Нексіум 40 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕКСИУМ (NEXIUM ®)

действующее вещество: эзомепразол; 1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг; вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Порошок для раствора для инъекций и инфузий. Основные физико-химические свойства: пористый комок или порошок белого или почти белого цвета.

Препараты, применяемые при нарушениях кислотности. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ A02B C05.

Эзомепразол является S-изомером омепразола, который подавляет секрецию кислоты желудочного сока благодаря специфическому, направленному механизму действия. Он является специфическим ингибитором кислотной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают сходной фармакологической активностью. Место и механизм действия Эзомепразол представляет собой слабое основание, которое концентрируется и превращается в активную форму в очень кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н+К+-АТФ-азу – кислотную помпу – и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Влияние на секрецию желудочного сока Через 5 дней перорального приёма по 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся соответственно в среднем 13 часов и 17 часов в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматической ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). Эффект сходен независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно. С помощью AUC как опосредованного параметра концентрации лекарственного средства в плазме крови была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола. При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим применением лекарственного средства в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час продолжительностью 23,5 часа уровень рН желудка выше 4 и выше 6 сохранялся соответственно в среднем 21 час и 11 – 13 часов в течение 24-часового интервала. При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно 78% пациентов с рефлюксным эзофагитом выздоравливают через 4 недели, 93% – через 8 недель лечения. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов с эндоскопически подтверждённым кровотечением пептической язвы класса Ia, Ib, IIa или IIb (9%, 43%, 38% и 10% соответственно) по Форресту рандомизировали в группы применения лекарственного средства Нексиум, раствор для инфузий (n=375), или плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующей длительной инфузией со скоростью 8 мг/час, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на пероральный приём лекарственного средства Нексиум в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторного кровотечения в течение 3 суток составила 5,9% в группе приёма лекарственного средства Нексиум и 10,3% в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота повторных кровотечений в группе приёма лекарственного средства Нексиум и плацебо составила соответственно 7,7% и 13,6%. В период лечения антисекреторными лекарственными средствами уровни гастрина в сыворотке повышаются в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Из-за повышения уровня CgA возможно влияние на результаты лабораторных исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует прекратить за период от 5 дней до 2 недель до измерений уровня CgA для того, чтобы уровень CgA нормализовался, поскольку этот показатель может быть ложно повышенным после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП). Во время длительной терапии эзомепразолом как у детей, так и у взрослых наблюдалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ЭХК), которое, возможно, было вызвано повышением содержания гастрина в сыворотке крови. Эти результаты считаются клинически незначимыми. На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными лекарственными средствами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных гландулярных кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, они доброкачественны и проходят после завершения лечения. Снижение кислотности желудочного сока по любым причинам, в том числе вследствие применения ингибиторов протонной помпы, приводит к увеличению в желудке количества бактерий, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов – возможно, также Clostridium difficile. Дети В плацебо-контролируемом исследовании (98 больных в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения лекарственного средства у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол 1 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены в течение 4 дополнительных недель (двойная слепая, фаза отмены лечения). Не наблюдалось существенной разницы между эзомепразолом и плацебо в отношении достижения первичной конечной точки и прекращения лечения из-за ухудшения симптомов. В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациентов в возрасте <1 месяца) оценивали эффективность и безопасность лекарственного средства у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол 0,5 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение не менее 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо в отношении первичной конечной точки – изменения количества случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем. Результаты, полученные в ходе исследований с участием детей, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у младенцев в возрасте <1 месяца и 1 – 11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрипищеводного рН < 4,0. Профиль безопасности применения лекарственного средства оказался сходным с таковым у взрослых. В исследовании, проведённом с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от < 1 до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у 61% детей наблюдалась гиперплазия ECL-клеток незначительной степени, клиническая значимость которой была неизвестна; развития атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Распределение

Очевидный объём распределения при равновесной концентрации у здоровых добровольцев составляет примерно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, который отвечает за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальной метаболизм обеспечивается другой специфической изоформой, CYP3A4, которая отвечает за образование эзомепразола сульфона, основного метаболита в плазме крови.

Выведение

Параметры, приведённые ниже, отражают в основном характер фармакокинетики у пациентов с активным ферментом CYP2C19, у которых метаболизм происходит быстро. Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/час после разовой дозы и примерно 9 л/час после повторного применения. Период полувыведения лекарственного средства из плазмы составляет примерно 1,3 часа при повторном применении один раз в сутки. Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приёмами, и тенденции к его накоплению в организме при применении один раз в сутки не наблюдается. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80% пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с калом. В моче обнаруживается менее 1 % неизменённого эзомепразола.

