4, 33 (2,19) 4, 38 (–1,6 4, 10,3944) Максимальное давление на выдохе (прогнозируемый %) 10, 9 7 (2,84) 8,3 5 (2,9 7) 2, 6 1 (–5, 61, 10, 8 3) Суммарные показатели ручной динамометрии 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (–26,56, 240,5) Суммарный показатель быстрого теста двигательной функции 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22, 3,95) Опрос о качестве жизни, связанном со здоровьем (SF-12) Показатель СФК d: 2,37 (0,99) 1,60 (1,07) 0,77 (–2,13, 3,67) Показатель СПК e: 2,88 (1,22) 0,76 (1,32) 2,12 (–1,46, 5,69) a ЗМПВ для расстояния по результатам Т6МХ корректирует показатель на процент прогнозируемой ФЖЕЛ на исходном уровне, исходный результат Т6МХ (пройденное расстояние в метрах), возраст (в годах на исходном уровне), пол, группу лечения, визит и взаимодействие «лечение — визит» как фиксированные эффекты. b Изменение среднего значения по методу НК (СО) от исходного уровня на 13-й, 25-й и 37-й неделях составило 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) и 28,43 (9,06) соответственно в группе авальглюкозидазы альфа и 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) и 15,49 (9,48) соответственно в группе альглюкозидазы альфа. c Апостериорный анализ чувствительности за исключением 4 пациентов (по 2 в каждой группе лечения) с супрафизиологическими исходными значениями максимального давления на вдохе и максимального давления на выдохе. d Суммарный физический компонент. e Суммарный психический компонент. В открытом неконтролируемом исследовании с участием пациентов с болезнью Помпе позднего начала процент прогнозируемой ФЖЕЛ и результаты Т6МХ свидетельствовали о сохранении эффекта в течение длительного лечения авальглюкозидазой альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели до 6 лет. Клиническое исследование с участием пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (ИФБП). Исследование 2, ACT14132/mini-COMET, было многоэтапным открытым многоцентровым многонациональным когортным исследованием фазы 2 с применением повторных возрастающих доз препарата Нексвиадим пациентам детского возраста (1–12 лет) с ИФБП, у которых наблюдалось либо клиническое ухудшение, либо субоптимальный клинический ответ на лечение альглюкозидазой альфа. В исследование было включено всего 22 пациентов; в когорту 1 вошли 6 пациентов, у которых наблюдалось клиническое ухудшение, и они получали 20 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 25 недель, в когорту 2 вошли 5 пациентов, у которых наблюдалось клиническое ухудшение, и они получали 40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 25 недель, в когорту 3 вошли 11 пациентов, у которых наблюдался субоптимальный ответ, и они получали либо Нексвиадим в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 25 недель (5 пациентов), либо альглюкозидазу альфа в стабильной дозе, которую применяли до начала исследования (в диапазоне от 20 мг/кг 1 раз в 2 недели до 40 мг/кг еженедельно) в течение 25 недель (6 пациентов). Основной целью исследования 2 было оценить безопасность и переносимость препарата Нексвиадим. Вторичной целью было определить эффективность препарата Нексвиадим. Данные показали стабилизацию или улучшение показателей эффективности по классификационной шкале общей двигательной функции-88 (GMFM-88), результату быстрого теста двигательной функции (QMFT), педиатрической шкале оценки инвалидности при болезни Помпе (Pompe-PEDI), Z-показателю массы левого желудочка, определению положения век у пациентов, у которых ранее наблюдалось ухудшение или недостаточный контроль при применении альглюкозидазы альфа. Эффект лечения был более выраженным при применении 40 мг/кг 1 раз в 2 недели по сравнению с 20 мг/кг 1 раз в 2 недели. У двух из шести пациентов, получавших Нексвиадим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели (когорта 1), наблюдалось дальнейшее клиническое ухудшение, и им была увеличена доза с 20 до 40 мг/кг 1 раз в 2 недели на 55-й и 61-й неделях соответственно. Всем пациентам, получавшим 40 мг/кг 1 раз в 2 недели, поддерживали эту дозу на протяжении всего исследования без дальнейшего клинического ухудшения. У пациентов детского возраста (< 18 лет), получавших Нексвиадим в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели и демонстрировавших либо клиническое ухудшение (когорта 2), либо субоптимальный клинический ответ (когорта 3) на фоне лечения альглюкозидазой альфа, через 6 месяцев изменение среднего процента (СП) гексозных тетрасахаридов в моче по сравнению с исходным уровнем составило –40,97 % (16,72) и –37,48 % (17,16) соответственно. У пациентов, у которых ранее наблюдалось ухудшение и которым применяли препарат Нексвиадим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели, изменение среднего процента (СП) составило 0,34 % (42,09). Долгосрочные эффекты препарата Нексвиадим оценивали у 10 пациентов на 49-й неделе, у 8 пациентов на 73-й неделе и у 3 пациентов на 97-й неделе. У пациентов с ИФБП, у которых наблюдалось ухудшение на фоне применения альглюкозидазы альфа, эффективность в отношении специфических параметров ухудшения, в частности двигательной функции, массы левого желудочка сердца и определения положения век, сохранялась до 2 лет. Педиатрическая популяция Препарат Нексвиадим применяли девятнадцати пациентам детского возраста от 1 до 12 лет с ИФБП, ранее получавшим терапию альглюкозидазой альфа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»), а также двум пациентам в возрасте 9 и 16 лет с болезнью Помпе позднего начала. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство предоставить результаты исследований применения препарата Нексвиадим для лечения болезни Помпе в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно применения детям). Регистр пациентов с болезнью Помпе Медицинских работников и других работников сферы здравоохранения просят регистрировать пациентов, у которых диагностирована болезнь Помпе, на веб-сайте www.registrynxt.com. В этом регистре анонимно собираются данные о пациентах. Целью «Регистра пациентов с болезнью Помпе» является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг состояния пациентов и их ответа на ферментозаместительную терапию в динамике и, в конечном итоге, улучшение клинических результатов для этих пациентов. Фармакокинетика Пациенты с болезнью Помпе позднего начала (БППН) Фармакокинетику авальглюкозидазы альфа оценивали в популяционном анализе данных 75 пациентов с болезнью Помпе позднего начала в возрасте от 16 до 78 лет, получавших от 5 до 20 мг/кг авальглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недели. Пациенты с инфантильной формой болезни Помпе (ИФБП) Фармакокинетика авальглюкозидазы альфа была охарактеризована у 16 пациентов в возрасте от 1 до 12 лет, получавших лечение авальглюкозидазой альфа: 6 пациентов, получавших 20 мг/кг, и 10 пациентов, получавших 40 мг/кг 1 раз в 2 недели. Все пациенты ранее получали лечение. Всасывание У пациентов с БПНП при 4-часовой внутривенной инфузии 20 мг/кг 1 раз в 2 недели средние значения максимальной концентрации (C max) и площади под кривой «концентрация—время» в течение 2 недель (AUC 2н) составили 273 мкг /мл (24 %) и 1220 мкг∙ч/мл (29 %) соответственно. У пациентов с ИФБП при 4-часовой внутривенной инфузии 20 мг/кг 1 раз в 2 недели и 7-часовой внутривенной инфузии 40 мг/кг 1 раз в 2 недели средняя C max была в диапазоне от 175 до 189 мкг /мл для дозы 20 мг/кг и от 205 до 403 мкг /мл для дозы 40 мг/кг. Среднее значение AUC 2н составило от 805 до 923 мкг∙ч/мл для 20 мг/кг и от 1720 до 2630 мкг∙ч/мл для дозы 40 мг/кг. Распределение У пациентов с БПНП в соответствии с типовой популяционной моделью фармакокинетики прогнозируемый объем распределения авальглюкозидазы альфа в центральном компартменте составил 3,4 л. У пациентов с ИФБП, получавших авальглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 недели, средний объем распределения в равновесном состоянии был в диапазоне от 3,5 до 5,4 л. Выведение У пациентов с БПНП в соответствии с типовой популяционной моделью фармакокинетики прогнозируемый линейный клиренс составил 0,87 л/ч. После введения 20 мг/кг 1 раз в 2 недели средний период полувыведения из плазмы крови составил 1,55 часов. У пациентов с ИФБП, получавших авальглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг и 40 мг/кг 1 раз в 2 недели, средний плазменный клиренс составил от 0,53 до 0,70 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы — от 0,60 до 1,19 часов. Линейность/нелинейность Экспозиция авальглюкозидазы альфа увеличивалась пропорционально дозе от 5 до 20 мг/кг у пациентов с БПНП и от 20 до 40 мг/кг у пациентов с ИФБП. При введении лекарственного средства 1 раз в 2 недели кумуляции не наблюдали. Иммуногенность В исследовании 1, EFC14028/COMET, у 95,2 % (59 из 62 пациентов), получавших Нексвиадим, образовались антитела к лекарственному средству (АЛС) в ходе лечения. Учитывая вариабельность образования АЛС, на 49-й неделе у пациентов не наблюдалось четкой тенденции в отношении пикового титра АЛС и влияния на фармакокинетику. Особые группы пациентов Популяционные фармакокинетические анализы данных пациентов с болезнью Помпе позднего начала показали, что масса тела, возраст и пол не оказывали значимого влияния на фармакокинетику авальглюкозидазы альфа. Нарушение функции печени. Фармакокинетику авальглюкозидазы альфа у пациентов с нарушением функции печени не изучали. Нарушение функции почек. Формального исследования влияния нарушения функции почек на фармакокинетику авальглюкозидазы альфа не проводили. Согласно популяционному фармакокинетическому анализу данных 75 пациентов с болезнью Помпе позднего начала, получавших 20 мг/кг, в том числе 6 пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (скорость клубочковой фильтрации на исходном уровне от 60 до 89 мл/мин), нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на экспозицию авальглюкозидазы альфа. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные не демонстрируют особой опасности для человека по результатам стандартных исследований токсичности при повторных введениях, включавших конечные точки фармакологии безопасности. Авальглюкозидаза альфа не вызывала побочных эффектов в комбинированном исследовании фертильности самцов и самок мышей при применении до 50 мг/кг внутривенно через день (в 9,4 раза выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендованной дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БПНП) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В исследовании эмбриофетальной токсичности на мышах введение авальглюкозидазы в наивысшей дозе 50 мг/кг/сутки (в 17 раз выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендованной дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БПНП) приводило к увеличению постимплантационных потерь и среднего количества поздних резорбций плода. При применении 20 мг/кг/сутки (в 4,8 раза выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендованной дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БПНП) побочных эффектов не наблюдали. Авальглюкозидаза альфа не проникает через плаценту у мышей, что позволяет предположить, что воздействие на эмбрион и плод при дозе 50 мг/кг/сутки было связано с токсичностью для матери вследствие иммунного ответа. Не наблюдали никаких пороков развития или отклонений в развитии. В исследовании эмбриофетальной токсичности на кроликах, которым вводили авальглюкозидазу альфа в дозе до 100 мг/кг/сутки внутривенно (в 91 раз выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендованной дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с БПНП), побочных эффектов не наблюдали. В исследовании токсичности в отношении пре- и постнатального развития на мышах не было выявлено побочных эффектов после введения авальглюкозидазы альфа через день. Уровень дозы, не вызывающей видимых побочных эффектов, для репродуктивной функции самок, а также для жизнеспособности и роста потомства составил 50 мг/кг через день внутривенно. При применении половозрелым мышам авальглюкозидаза альфа в целом хорошо переносилась после введения в течение 9 недель в дозах до 100 мг/кг 1 раз в 2 недели внутривенно (в ≈2–5 раз выше значения AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендованной дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недели для пациентов с ИФБП). Однако наивысшая доза, исследуемая на половозрелых животных, недостаточна для того, чтобы исключить потенциальный риск для пациентов с ИФБП при применении 40 мг/кг, исходя из границы экспозиции. Клинические характеристики

Нексвиадим (авальглюкозидаза альфа) показан для длительной заместительной ферментной терапии пациентов с болезнью Помпе (дефицит кислой α-глюкозидазы).

