Нексопрал 40 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕКСОПРАЛ (NEXOPRAL)

действующее вещество: эзомепразол ; 1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг; вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид, азот.

Порошок для раствора для инъекций и инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый пористый лиофилизированный порошок. Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ A02B C05. Фармакологические свойства: Эзомепразол является S-изомером омепразола, который подавляет секрецию кислоты желудочного сока посредством специфического направленного механизма действия. Он является специфическим ингибитором кислотной помпы в париетальных клетках. Как R-, так и S-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Механизм действия: Эзомепразол является слабым основанием, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильнокислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н+К+-АТФ-азу – кислотную помпу и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Фармакодинамика: После 5 дней перорального приёма 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся в среднем 13 часов и 17 часов соответственно в течение 24 часов у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Эффект сходен независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно. При использовании площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в качестве опосредованного параметра концентрации лекарственного средства в плазме крови была продемонстрирована взаимосвязь между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола. У здоровых добровольцев при внутривенном введении 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной внутривенной инфузией 8 мг/ч в течение 23,5 часов уровень рН желудка выше 4 и рН выше 6 поддерживался в среднем в течение 21 часа и 11-13 часов соответственно в течение 24-часового интервала. При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно 78 % пациентов с рефлюксным эзофагитом выздоравливают через 4 недели, 93 % – через 8 недель лечения. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты с эндоскопически подтвержденным кровотечением из пептической язвы класса Ia, Iб, IIa или IIб (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) по Форесту были рандомизированы в группы для получения раствора эзомепразола для инфузий (n = 375) или плацебо (n = 389). После эндоскопического гемостаза пациенты получали либо 80 мг эзомепразола в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной инфузией 8 мг/час, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на открытый пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторных кровотечений в течение 3 дней составила 5,9 % в группе, получавшей эзомепразол, по сравнению с 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после лечения частота повторных кровотечений в группе, получавшей эзомепразол, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составила 7,7 % против 13,6 %. Во время лечения антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается из-за снижения кислотности желудочного сока. Повышенный уровень CgA может препятствовать проведению лабораторных исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) следует прекратить между 5 днями и 2 неделями до измерения уровня CgA. Это необходимо для того, чтобы позволить уровню CgA, который может быть ложно повышен после лечения ИПП, вернуться к контрольному диапазону. Увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ЭХК), возможно, связанное с повышением уровня гастрина в сыворотке крови, наблюдалось как у детей, так и у взрослых при длительном применении эзомепразола перорально. Полученные данные не считаются клинически значимыми. При длительном пероральном лечении антисекреторными препаратами сообщалось о некотором увеличении частоты образования желудочных железистых кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, носят доброкачественный характер и проходят после завершения лечения. Снижение кислотности желудочного сока по любым причинам, включая применение ИПП, приводит к увеличению в желудке количества бактерий, которые в норме присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ИПП может привести к несколько повышенному риску желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов, возможно, Clostridioides difficile. Дети В плацебо-контролируемом исследовании (98 пациентов в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивали эффективность и безопасность применения лекарственного средства у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов было включено в течение 4 дополнительных недель (двойная слепая фаза лечения-отмены). Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по времени достижения первичной конечной точки до прекращения лечения из-за ухудшения симптомов. В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациентов в возрасте < 1 месяца) оценивали эффективность и безопасность лекарственного средства у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в сутки назначали перорально в течение не менее 10 дней. Не выявлено достоверной разницы между эзомепразолом и плацебо в первичной конечной точке, изменяющейся по сравнению с исходным уровнем количества случаев возникновения симптомов ГЭРБ. Результаты педиатрических исследований также показывают, что дозы 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг эзомепразола у младенцев в возрасте от < 1 месяца и в возрасте от 1 до 11 месяцев соответственно снижали средний процент времени с внутрипищеводным рН < 4. Профиль безопасности оказался сходным с наблюдавшимся у взрослых. В исследовании с участием детей с ГЭРБ (в возрасте от < 1 до 17 лет), получавших длительное лечение ИПП, у 61 % детей наблюдалась гиперплазия ЕХК-клеток незначительной степени, клиническая значимость которой была неизвестна, развития атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось. Фармакокинетика Распределение Видимый объем распределения в равновесном состоянии у здоровых лиц составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связан с белками плазмы крови. Биотрансформация Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Большая часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, отвечающего за образование гидрокси- и десметильных метаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть зависит от другой специфической изоформы, CYP3A4, отвечающей за образование эзомепразол-сульфона, основного метаболита в плазме крови. Выведение Приведённые ниже параметры отражают главным образом фармакокинетику у лиц с активным ферментом CYP2C19, у которых метаболизм происходит быстро. Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/ч после однократного приёма и приблизительно 9 л/ч после повторного введения. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 1,3 часа после повторного применения один раз в сутки. Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови между приёмами без тенденции к кумуляции при приёме 1 раз в сутки. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с калом. В моче обнаруживается менее 1 % исходного лекарственного средства. Линейность/нелинейность Общая AUC увеличивается при повторном введении эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к нелинейной зависимости доза-AUC после повторного введения. Эта зависимость от времени и дозы обусловлена снижением метаболизма первого прохождения и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его метаболитом сульфоном. После повторного применения дозы 40 мг, введённой в виде внутривенной инъекции, средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет примерно 13,6 мкмоль/л. Средняя пиковая концентрация в плазме крови после соответствующих пероральных доз составляет примерно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (примерно на 30 %) общей экспозиции можно наблюдать после внутривенного введения по сравнению с применением перорально. Наблюдается линейное дозозависимое увеличение общей экспозиции после внутривенного введения эзомепразола в виде 30-минутной инфузии (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующей продолжительной инфузией (со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 часов.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы

Примерно у 2,9 ± 1,5 % населения отсутствует функциональный фермент CYP2C19, и их называют медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, в основном катализируется CYP3A4. После повторного приёма 1 раз в сутки 40 мг перорального эзомепразола средняя общая экспозиция была примерно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме крови была увеличена примерно на 60 %. Аналогичные различия наблюдались при внутривенном введении эзомепразола. Эти результаты не требуют изменений в дозировании эзомепразола.

Пол

После однократной пероральной дозы 40 мг эзомепразола средняя общая экспозиция у женщин примерно на 30 % выше, чем у мужчин. Различий по полу не наблюдается после повторного приёма один раз в сутки. Аналогичные различия наблюдались при внутривенном введении эзомепразола. Эти результаты не влияют на дозировку эзомепразола. Нарушение функции печени. Метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести может быть нарушен. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, что приводит к удвоению общей экспозиции эзомепразола. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Для пациентов с кровоточащей язвой и тяжелыми нарушениями функции печени после начальной болюсной дозы 80 мг может быть достаточно максимальной длительной внутривенной инфузии 4 мг/ч в течение 71,5 часа. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении препарата один раз в сутки. Нарушение функции почек. Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, не ожидается, что метаболизм эзомепразола будет изменен у пациентов с нарушениями функции почек. Пациенты пожилого возраста. Метаболизм эзомепразола существенно не меняется у лиц пожилого возраста (71-80 лет). Дети. В рандомизированном открытом многонациональном исследовании многократных доз эзомепразол вводили в виде 3-минутной инъекции один раз в сутки в течение четырех дней. Исследование включало в общей сложности 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, из которых 50 пациентов (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование, и по результатам которого была оценена фармакокинетика эзомепразола. В приведенной ниже таблице описано системное воздействие эзомепразола после внутривенного введения в виде 3-минутной инъекции детям всех возрастных групп и взрослым здоровым добровольцам. Значения в таблице являются средними геометрическими (диапазоном). Дозу 20 мг для взрослых вводили в виде 30-минутной инфузии. Ошибок в плейсхолдерах не делаю; перевожу фрагмент полностью.

Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (C ss , max) измеряли через 5 минут после введения дозы детям во всех возрастных группах и через 7 минут после введения дозы 40 мг взрослым, а также после прекращения инфузии взрослым при дозе 20 мг. Возрастная группа Дозовая группа AUC (мкмоль•ч /л) C ss , max (мкмоль /л) 0–1 месяц* 0,5 мг/кг (n = 6) 7,5 (4,5–20,5) 3,7 (2,7–5,8) 1–11 месяцев* 1,0 мг/кг (n = 6) 10,5 (4,5–22,5) 8,7 (4,5–14,0) 1–5 лет 10 мг (n = 7) 7,9 (2,9–16,6) 9,4 (4,4–17,2) 6–11 лет 10 мг (n = 8) 6,9 (3,5–10,9) 5,6 (3,1–13,2) 20 мг (n = 8) 14,4 (7,2–42,3) 8,8 (3,4–29,4) 20 мг (n = 6)** 10,1 (7,2–13,7) 8,1 (3,4–29,4) 12–17 лет 20 мг (n = 6) 8,1 (4,7–15,9) 7,1 (4,8–9,0) 40 мг (n = 8) 17,6 (13,1–19,8) 10,5 (7,8–14,2) Взрослые 20 мг (n = 22) 5,1 (1,5–11,8) 3,9 (1,5–6,7) 40 мг (n = 41) 12,6 (4,8–21,7) 8,5 (5,4–17,9) * Возрастная группа от 0 до 1 месяца была определена как пациенты со скорректированным возрастом ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель, где скорректированный возраст был суммой гестационного возраста и возраста после рождения в полных неделях. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала скорректированный возраст ≥ 44 полных недель. ** Исключены двое пациентов, один из которых, вероятно, был медленным метаболизатором изофермента CYP2C19, и один пациент получал сопутствующее лечение ингибитором изофермента CYP3A4. Прогнозы, основанные на моделях, указывают на то, что C ss , max после внутривенного введения эзомепразола в виде 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузий будет снижаться в среднем на 37-49 %, 54-66 % и 61-72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению с тем, когда доза вводится в виде 3-минутной инъекции. Клинические характеристики Показания Взрослые • антисекреторная терапия желудка, когда невозможно использовать пероральный путь введения, например: - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжёлыми симптомами рефлюкса; - лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); - предупреждение язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска; • профилактика повторных кровотечений у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Дети и подростки в возрасте от 1 до 18 лет • антисекреторная терапия желудка в случае, когда невозможно применять пероральный путь введения, например: - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжёлыми симптомами рефлюкса. Противопоказания • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим замещённым бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. • Эзомепразол не следует применять одновременно с нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств Ингибиторы протеазы Сообщалось, что омепразол взаимодействует с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническое значение и механизмы этих сообщённых взаимодействий не всегда известны. Повышение уровня рН желудочного сока во время лечения омепразолом может изменить абсорбцию ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия возможны через подавление активности CYP2C19. Для атазанавира и нелфинавира сообщалось о снижении уровня в сыворотке крови при одновременном применении с омепразолом, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром в дозе 300 мг/ритонавиром в дозе 100 мг здоровым добровольцам приводило к существенному снижению экспозиции атазанавира (уменьшение AUC, C max и минимальной концентрации (C min) приблизительно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг здоровым добровольцам привело к снижению экспозиции атазанавира приблизительно на 30 % по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при применении атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг 1 раз в сутки без омепразола 20 мг 1 раз в сутки. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало среднее значение AUC, C max и C min нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, C max и C min для фармакологически активного метаболита M8 снижались на 75–92 %. В связи с подобными фармакодинамическими эффектами и фармакокинетическими свойствами омепразола и эзомепразола одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»), а одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Для саквинавира (при сопутствующем применении с ритонавиром) сообщалось о повышении уровня в сыворотке крови (80 - 100 %) при одновременном лечении омепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Лечение омепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию дарунавира (при одновременном применении ритонавира) и амprenавира (при одновременном применении ритонавира). Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию амprenавира (с сопутствующим ритонавиром и без него). Лечение омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию лопинавира (при сопутствующем ритонавире). Метотрексат. Сообщалось, что при одновременном применении с ИПП уровень метотрексата повышался у некоторых пациентов. При применении высоких доз метотрексата может возникнуть необходимость во временной отмене эзомепразола . Такролимус Сообщалось, что одновременное применение эзомепразола повышает уровень такролимуса в сыворотке крови. Следует проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса , а также функции почек (клиренса креатинина) и при необходимости корректировать дозу такролимуса . Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН Подавление кислотности желудочного сока во время лечения эзомепразолом и другими ИПП может снижать или увеличивать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока, всасывание таких лекарственных средств, как кетоконазол , итраконазол и эрлотиниб , может снижаться, а всасывание дигоксина может увеличиваться во время лечения эзомепразолом . Одновременное лечение омепразолом (20 мг в сутки) и дигоксином у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). О токсичности дигоксина сообщалось редко . Однако следует соблюдать осторожность при применении эзомепразола в высоких дозах пациентам пожилого возраста. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента. Лекарственные средства, метаболизируемые CYP2C19 Эзомепразол подавляет CYP2C19 – основной фермент, метаболизирующий эзомепразол . Таким образом, при комбинации эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2C19, такими как диазепам , циталопрам , имипрамин , кломипрамин , фенитоин , концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может быть повышена, и может возникнуть необходимость в снижении дозы. Исследования взаимодействия in vivo при применении высоких доз внутривенного введения (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, может быть более выраженным во время этой схемы лечения, поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет побочных реакций в течение 3-дневного периода внутривенного лечения. Диазепам Одновременное применение 30 мг эзомепразола перорально приводило к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45 %. Фенитоин Одновременное применение перорально 40 мг эзомепразола и фенитоина приводило к повышению на 13 % минимальной концентрации фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина при введении или отмене лечения эзомепразолом. Вориконазол Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышал C max и AUC вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15 % и 41 % соответственно. Цилостазол Омепразол, а также эзомепразол выступают в роли ингибиторов CYP2C19. Омепразол, который вводили в дозах 40 мг здоровым добровольцам в перекрестном исследовании, повышал C max и AUC для цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а один из его активных метаболитов – на 29 % и 69 % соответственно. Цизаприд У здоровых добровольцев одновременное применение перорально 40 мг эзомепразола и цизаприда приводило к увеличению AUC на 32 % и удлинению периода полувыведения (t 1/2) на 31 %, но без значительного повышения пиковой концентрации цизаприда в плазме крови. Несколько удлиненный интервал QTc, наблюдавшийся после применения только цизаприда, не был удлинен при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом. Варфарин В клиническом исследовании было показано, что одновременное применение 40 мг эзомепразола перорально пациентам, применявшим варфарин, время свертывания крови было в пределах приемлемого диапазона. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорально эзомепразола сообщалось о нескольких единичных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО), имевших клиническое значение, при сопутствующем лечении. Мониторинг рекомендуется в начале и при прекращении сопутствующего лечения эзомепразолом с варфарином или другими производными кумарина. Клопидогрел Результаты исследований с участием здоровых лиц показали фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелом (300 мг нагрузочной дозы/75 мг суточной поддерживающей дозы) и эзомепразолом (40 мг в сутки), что приводило к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40 % и уменьшению максимального ингибирования (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %. В исследовании с участием здоровых добровольцев при одновременном применении клопидогрела с фиксированной комбинацией доз эзомепразола 20 мг + ацетилсалициловой кислоты (АСК) 81 мг, по сравнению с монотерапией клопидогрелом, наблюдалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогрела почти на 40 %. Однако максимальный уровень ингибирования (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов у этих лиц был одинаковым в группах монотерапии клопидогрелом и клопидогрела + комбинация (эзомепразол + АСК). В обсервационных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные о клинических последствиях ФК/ФД взаимодействия эзомепразола с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогрела. Исследуемые лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия Амоксициллин и хинидин Было показано, что эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина и хинидина. Напроксен и рофекоксиб В ходе краткосрочных исследований, оценивавших одновременное применение эзомепразола и напроксена или рофекоксиба, не было выявлено никаких клинически значимых ФК взаимодействий. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола Лекарственные средства, ингибирующие CYP2C19 и/или CYP3A4 Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение перорально эзомепразола и ингибитора CYP3A4, кларитромицина (500 мг раз в сутки), приводило к удвоению AUC эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может привести к увеличению экспозиции эзомепразола более чем в два раза. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 вориконазол увеличивал AUC омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако следует рассмотреть возможность коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случаях, если показано длительное лечение. Лекарственные средства, которые индуцируют CYP2C19 и/или CYP3A4. Лекарственные средства, которые, как известно, индуцируют CYP2C19 или CYP3A4, или оба фермента (такие как рифампицин и зверобой), могут приводить к снижению уровня эзомепразола в сыворотке крови путем повышения метаболизма эзомепразола. Дети. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых. Особенности применения. При наличии любого тревожного симптома (например, значительная непредвиденная потеря массы тела, повторная рвота, дисфагия, гематемезис или melena) и при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить злокачественные новообразования, поскольку применение лекарственного средства Нексопрал может маскировать симптомы и отсрочить диагностику. Инфекции желудочно-кишечного тракта. Лечение ИПП может привести к несколько повышенному риску желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»). Усвоение витамина B12. Эзомепразол, как и все лекарственные средства, блокирующие секрецию кислоты, может снижать всасывание витамина B12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов со сниженными запасами в организме или факторами риска снижения абсорбции витамина B12 при длительной терапии. Гипомагниемия Сообщалось о тяжёлой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, такие как эзомепразол, в течение не менее трёх месяцев, а в большинстве случаев в течение года. Могут возникать серьёзные проявления гипомагниемии, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но они могут начинаться постепенно и оставаться незамеченными. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП. Пациентам, для которых предполагается длительный курс лечения или которые принимают ИПП с дигоксином или лекарственными средствами, которые могут вызывать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо рассмотреть возможность измерения уровня магния перед началом приёма эзомепразола и периодически во время лечения. Риск возникновения переломов ИПП, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного времени (> 1 год), может умеренно повышать риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пациентов пожилого возраста или при наличии других признанных факторов риска. Обсервационные исследования свидетельствуют о том, что ИПП могут повышать общий риск переломов на 10 – 40 %. Частично это увеличение может быть связано с другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать медицинскую помощь в соответствии с текущими клиническими рекомендациями и должны получать достаточное количество витамина D и кальция. Подострая кожная красная волчанка (ПККВ) Лечение ИПП связано с очень редкими случаями развития ПККВ. При возникновении поражений, особенно на участках кожи, подвергающихся воздействию солнца, и если они сопровождаются артралгией, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, а врач должен рассмотреть вопрос о прекращении приёма лекарственного средства Нексопрал. Возникновение ПККВ после предшествующего лечения ИПП может повышать риск развития ПККВ при применении других ИПП. Сочетание с другими лекарственными средствами

Одновременное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если комбинации атазанавира с ИПП избежать невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациента в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг с 100 мг ритонавира, при этом дозу эзомепразола 20 мг не следует превышать.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале или в конце лечения эзомепразолом следует учитывать потенциал взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися через CYP2C19. Между клопидогрелем и омепразолом наблюдается взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия неопределённа. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела не рекомендуется.

Тяжёлые кожные побочные реакции (SCARs)

Очень редко сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCARs), таких как мультиформная эритема (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни. Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах тяжёлых кожных побочных реакций EM/SJS/TEN/DRESS и должны немедленно обратиться за медицинской консультацией к своему врачу при появлении любых характерных признаков или симптомов. При наличии признаков и симптомов тяжёлых кожных реакций применение эзомепразола следует немедленно прекратить и обеспечить дополнительную медицинскую помощь/тщательный мониторинг при необходимости. Не следует повторно назначать эзомепразол пациентам с EM/SJS/TEN/DRESS.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Повышенный уровень CgA может мешать исследованию нейроэндокринных опухолей. Чтобы этого избежать, применение лекарственного средства Нексопрал следует прекратить не менее чем за 5 дней до проведения измерений CgA (см. раздел «Фармакодинамика»). Если концентрации ХгА и гастрина не вернулись к референсному диапазону после первоначального измерения, измерение следует повторить через 14 дней после прекращения применения эзомепразола. Информация о вспомогательных веществах Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть по сути «не содержит натрия». Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Клинических данных о применении лекарственных средств, содержащих эзомепразол, во время беременности недостаточно. Данные эпидемиологических исследований с применением рацемической смеси омепразола у большего количества беременных свидетельствуют об отсутствии пороков развития и фетотоксического эффекта. Исследования на животных с эзомепразолом не указывают на прямое или опосредованное вредное воздействие на эмбриональное/фетальное развитие. Исследования на животных с рацемической смесью не указывают на прямое или опосредованное вредное воздействие на течение беременности, родов или постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Нексопрал беременным женщинам. Умеренное количество данных о применении препарата беременным (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие риска врожденных пороков развития или токсического воздействия эзомепразола на состояние плода/здоровье новорождённого ребёнка. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное воздействие в отношении репродуктивной токсичности. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Исследования с участием женщин, кормящих грудью, не проводились. Поэтому препарат Нексопрал не следует применять в период грудного вскармливания. Фертильность Исследования на животных с применением рацемической смеси омепразола, назначаемой перорально, не указывают на влияние на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Эзомепразол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто), см. раздел «Побочные реакции». Если такие расстройства наблюдаются, пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Взрослые Дозирование Желудочное антисекреторное лечение, когда пероральный путь введения невозможен Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, можно вводить парентерально 20 - 40 мг один раз в сутки. Пациентам с рефлюкс-эзофагитом следует назначать 40 мг эзомепразола один раз в сутки. Пациентам, получающим симптоматическое лечение по поводу рефлюксной болезни, следует назначать 20 мг один раз в сутки. Для заживления язвы желудка, связанной с терапией НПВП, обычная доза эзомепразола составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с терапией НПВП, пациентам из группы риска следует назначать 20 мг 1 раз в сутки. Обычно продолжительность внутривенного лечения является кратковременной, поэтому переход на пероральное лечение необходимо осуществить как можно быстрее. Профилактика повторных кровотечений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки После терапевтической эндоскопии при остром кровотечении из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки следует вводить 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной внутривенной инфузией 8 мг/ч, которую вводят в течение 3 дней (72 часов). После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих кислотную секрецию. Способ применения Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже, см. раздел «Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством». Ин'екции Доза 40 мг 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Доза 20 мг 2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Любой неиспользованный раствор нужно выбросить. Инфузии Доза 40 мг Восстановленный раствор следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10-30 минут. Доза 20 мг Половину восстановленного раствора следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 - 30 минут. Любой неиспользованный раствор нужно выбросить. Болюсная доза 80 мг Восстановленный раствор следует вводить в виде продолжительной внутривенной инфузии в течение 30 минут. Доза 8 мг/ч Восстановленный раствор вводить в виде продолжительной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (расчетная скорость инфузии 8 мг/ч), см. ниже раздел «Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством», срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности». Особые категории пациентов Пациенты с нарушениями функции почек Коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек не требуется. В связи с ограниченным опытом лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени ГЭРБ: Коррекция дозы пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг лекарственного средства Нексопрал (см. раздел «Фармакокинетика»). Кровоточащие язвы: коррекция дозы пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после начальной болюсной дозы 80 мг лекарственного средства Нексопрал может быть достаточно последующей продолжительной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/ч в течение 71,5 часа (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется. Дети Дозирование Дети и подростки в возрасте от 1 до 18 лет Антисекреторное лечение, когда пероральный путь введения невозможен. Пациенты, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, могут получать парентеральное лечение один раз в сутки в рамках полного периода лечения ГЭРБ (см. дозы в таблице ниже). Обычно продолжительность внутривенного лечения должна быть кратковременной, а переход на пероральное лечение следует осуществить как можно быстрее. Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения Возрастная группа Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита Симптоматическое лечение ГЭРБ 1 - 11 лет Масса тела < 20 кг: 10 мг один раз в сутки. Масса тела ≥ 20 кг: 10 мг или 20 мг один раз в сутки. 10 мг один раз в сутки 12 - 18 лет 40 мг один раз в сутки 20 мг один раз в сутки Способ применения Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже (см. раздел «Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством»). Инъекции Доза 40 мг 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Доза 20 мг 2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Любой неиспользованный раствор нужно выбросить. Доза 10 мг 1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Любой неиспользованный раствор нужно выбросить. Инфузии Доза 40 мг Восстановленный раствор следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 - 30 минут. Доза 20 мг Половину восстановленного раствора следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 - 30 минут. Любой неиспользованный раствор нужно выбросить. Доза 10 мг Четверть восстановленного раствора следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 - 30 минут. Любой неиспользованный раствор нужно выбросить. Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством Восстановленный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменения цвета перед введением. Следует использовать только прозрачный раствор. Не используйте, если в восстановленном растворе присутствуют какие-либо частицы. Только для одноразового использования. Если весь восстановленный содержимое флакона не нужен, любой неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Раствор для инъекций по 40 мг Раствор для инъекций (8 мг/мл) готовят путем добавления во флакон с эзомепразолом 40 мг 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения. Восстановленный раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до очень слегка желтого цвета. Раствор для инфузий по 40 мг Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого одного флакона с эзомепразолом 40 мг в объеме 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения. Раствор для инфузий по 80 мг Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения. Восстановленный раствор для инфузий прозрачный, от бесцветного до очень слегка желтого цвета. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Применяется детям и подросткам в возрасте от 1 до 18 лет в качестве антисекреторной терапии желудка, когда пероральный путь введения невозможен. Передозировка На сегодняшний день существует очень ограниченный опыт преднамеренной передозировки. Симптомы, описанные в связи с приемом пероральной дозы 280 мг, были проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Разовый пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов не сопровождались осложнениями. Специфического антидота не существует. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови и поэтому не выводится с помощью диализа. Как и при любом случае передозировки, лечение должно быть симптоматическим, также следует применять общие поддерживающие меры. Побочные реакции Резюме профиля безопасности Головная боль, боль в животе, диарея и тошнота являются одними из побочных реакций, о которых чаще всего сообщалось в клинических исследованиях (а также при пострегистрационном применении). Кроме того, профиль безопасности схож для различных лекарственных форм, показаний к лечению, возрастных групп и популяций пациентов. Дозозависимых побочных реакций не выявлено. Перечень побочных реакций в виде таблицы Следующие побочные реакции были выявлены или подозреваемы в программе клинических испытаний эзомепразола, применяемого перорально или внутривенно, а также в постмаркетинговых наблюдениях при пероральном применении. Реакции классифицируются по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – <1/100); редко (≥ 1/10 000 – <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). Класс систем органов Частота Побочные реакции Со стороны крови и лимфатической системы Редко Лейкопения, тромбоцитопения Очень редко Агранулоцитоз, панцитопения Со стороны иммунной системы Редко Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отёк и анафилактическая реакция/шок Со стороны метаболизма и питания Нечасто Периферические отёки Редко Гипонатриемия Неизвестно Гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжёлая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией. С стороны психики Нечасто Бессонница Редко Возбуждение, спутанность сознания, депрессия Очень редко Агрессия, галлюцинации Со стороны нервной системы Часто Головная боль Нечасто Головокружение, парестезия, сонливость Редко Нарушения вкуса Со стороны органов зрения Нечасто Нечеткость зрения Со стороны органов слуха и лабиринта Нечасто Головокружение (вертиго) Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Редко Бронхоспазм Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, железистые полипы дна желудка (доброкачественные) Нечасто Сухость во рту Редко Стоматит, желудочно-кишечный кандидоз Неизвестно Микроскопический колит Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Повышение уровня печеночных ферментов Редко Гепатит с желтухой или без нее Очень редко Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с уже существующими заболеваниями печени Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Реакции в месте введения* Нечасто Дерматит, зуд, сыпь, крапивница Редко Алопеция, фоточувствительность Очень редко Мультиформная эритема (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) Неизвестно Подострая кожная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения») Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения») Редко Артралгия, миалгия Очень редко Мышечная слабость Со стороны почек и мочевыделительной системы Очень редко Интерстициальный нефрит: у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Очень редко Гинекомастия Общие расстройства и реакции в месте введения Редко Недомогание, повышенное потоотделение *Реакции в месте введения в основном наблюдались в исследовании с применением высоких доз эзомепразола в течение 3 дней (72 часы). Сообщалось в единичных случаях о необратимых нарушениях зрения у тяжелобольных пациентов, получавших внутривенную инъекцию омепразола (рацемата), особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена. Педиатрическая популяция Было проведено рандомизированное открытое многонациональное исследование с целью оценки фармакокинетики повторного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней один раз в сутки у детей в возрасте до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1 - 5 лет). Результаты данных по безопасности согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых сигналов по безопасности выявлено не было. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. Срок годности после восстановления: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С. С точки зрения микробиологии, лекарственное средство следует применить немедленно. Условия хранения Хранить в месте, недоступном для детей. Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Флаконы могут храниться без вторичной упаковки под действием обычного комнатного освещения до 24 часов. Несовместимость Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы» («Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством»). Упаковка Порошок для раствора для инъекций и инфузий во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Лабораторьос Нормон С.А. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Ронда де Вальдекарриссо 6, Трес Кантос, 28760, Испания.