Линейность/нелинейность

Общая экспозиция (AUC) возрастает при повторном применении эзомепразола. Это возрастание зависит от дозы и приводит к образованию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением presystemic метаболизма и системного клиренса, вероятно, вызванного ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом. При повторном применении лекарственного средства в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация его в плазме составляет примерно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная концентрация в плазме после соответствующих пероральных доз составляет примерно 4,6 мкмоль/л. Меньшее возрастание (примерно на 30%) общей экспозиции отмечается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приёмом. Отмечено линейное дозозависимое возрастание экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии длительностью 30 минут (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим его введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 часа.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы

Примерно 2,9 ±1,5% населения не имеет функционального фермента CYP2C19 и называется медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг один раз в сутки средняя общая экспозиция была примерно на 100% выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме была повышена примерно на 60%. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменений в дозировании эзомепразола.

Пол

После однократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин примерно на 30% выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении лекарственного средства один раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозирование эзомепразола.

Нарушение функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени может быть нарушен. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, вследствие чего общая экспозиция эзомепразола возрастает вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжёлыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. При кровоточащей язве и тяжёлых нарушениях функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение лекарственного средства в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении один раз в сутки.

Нарушение функции почек

Исследований с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у пожилых лиц (71 – 80 лет).

Дети

В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путём 3-минутной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Всего в исследование было вовлечено 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 из которых (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование, и по результатам которых была оценена фармакокинетика эзомепразола. В таблице 1 представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путём инъекции длительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и взрослых здоровых добровольцев. Значения в таблице 1 представлены в виде геометрических средних (диапазона). Дозу 20 мг для взрослых применяли путём инфузии длительностью 30 минут. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (С ss, max ) оценивали через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончании инфузии в дозе 20 мг.

Таблица 1

Возрастная группа | Дозовая группа | AUC (мкмоль*ч/л) | С ss, max (мкмоль/л) 0 – 1 месяц* | 0,5 мг/кг (n = 6) | 7,5 (4,5 – 20,5) | 3,7 (2,7 – 5,8) 1 – 11 месяцев* | 1,0 мг/кг (n = 6) | 10,5 (4,5 – 22,5) | 8,7 (4,5 – 14,0) 1 – 5 лет | 10 мг (n = 7) | 7,9 (2,9 – 16,6) | 9,4 (4,4 – 17,2) 6 – 11 лет | 10 мг (n = 8) | 6,9 (3,5 – 10,9) | 5,6 (3,1 – 13,2) 20 мг (n = 8) | 14,4 (7,2 – 42,3) | 8,8 (3,4 – 29,4) 20 мг (n = 6)** | 10,1 (7,2 – 13,7) | 8,1 (3,4 – 29,4) 12 – 17 лет | 20 мг (n = 6) | 8,1 (4,7 – 15,9) | 7,1 (4,8 – 9,0) 40 мг (n = 8) | 17,6 (13,1 – 19,8) | 10,5 (7,8 – 14,2) Взрослые | 20 мг (n = 22) | 5,1 (1,5 – 11,8) | 3,9 (1,5 – 6,7) 40 мг (n = 41) | 12,6 (4,8 – 21,7) | 8,5 (5,4 – 17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥ 44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один — вероятно, в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй — в связи с сопутствующим применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели С ss, max после внутривенного введения эзомепразола путём 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии снизится в среднем на 37–49%, 54–66% и 61–72% соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением С ss, max после 3-минутной инъекции.

Клинические характеристики.

Взрослые

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
• лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
• предотвращение язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.

Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применять пероральный путь введения, например: - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим замещённым бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». Эзомепразол не следует применять одновременно с нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств Ингибиторы протеазы Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение уровня рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия возможны через подавление активности CYP2C19. Сообщалось, что при сопутствующем применении с омепразолом уровни атазанавира и нелфинавира в сыворотке крови снижались, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Сопутствующее применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев вызывало значительное снижение экспозиции атазанавира (снижение AUC, C max и C min примерно на 75%). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на экспозицию атазанавира. Сопутствующее применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира300 мг/ритонавира 100 мг один раз в сутки без применения омепразола в дозе 20 мг в сутки. Сопутствующее применение омепразола (40 мг в сутки) уменьшало средние значения AUC, C max и C min нелфинавира на 36 – 39%, а средние значения AUC, C max и C min фармакологически активного метаболита М8 на 75 – 92%. Ввиду сходства фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Особенности применения»); сопутствующее применение эзомепразола с нелфинавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Повышение концентрации саквинавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) в сыворотке (80 – 100%) наблюдалось при сопутствующем применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) и амprenавира (в сочетании с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию амprenавира (в сочетании с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг/сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром). Метотрексат При применении метотрексата совместно с ИПП его уровни у некоторых пациентов повышались. При назначении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола. Такролимус При одновременном применении эзомепразола сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина); при необходимости — скорректировать дозирование такролимуса. Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН Снижение кислотности желудочного сока во время лечения эзомепразолом и другими ИПП (ингибитор протонной помпы) может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока, всасывание таких лекарственных средств, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина – усиливаться в период применения эзомепразола. При сопутствующем применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина возрастала на 10% (до 30% у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола пациентам пожилого возраста. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19 Эзомепразол подавляет CYP2C19 – основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих лекарственных средств в плазме могут возрастать и может потребоваться уменьшение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы лекарственного средства для внутривенного введения в больших дозах (80 мг + 8 мг/час) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, на фоне такого режима лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение 3-дневного периода внутривенного введения лекарственного средства следует тщательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений. Диазепам Сопутствующий пероральный прием 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45%. Фенитоин При сопутствующем пероральном применении 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальные концентрации фенитоина в плазме крови больных эпилепсией возрастали на 13%. Рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале терапии эзомепразолом и при ее прекращении. Вориконазол Применение омепразола (40 мг один раз в сутки) вызывало возрастание C max и AUC τ вориконазола (субстрата CYP2C19) соответственно на 15% и 41%. Цилостазол Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрестного исследования применение омепразола в дозе 40 мг приводило к возрастанию C max и AUC цилостазола соответственно на 18% и 26%, а одного из его активных метаболитов – на 29% и 69%. Цизаприд Сопутствующий пероральный прием 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводил к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32%, а периода полувыведения (t 1/2 ) – на 31%, но значительного повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови отмечено не было. Незначительного удлинения интервала QTc, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом не отмечалось. Варфарин В клиническом исследовании было показано, что при сопутствующем пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг у пациентов на фоне терапии варфарином время коагуляции оставалось в приемлемых пределах. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорального эзомепразола были отмечены отдельные случаи клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при сопутствующем применении этих лекарственных средств. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце сопутствующего применения эзомепразола и варфарина или других кумариновых производных. Клопидогрель Результаты оценки фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг/поддерживающая доза 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально 40 мг в сутки), полученные в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 40% и снижение максимального показателя ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов в среднем на 14%. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрел применялся совместно с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно) по сравнению с применением клопидогрела в виде монотерапии, отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогрела почти на 40 %. Однако максимальные уровни ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов у этих лиц были одинаковыми в группе применения клопидогрела как монотерапии и в группе применения клопидогрела совместно с эзомепразолом и АСК. В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинических аспектов ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении больших сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременное применение эзомепразола и клопидогрела следует избегать. Исследуемые лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия Амоксициллин или хинидин Было показано, что эзомепразол клинически значимо не влиял на фармакокинетику амоксициллина или хинидина. Напроксен или рофекоксиб В ходе краткосрочных исследований сопутствующего применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом никакого фармакокинетического взаимодействия не отмечено. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола Лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP2C19 и/или CYP3A4 Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3А4. Сопутствующий пероральный прием эзомепразола и ингибитора CYP3А4 кларитромицина (500 мг два раза в сутки) приводил к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Сопутствующее применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3А4 может приводить к возрастанию экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3А4 вориконазол увеличивал AUCτ омепразола на 280%. Коррекция дозы эзомепразола не всегда требуется в таких ситуациях. Однако она может быть необходима для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение. Лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP2C19 и/или CYP3A4 Лекарственные средства (такие как рифампицин и зверобой), способные стимулировать CYP2C19 или CYP3А4 или оба этих фермента, могут снижать концентрацию эзомепразола в сыворотке крови путем усиления его метаболизма. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