Опасная для жизни гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, перечисленных в разделе «Состав», когда повторное применение оказалось неудачным (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследования взаимодействия не проводили. Поскольку авальглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человека, опосредованные цитохромом Р450 взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны. Особенности применения Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует четко указывать название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента. Реакции гиперчувствительности (в том числе анафилаксия) Сообщали о реакциях гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии, у пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим (см. раздел «Побочные реакции»). При введении лекарственного средства Нексвиадим должны быть готовы к применению соответствующие средства медицинской помощи, в том числе оборудование для сердечно-легочной реанимации, особенно для пациентов с гипертрофией сердца и пациентов со значительным нарушением функции дыхания. В случае возникновения тяжелой гиперчувствительности или анафилаксии применение лекарственного средства Нексвиадим следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует взвесить риски и преимущества повторного введения лекарственного средства Нексвиадим после анафилаксии или тяжелой реакции гиперчувствительности. Некоторым пациентам повторно вводили лекарственное средство с меньшей скоростью инфузии в дозе, более низкой, чем рекомендуемая доза. При тяжелой гиперчувствительности у пациентов может быть целесообразным проведение процедуры десенсибилизации к лекарственному средству Нексвиадим. В случае принятия решения о повторном введении лекарственного средства требуется чрезвычайная осторожность и наличие соответствующих реанимационных средств. Если пациент переносит инфузию, дозу можно увеличить, чтобы достичь назначенной дозы. Если возникают реакции гиперчувствительности лёгкой или средней степени тяжести, скорость инфузии можно уменьшить или временно остановить инфузию. Реакции, связанные с инфузией. В ходе клинических исследований реакции, связанные с инфузией, возникали в любое время во время инфузии и/или в течение нескольких часов после инфузии лекарственного средства Нексвиадим, чаще — при более высокой скорости инфузии (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с острым основным заболеванием на момент инфузии лекарственного средства Нексвиадим имеют больший риск возникновения реакций, связанных с инфузией. У пациентов с болезнью Помпе на поздней стадии могут наблюдаться нарушения функции сердца и дыхания, что обусловливает более высокий риск тяжёлых осложнений инфузионных реакций. Можно назначить антигистаминные, жаропонижающие средства и/или кортикостероиды, чтобы предотвратить развитие реакций, связанных с инфузией, или уменьшить их. Однако реакции, связанные с инфузией, всё же могут возникать у пациентов, получивших премедикацию. В случае возникновения тяжёлых реакций, связанных с инфузией, может потребоваться немедленное прекращение введения лекарственного средства Нексвиадим и соответствующее медикаментозное лечение. Следует взвесить пользу и риски повторного введения лекарственного средства Нексвиадим после тяжёлых реакций, связанных с инфузией. Некоторым пациентам повторно вводили лекарственное средство с меньшей скоростью инфузии в дозе, более низкой, чем рекомендуемая доза. Если пациент переносит инфузию, дозу можно увеличить, чтобы достичь назначенной дозы. Если реакции, связанные с инфузией, лёгкой или средней степени тяжести возникают, несмотря на премедикацию, уменьшение скорости инфузии или временное прекращение инфузии может облегчить симптомы (см. раздел «Побочные реакции»). Иммуногенность. Сообщалось об образовании антител к лекарственному средству (АЛС) в ходе лечения как у пациентов, ранее не получавших лечение (95 %), так и у пациентов, ранее леченных (62 %) (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инфузией, и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от образования АЛА. Большинство реакций, связанных с инфузией, и реакций гиперчувствительности были лёгкой или умеренной степени и купировались стандартными клиническими методами. В клинических исследованиях образование АЛА не влияло на клиническую эффективность (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты не реагируют на терапию, можно рассмотреть вопрос о проведении исследования на АЛА. Для пациентов, у которых есть риск развития аллергической реакции или наблюдалась анафилактическая реакция на предыдущее введение алглюкозидазы альфа, может быть целесообразным проведение иммунологического исследования при появлении побочных явлений, включая определение АЛА типа IgG и IgE. Для получения информации о службе лабораторного тестирования отдела специализированной помощи компании «Санофи» (Sanofi Speciality Care) следует обращаться к местному представителю компании «Санофи» или в медицинскую службу компании «Санофи» в ЕС (Sanofi EU Medical Services). Риск острой кардиореспираторной недостаточности Следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Нексвиадим пациентам, склонным к перегрузке объёмом жидкости, и пациентам с острым сопутствующим респираторным заболеванием или нарушением функции сердца и/или дыхания, которым показано ограничение потребления жидкости. Эти пациенты подвержены риску серьёзного ухудшения функции сердца или дыхания во время инфузии. Должны быть наготове надлежащие средства медицинской помощи и мониторинга во время инфузии лекарственного средства Нексвиадим, а некоторым пациентам может потребоваться более длительное наблюдение. Сердечная аритмия и внезапная смерть во время общей анестезии при установке центрального венозного катетера Следует соблюдать осторожность при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера или других хирургических вмешательств у пациентов с ИФХП с гипертрофией сердца. Сердечная аритмия, в частности фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия и брадикардия, которые приводили к остановке сердца или летальному исходу либо требовали сердечной реанимации или дефибрилляции, ассоциировались с применением общей анестезии у пациентов с ИФХП с гипертрофией сердца. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Доступных данных о применении лекарственного средства Нексвиадим беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили прямого вредного влияния на репродуктивную функцию. Опосредованное влияние на плод у мышей связывали с анафилактической реакцией на авальглюкозидазу альфа (см. раздел «Доклинические данные по безопасности» выше). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нельзя определить, является ли лекарственное средство Нексвиадим безопасным для применения во время беременности. Во время беременности Нексвиадим можно применять, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в том числе для плода. Грудное вскармливание Нет доступных данных о проникновении лекарственного средства Нексвиадим в грудное молоко человека или о его влиянии на выработку молока или на младенца, находящегося на грудном вскармливании. Нельзя определить, является ли лекарственное средство Нексвиадим безопасным для применения в период кормления грудью. Нексвиадим можно применять в период кормления грудью, только если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск, в том числе для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании (см. раздел «Доклинические данные по безопасности» выше). Фертильность Клинических данных о влиянии лекарственного средства Нексвиадим на фертильность человека нет. Исследования на мышах не выявили нарушения фертильности самцов или самок (см. раздел «Доклинические данные по безопасности» выше). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Нексвиадим может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Такие побочные реакции, как головокружение, артериальная гипотензия и сонливость, могут повлиять на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами в день инфузии (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Нексвиадим следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нервно-мышечными заболеваниями.

Дозирование Пациентам можно провести премедикацию антигистаминными, жаропонижающими средствами и/или кортикостероидами, чтобы предотвратить аллергические реакции или уменьшить их. Рекомендуемая доза авальглюкозидазы альфа составляет 20 мг / кг массы тела, вводимая 1 раз в 2 недель.

Модификация дозы для пациентов с инфантильной формой болезни Помпе Для пациентов с ИФБП, у которых не наблюдается улучшения или наблюдается недостаточная реакция со стороны сердечной, дыхательной и/или двигательной функции на фоне введения 20 мг/кг, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 40 мг/кг 1 раз в 2 недель при отсутствии опасных явлений (например, тяжелой гиперчувствительности, анафилактических реакций или риска перегрузки жидкостью). Если пациент не переносит авальглюкозидазу альфа в дозе 40 мг/кг 1 раз в 2 недель (например, тяжелая гиперчувствительность, анафилактические реакции или риск перегрузки жидкостью), следует рассмотреть снижение дозы до 20 мг/кг 1 раз в 2 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени Безопасность и эффективность применения авальглюкозидазы альфа пациентам с нарушением функции печени не оценивались, и конкретный режим дозирования для таких пациентов не может быть рекомендован.

Нарушение функции почек Пациентам с нарушениями функции почек умеренной степени коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения авальглюкозидазы альфа пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени не оценивали, и для таких пациентов не может быть рекомендован конкретный режим дозирования (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения Флаконы с лекарственным средством Нексвиадим предназначены только для однократного использования. Лекарственное средство следует вводить путем внутривенной инфузии. Инфузию следует проводить постепенно, в зависимости от реакции и комфорта пациента. Рекомендуется начинать инфузию с начальной скорости 1 мг/кг/ч и постепенно увеличивать ее каждые 30 минут при отсутствии признаков реакций, связанных с инфузией, в соответствии с таблицей 3. Пошагово перед увеличением скорости инфузии следует контролировать основные показатели жизнедеятельности. Таблица 3 Схема скорости инфузии Рекомендуемая доза Скорость инфузии (мл/кг/ч) Приблизительная продолжительность (ч) Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3 Шаг 4 Шаг 5 20 мг/кг 1 3 5 а 7 а Не применяется 4–5 40 мг/кг 4-шаговый процесс 1 3 5 7 Не применяется 7 5-шаговый процесс b 1 3 6 8 10 b 5 а При рекомендуемой дозе 20 мг/кг для пациентов с массой тела 1,25–5 кг можно применять максимальную скорость инфузии 4,8 мг/кг/ч. b Для пациентов с ИФХП, у которых не наблюдается улучшения состояния, рекомендуется увеличение дозы до 40 мг/кг 1 раз в 2 недели. Для пациентов с массой тела 1,25–5 кг можно применять максимальную скорость инфузии 9,6 мг/кг/ч. В случае возникновения анафилаксии, тяжелой реакции гиперчувствительности или тяжелых реакций, связанных с инфузией, введение лекарственного средства Нексвиадим следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. В случае возникновения реакций гиперчувствительности или реакций, связанных с инфузией, умеренной или средней степени можно уменьшить скорость инфузии или временно остановить инфузию и/или начать соответствующее лечение (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы могут сохраняться, несмотря на временное прекращение инфузии, поэтому врачу следует подождать как минимум 30 минут, прежде чем принимать решение о прекращении инфузии на остаток дня. Если симптомы исчезают, инфузию следует возобновить на 30 минут со скоростью, составляющей половину скорости, при которой возникли реакции, или меньшей, после чего увеличить скорость инфузии на 50 % в течение 15–30 минут. Если симптомы не возобновляются, скорость инфузии следует увеличить до скорости, при которой возникли реакции, и рассмотреть возможность дальнейшего увеличения скорости поэтапно до достижения максимальной скорости. Инфузия в домашних условиях Вопрос о проведении инфузий лекарственного препарата Нексвиадим в домашних условиях можно рассмотреть для пациентов, которые хорошо переносят инфузии и не имеют в анамнезе реакций, связанных с инфузией, средней или тяжелой степени в течение нескольких месяцев. Решение о переводе пациента на инфузии в домашних условиях следует принимать после оценки состояния пациента и по рекомендации врача. При оценке пригодности проведения инфузии пациенту в домашних условиях необходимо учитывать сопутствующие заболевания пациента и его способность соблюдать правила проведения инфузии в домашних условиях. Следует учитывать приведенные ниже критерии. - У пациента не должно быть сопутствующих заболеваний, которые, по мнению врача, могут повлиять на способность пациента переносить инфузии. - Состояние пациента считается стабильным с медицинской точки зрения. Комплексное обследование необходимо завершить перед началом инфузий в домашних условиях. - В течение нескольких месяцев инфузии лекарственного препарата Нексвиадим следует проводить пациенту под наблюдением врача, имеющего опыт лечения болезни Помпе, в больнице или в другом соответствующем амбулаторном учреждении. Обязательным условием для начала домашней инфузии является документальное подтверждение того, что инфузии хорошо переносились без реакций, связанных с инфузией, или с реакциями умеренной степени, которые контролировались с помощью премедикации. - Пациент должен иметь желание и способность соблюдать требования проведения инфузии в домашних условиях. - Для медицинского работника должны быть созданы и доступны оснащение, ресурсы и методика проведения инфузий в домашних условиях, включая обучение. Медицинский работник должен присутствовать всё время в течение инфузии в домашних условиях и в течение определённого времени после инфузии, в зависимости от переносимости, которая была у пациента во время инфузий в условиях стационара. Если во время инфузии в домашних условиях у пациента возникают побочные реакции, процесс инфузии следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Особенности применения»). Последующие инфузии необходимо проводить в стационаре или в соответствующем учреждении амбулаторной помощи, пока такие побочные реакции не исчезнут. Дозу и скорость инфузии нельзя изменять без консультации с ответственным врачом. Указания по восстановлению и разведению лекарственного средства перед введением Флаконы предназначены только для однократного использования. Восстановление Во время восстановления следует соблюдать правила асептики. 1. Определить количество флаконов для восстановления, исходя из массы тела пациента и рекомендованной дозы 20 мг/кг или 40 мг/кг. Масса тела пациента (кг) × доза (мг/кг) = доза для пациента (мг). Доза для пациента (мг), разделённая на 100 мг/флакон = количество флаконов для восстановления. Если полученное число дробное, его следует округлить в сторону увеличения до целого числа. Пример 1: масса тела пациента (16 кг) × доза (20 мг/кг) = доза для пациента (320 мг). 320 мг разделить на 100 мг/флакон = 3,2 флакона; следовательно, следует восстановить содержимое 4 флаконов. Пример 2: масса тела пациента (16 кг) × доза (40 мг/кг) = доза для пациента (640 мг). 640 мг разделить на 100 мг/флакон = 6,4 флакона; следовательно, следует восстановить содержимое 7 флаконов. 2. Необходимое количество флаконов следует вынуть из холодильника и оставить примерно на 30 минут, чтобы они достигли комнатной температуры. 3. Содержимое каждого флакона следует восстанавливать, медленно вводя 10,0 мл воды для инъекций в каждый флакон. В одном флаконе будет содержаться 100 мг / 10 мл (10 мг/мл) авальглюкозидазы альфа. Следует избегать форсированного воздействия воды для инъекций на порошок и пенообразования. Это достигается медленным добавлением воды для инъекций, каплю за каплей, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизированный порошок. Для растворения лиофилизированного порошка флакон следует наклонять из стороны в сторону и осторожно покручивать. Его нельзя переворачивать вверх дном, взбалтывать или встряхивать. 4. Восстановленное содержимое флаконов следует сразу проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Если при проверке наблюдаются частицы или изменился цвет раствора, восстановленный лекарственный препарат нельзя применять. Полученный раствор следует развести. После восстановления была продемонстрирована химическая, физическая и микробиологическая стабильность раствора в течение 24 часов при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения восстановленный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если лекарственный препарат не был сразу использован для разведения, ответственность за время и условия хранения перед разведением несет пользователь — обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C. Разведение 5. Восстановленный раствор развести 5 % раствором глюкозы в воде до конечной концентрации от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. В таблице 4 приведен рекомендуемый общий объем инфузии в зависимости от массы тела пациента. 6. Необходимый объем восстановленного раствора медленно отобрать из каждого флакона (рассчитывается соответственно массе тела пациента). 7. Восстановленный раствор медленно добавить непосредственно к 5 % раствору глюкозы. При этом избегать пенообразования или взбалтывания в инфузионном пакете. Избегать попадания воздуха в инфузионный пакет. 8. Для перемешивания раствора в инфузионном пакете осторожно переворачивать или мять инфузионный пакет. Не следует его встряхивать. 9. Чтобы избежать введения вместе с лекарственным препаратом посторонних частиц, рекомендуется использовать встроенный фильтр с низкой степенью связывания с белками с размером пор 0,2 мкм. После завершения инфузии систему для внутривенного введения следует промыть 5 % раствором глюкозы в воде. 10. Нексвиадим не следует вводить через одну и ту же внутривенную систему с другими лекарственными препаратами. Таблица 4 Расчётные объёмы внутривенных инфузий лекарственного препарата Нексвиадим в зависимости от массы тела пациента при дозах 20 и 40 мг/кг Диапазон массы тела пациента (кг) Общий объём инфузии для дозы 20 мг/кг (мл) Общий объём инфузии для дозы 40 мг/кг (мл) 1,25 – 5 50 50 5,1 – 10 50 100 10,1 – 20 100 200 20,1 – 30 150 300 30,1 – 35 200 400 35,1 – 50 250 500 50,1 – 60 300 600 60,1 – 100 500 1000 100,1 – 120 600 1200 120,1 – 140 700 1400 140,1 – 160 800 1600 160,1 – 180 900 1800 180,1 – 200 1000 2000 После разведения химическая, физическая и микробиологическая стабильность раствора была продемонстрирована в диапазоне концентраций от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и далее в течение 9 часов при комнатной температуре (до 25 °C), что обеспечивает возможность инфузии. Соблюдайте правила асептики. С микробиологической точки зрения лекарственный препарат следует применять немедленно. Если лекарственный препарат не был применён немедленно, ответственность за время и условия хранения несёт пользователь — обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C и далее в течение 9 часов при комнатной температуре (до 25 °C), чтобы обеспечить возможность инфузии. Все неиспользованные остатки лекарственного препарата или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Безопасность и эффективность применения авальглюкозидазы альфа детям в возрасте до 6 месяцев не установлены. Данные о применении пациентам в возрасте до 6 месяцев отсутствуют. Передозировка Чрезмерная скорость инфузии лекарственного препарата Нексвиадим может вызвать приливы жара. В клиническом исследовании пациенты детского возраста получали дозы до 40 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недель, и не было выявлено никаких специфических признаков и симптомов после применения более высоких доз. О лечении побочных реакций см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции». Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Серьезными побочными реакциями, зарегистрированными у пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим, были: у 1,4 % пациентов — респираторный дистресс и озноб; у 0,7 % пациентов — головная боль, одышка, гипоксия, отек языка, тошнота, зуд, крапивница, изменение цвета кожи, дискомфорт в груди, пирексия, повышение или понижение артериального давления, повышение температуры тела, учащение сердечных сокращений и снижение сатурации кислорода. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 60,6 % пациентов, анафилаксия — у 2,8 %, а реакции, связанные с инфузией, — у 39,4 % пациентов. Всего 4,9 % пациентов, получавших лекарственное средство Нексвиадим в клинических исследованиях, окончательно прекратили лечение; по 2,8 % пациентов прекратили лечение из-за таких явлений, которые считались связанными с применением лекарственного средства Нексвиадим: респираторный дистресс, дискомфорт в груди, головокружение, кашель, тошнота, приливы, гиперемия глаз, крапивница и эритема. Перечень побочных реакций Побочными реакциями на лекарственное средство (ПР), о которых сообщали чаще всего (> 5 %), были: зуд (13,4 %), тошнота (12 %), головная боль (10,6 %), сыпь (10,6 %), крапивница (8,5 %), озноб (7,7 %), утомляемость (7,7 %) и эритема (5,6 %). Сводный анализ данных по безопасности 4 клинических исследований (EFC14028/COMET, ACT14132/ mini-COMET, TDR12857/NEO и LTS13769/NEO-EXT) включал в общей сложности данные 142 пациентов [118 взрослых и 24 ребенка (1 ребенок непосредственно включен в открытый период продления исследования 1)], получавших лекарственное средство Нексвиадим. Побочные реакции по данным сводного анализа клинических исследований приведены в таблице 5. Побочные реакции распределены по системам органов. Частота определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Учитывая небольшую популяцию пациентов, побочная реакция, зарегистрированная у 2 пациентов, классифицируется как часто встречающаяся. В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Таблица 5 Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших лекарственный препарат Нексвиадим, по данным сводного анализа клинических исследований (N = 142) Системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Нечасто Конъюнктивит Нарушения со стороны иммунной системы Очень часто Гиперчувствительность Часто Анафилаксия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Часто Тремор Часто Сонливость Часто Ощущение жжения Нечасто Парестезия Нарушения со стороны органов зрения Часто Гиперемия глаз Часто Гиперемия конъюнктивы Часто Зуд глаз Часто Отёк век Нечасто Повышенное слезотечение Нарушения со стороны сердца Часто Тахикардия Нечасто Желудочковые экстрасистолы Нарушения со стороны сосудистой системы Часто Артериальная гипертензия Часто Приливы Часто Артериальная гипотензия Часто Цианоз Часто Приливы жара Часто Бледность Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Кашель Часто Одышка Часто Респираторный дистресс Часто Раздражение горла Часто Орофарингеальная боль Нечасто Тахипноэ Нечасто Отёк гортани Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота Часто Диарея Часто Рвота Часто Отёк губ Часто Отёк языка Часто Боль в животе Часто Боль в верхней части живота Часто Диспепсия Нечасто Оральная гипестезия Нечасто Оральная парестезия Нечасто Дисфагия Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Зуд Очень часто Сыпь Часто Крапивница Часто Эритема Часто Эритема ладоней Часто Гипергидроз Часто Эритематозная сыпь Часто Зудящая сыпь Часто Бляшки на коже Нечасто Ангионевротический отёк Нечасто Изменение цвета кожи Нарушения со стороны мышечной, скелетной системы и соединительной ткани Часто Спазмы мышц Часто Миалгия Часто Боль в конечностях Часто Боль в боку Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Утомляемость Часто Озноб Часто Дискомфорт в груди Часто Боль Часто Гриппоподобное заболевание Часто Боль в месте инфузии Часто Пирексия Часто Астения Часто Отёк лица Часто Ощущение холода Часто Ощущение жара Часто Вялость Нечасто Боль в лице Нечасто Гипертермия Нечасто Экстравазация в месте введения Нечасто Боль в суставе в месте введения Нечасто Сыпь в месте введения Нечасто Реакция в месте введения Нечасто Крапивница в месте введения Нечасто Локализованный отёк Нечасто Периферические отёки Исследования Часто Повышение артериального давления Часто Снижение сатурации кислорода Часто Повышение температуры тела Нечасто Увеличение частоты сердечных сокращений Нечасто Патологические дыхательные шумы Нечасто Повышение концентрации фактора комплемента Нечасто Повышение уровня иммунных комплексов В таблице 5 приведены связанные с лечением нежелательные явления, которые считаются биологически вероятно связанными с авальглюкозидазой альфа, согласно инструкции по медицинскому применению алглюкозидазы альфа. В ходе сравнительного исследования EFC14028/COMET 100 пациентов с поздним началом болезни Помпе (ПНБП) в возрасте от 16 до 78 лет, ранее не получавших ферментозаместительную терапию, лечили либо 20 мг/кг лекарственного препарата Нексвиадим (n = 51), либо 20 мг/кг алглюкозидазы альфа (n = 49). В течение двойного слепого периода с активным контролем продолжительностью 49 недель серьезные нежелательные реакции зарегистрированы у 2 % пациентов, получавших Нексвиадим, и у 6,1 % пациентов, получавших алглюкозидазу альфа. В целом 8,2 % пациентов, получавших алглюкозидазу альфа в ходе исследования, окончательно прекратили лечение из-за нежелательных реакций; ни один пациент из группы лекарственного препарата Нексвиадим не прекратил лечение окончательно. Нежелательными реакциями, о которых чаще всего сообщали (> 5 %) пациенты, получавшие Нексвиадим, были головная боль, тошнота, зуд, крапивница и утомляемость. Среди 95 пациентов, вошедших в открытый период продолжения исследования EFC14028/COMET, 51 пациент продолжал лечение лекарственным препаратом Нексвиадим, и 44 пациентов перешли с алглюкозидазы альфа на Нексвиадим. В ходе открытого периода продолжения исследования о серьезных нежелательных реакциях сообщили 3 (5,8 %) пациентов, которые продолжали лечение лекарственным препаратом Нексвиадим на протяжении всего исследования, и 3 (6,8 %) пациентов, которые перешли на лечение лекарственным препаратом Нексвиадим. Нежелательными реакциями, о которых чаще всего (> 5 %) сообщали пациенты, продолжавшие лечение лекарственным препаратом Нексвиадим на протяжении всего исследования, были тошнота, озноб, эритема, зуд и крапивница. Нежелательными реакциями, о которых чаще всего (> 5 %) сообщали пациенты, перешедшие на лечение лекарственным препаратом Нексвиадим, были зуд, сыпь, головная боль, тошнота, озноб, утомляемость и крапивница. У пациента детского возраста, который был включён дополнительно непосредственно в открытый период продления исследования, не было зарегистрировано ни одной побочной реакции или реакции, связанной с инфузией.

Описание отдельных побочных реакций

Гиперчувствительность (в том числе анафилаксия)

В сводном анализе безопасности реакции гиперчувствительности наблюдались у 86/142 (60,6 %) пациентов, включая 7/142 (4,9 %) пациентов, которые сообщали о тяжёлых реакциях гиперчувствительности, и 4/142 (2,8 %) пациентов, у которых наблюдалась анафилаксия. Некоторые из реакций гиперчувствительности были обусловлены IgE. Среди признаков и симптомов анафилаксии были: отёк языка, артериальная гипотензия, гипоксия, респираторный дистресс, давление в груди, генерализованный отёк, генерализованные приливы, ощущение жара, кашель, головокружение, дизартрия, сдавление горла, дисфагия, тошнота, покраснение ладоней, отёк нижней губы, ослабление дыхательных шумов, покраснение стоп, отёк языка, зуд ладоней и стоп и снижение насыщения крови кислородом (десатурация). Симптомы тяжёлых реакций гиперчувствительности включали: отёк языка, дыхательную недостаточность, респираторный дистресс, генерализованный отёк, эритему, крапивницу и сыпь.

Реакции, связанные с инфузией

Согласно сводному анализу безопасности, реакции, связанные с инфузией, возникали примерно у 56/142 (39,4 %) пациентов, получавших лечение авальглюкозидазой альфа в клинических исследованиях. У 6/142 (4,2 %) пациентов зарегистрированы тяжёлые реакции, связанные с инфузией, в том числе симптомы респираторного дистресса, гипоксию, дискомфорт в груди, генерализованный отёк, отёк языка, дисфагию, тошноту, эритему, крапивницу и повышение или снижение артериального давления. Реакции, связанные с инфузией, зарегистрированы более чем у 1 пациента, включали респираторный дистресс, дискомфорт в груди, одышку, кашель, снижение сатурации кислорода, раздражение горла, диспепсию, тошноту, рвоту, диарею, отёчность губ, отёк языка, эритему, эритему ладоней, сыпь, эритематозную сыпь, зуд, крапивницу, гипергидроз, бляшки на коже, гиперемию глаз, отёк век, отёк лица, повышение или снижение артериального давления, тахикардию, головную боль, головокружение, тремор, ощущение жжения, боль (в том числе боль в конечностях, боль в верхней части живота, орофарингеальную боль и боль в боку), сонливость, вялость, утомляемость, пирексию, гриппоподобное заболевание, озноб, приливы, ощущение жара или холода, цианоз и бледность. Степень тяжести большинства реакций, связанных с инфузией, оценивали как лёгкую и умеренную. В сравнительном исследовании EFC14028/COMET меньшее количество пациентов с болезнью Помпе с поздним началом в группе авальглюкозидазы альфа сообщило о по меньшей мере 1 реакции, связанной с инфузией (13/51 [25,5 %]), по сравнению с группой алглюкозидазы альфа (16/49 [32,7 %]). Тяжёлые реакции, связанные с инфузией, не зарегистрированы у пациентов группы авальглюкозидазы альфа и зарегистрированы у 2 пациентов группы алглюкозидазы альфа (головокружение, нарушение зрения, артериальная гипотензия, одышка, холодный пот и озноб). Наиболее частыми реакциями, связанными с инфузией, возникавшими во время лечения (> 2 пациентов), в группе авальглюкозидазы альфа были зуд (7,8 %) и крапивница (5,9 %), а в группе алглюкозидазы альфа — тошнота (8,2 %), зуд (8,2 %) и приливы (6,1 %). Большинство реакций, связанных с инфузией, зарегистрированных у 7 (13,7 %) пациентов группы авальглюкозидазы альфа и у 10 (20,4 %) пациентов группы алглюкозидазы альфа, были лёгкой степени тяжести. Во время открытого периода продолжения лечения реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у 12 (23,5 %) пациентов, которые продолжали лечение лекарственным препаратом Нексвиадим на протяжении всего исследования; реакции, связанные с инфузией, зарегистрированные более чем у 1 пациента, включали: тошноту, озноб, эритему, зуд, пирексию, крапивницу, сыпь и гиперемию глаз. Реакции, связанные с инфузией, зарегистрированы у 22 (50 %) пациентов, которые перешли на лечение лекарственным препаратом Нексвиадим; реакции, связанные с инфузией, зарегистрированные более чем у 1 пациента, включали: зуд, головную боль, сыпь, тошноту, озноб, утомляемость, крапивницу, респираторный дистресс, ощущение холода, дискомфорт в груди, эритему, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, бляшки на коже, ощущение жжения, отек губ и языка. Количество реакций, связанных с инфузией, в обеих группах со временем уменьшалось. Иммуногенность Частота образования антител к авальглюкозидазе альфа у пациентов с болезнью Помпе, получавших Нексвиадим, приведена в таблице 6. Медиана времени до сероконверсии составила 8,3 недели. Среди взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, возникновение реакций, связанных с инфузией, наблюдалось как у пациентов с положительным статусом антител к лекарственному препарату (АЛП), так и у пациентов с отрицательным статусом антител. Увеличение частоты возникновения реакций, связанных с инфузией, и гиперчувствительности наблюдали при более высоких титрах АЛП типа IgG. У пациентов, ранее не получавших лечение, наблюдалась тенденция к повышению частоты реакций, связанных с инфузией, с ростом титров АЛП, причем наибольшая частота реакций, связанных с инфузией (69,2 %), зарегистрирована в диапазоне высоких пиковых титров АЛП ≥ 12 800, по сравнению с частотой 33,3 % у пациентов со средним титром антител 1 600–6 400, с частотой 14,3 % у пациентов с низким титром антител 100–800 и с частотой 33,3 % у АЛП-негативных пациентов. Среди взрослых пациентов, ранее получавших заместительную ферментную терапию (ЗФТ), частота возникновения реакций, связанных с инфузией, и гиперчувствительности была выше у пациентов, у которых образовались антитела во время лечения, по сравнению с АЛЗ-отрицательными пациентами. У одного пациента, ранее не получавшего лечение, и у двух ранее леченных пациентов развилась анафилаксия. Частота возникновения реакций, связанных с инфузией, была сходной у детей с положительным и отрицательным статусом АЛЗ. У одного ребёнка, ранее получавшего лечение, развилась анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования EFC14028/COMET у 81 из 96 (84,4 %) пациентов наблюдали образование АЛЗ во время лечения. У большинства пациентов титры АЛЗ находились в диапазоне от низких до средних значений, а у 7 пациентов выявлены высокие стойкие титры антител к лекарственному препарату Нексвиадим. Оценка перекрёстной реактивности АЛЗ на 49-й неделе показала, что у 3 (5,9 %) пациентов образуются антитела, которые перекрёстно реагируют с алглюкозидазой альфа и с лекарственным препаратом Нексвиадим. У пациентов с высоким титром наблюдали различное влияние на параметры фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности, однако у большинства пациентов клинически значимого влияния антител к лекарственному препарату на эффективность не было (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблица 6 Частота образования АЛЗ во время лечения у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе Нексвиадим Пациенты, ранее не получавшие лечение АЛЗ до авальглюкозидазы альфа а Пациенты, получавшие лечение b АЛЗ до авальглюкозидазы альфа Взрослые 20 мг/кг 1 раз в 2 недели Взрослые 20 мг/кг 1 раз в 2 недели Дети 20 мг/кг 1 раз в 2 недели Дети 40 мг/кг 1 раз в 2 недели (N = 62) N (%) (N = 58) N (%) (N = 6) N (%) (N = 16) N (%) АЛЗ на исходном уровне 2 (3,3) 43 (74,1) 1 (16,7) 2 (12,5) АЛЗ, образовавшиеся во время лечения 59 (95,2) 36 (62,1) 1 (16,6) 9 (56,3) Нейтрализующие антитела Оба типа нейтрализующих антител 14 (22,6) 5 (8,6) 0 0 Только подавление активности фермента 5 (8,1) 6 (10,3) 0 0 Только подавление поглощения фермента 12 (19,4) 15 (25,9) 0 2 (12,5 %) a Среди них два пациента детского возраста. b Пациенты, ранее лечившиеся, получали альглюкозидазу альфа до или во время клинического исследования: в течение 0,9–9,9 года — взрослые пациенты и 0,6–11,8 года — пациенты детского возраста. c Не определено Педиатрическая популяция Побочные реакции на лекарственное средство, зарегистрированные в клинических исследованиях в педиатрической популяции (19 детей в возрасте от 1 до 12 лет с инфантильной формой болезни Помпе (средний возраст 6,8 года) и 2 детей (9 и 16 лет) с формой болезни Помпе с поздним началом), были подобными тем, которые зарегистрированы у взрослых. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности Закрытые флаконы: 4 года. Восстановленный лекарственный препарат: в течение 24 часов при температуре 2–8 °C. Разведённый лекарственный препарат: в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и далее в течение 9 часов при комнатной температуре (до 25°C).

Хранить в холодильнике (при температуре 2 – 8 °C). Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку исследований совместимости не проводили, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

№ 1: по 100 мг порошка для приготовления концентрата для раствора для инфузий во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Джензайм Айрленд Лимитед.

ИДА Индастриал Парк, Олд Килмидан Роуд, Уотерфорд, Ирландия. Заявитель. Санофи Б.В. Местонахождение заявителя. Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нидерланды.