При любых тревожных симптомах (таких как, например, значительное непредвиденное снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении на язву желудка или при её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку лекарственное средство Нексиум может маскировать симптомы и задерживать установление диагноза. Желудочно-кишечные инфекции Терапия ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»). Всасывание витамина В12 Эзомепразол, как и все лекарственные средства, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов с пониженным запасом витамина в организме или факторами риска нарушенного всасывания витамина В12 при длительной терапии. Гипомагниемия Случаи тяжёлой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, в течение не менее трёх месяцев, а в большинстве случаев – в течение года. Гипомагниемия может иметь серьёзные проявления, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но их развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП. Пациентам, для которых предполагается длительный курс лечения или которые принимают ИПП с дигоксином или лекарственными средствами, способными вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), целесообразно измерять уровень магния перед началом терапии ИПП и периодически в ходе лечения. Риск возникновения переломов Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (>1 года), могут несколько повышать риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пациентов пожилого возраста или при наличии других факторов риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10 – 40%. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов, которым угрожает риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями; им также следует получать достаточное количество витамина D и кальция. Подострая кожная красная волчанка Применение ингибиторов протонной помпы связывают с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки. Если появляется поражение, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения лекарственного средства Нексиум. Возникновение подострой кожной красной волчанки у пациентов во время предшествующей терапии ингибиторами протонной помпы может повысить риск её развития при применении других ингибиторов протонной помпы. Комбинация с другими лекарственными средствами Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если комбинации атазанавира с ингибитором протонной помпы избежать невозможно, рекомендуется тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, а также повысить дозу атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола 20 мг превышать не следует. Эзомепразол – ингибитор CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременно применять эзомепразол и клопидогрель. Тяжёлые кожные побочные реакции (SCARs) В связи с лечением эзомепразолом сообщалось о очень редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций (SCARs), включая многоформную эритему (EM), синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни. Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах тяжёлых кожных побочных реакций EM/SJS/TEN/DRESS и должны немедленно обращаться за консультацией к врачу при появлении любых характерных признаков или симптомов. При появлении признаков и симптомов тяжёлых кожных реакций необходимо немедленно прекратить приём эзомепразола и обеспечить дополнительную медицинскую помощь / тщательный контроль состояния пациента. Не следует повторно назначать лекарственное средство пациентам с EM/SJS/TEN/DRESS. Влияние на результаты лабораторных анализов Вследствие повышения уровня хромогранина А (CgA) возможно влияние на результаты лабораторных исследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Чтобы этого избежать, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ингибиторами протонной помпы. Каждый флакон с лекарственным средством Нексиум содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 40 мг, то есть его можно считать не содержащим натрия.

Беременность

Данные о применении лекарственного средства Нексиум во время беременности ограничены. Несколько большее количество данных эпидемиологических исследований применения рацемической смеси омепразола во время беременности свидетельствует об отсутствии риска врождённых пороков развития и токсического воздействия лекарственного средства на плод. В исследованиях эзомепразола на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия лекарственного средства на развитие эмбриона/плода. В исследованиях рацемической смеси на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на течение беременности, роды и постнатальное развитие. Беременным женщинам лекарственное средство Нексиум следует назначать с осторожностью. Умеренное количество данных о применении лекарственного средства беременным (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие риска врождённых пороков развития или токсического воздействия эзомепразола на состояние плода/здоровье новорождённого ребёнка. Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного вредного действия лекарственного средства на репродуктивную функцию за счёт его токсического воздействия.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Информации о влиянии эзомепразола на новорождённых/грудных детей недостаточно. Эзомепразол не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность при пероральном применении лекарственного средства.

Эзомепразол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Сообщается о таких побочных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие нарушения наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Дозирование

Взрослые

Антисекреторная терапия при невозможности применения перорального пути введения

Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, можно вводить лекарственное средство парентерально в дозе 20 – 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг один раз в сутки. При лечении язв желудка, вызванных применением НПВП, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для предотвращения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВП, пациентам группы риска назначают лекарственное средство в дозе 20 мг один раз в сутки. Обычно лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения является краткосрочным, пациентов следует переводить на пероральное применение лекарственного средства как можно быстрее.

Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язв желудка или двенадцатиперстной кишки вводят 80 мг лекарственного средства в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжают введение лекарственного средства в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 3 дней (72 часов). После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих кислотную секрецию.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже, см. раздел «Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством».

Инъекции

Доза 40 мг 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минуты. Доза 20 мг 2,5 мл, или половину восстановленного раствора (8 мг/мл), вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минуты. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 – 30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 – 30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Болюсная доза 80 мг

Восстановленный раствор вводят в виде длительной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/ч

Восстановленный раствор вводят в виде длительной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии 8 мг/час; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Пациенты особых групп

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не является необходимой. Поскольку опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

ГЭРБ: пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу лекарственного средства Нексиум, которая составляет 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы лекарственного средства Нексиум для инфузий 80 мг последующее введение лекарственного средства в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Дозирование

Дети в возрасте 1 – 18 лет

Антисекреторная терапия при невозможности применения перорального пути введения

Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, в пределах периода полного лечения ГЭРБ можно вводить лекарственное средство парентерально один раз в сутки (дозы указаны в таблице 2). Обычно лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения должно быть краткосрочным; пациентов следует переводить на пероральный прием лекарственного средства как можно быстрее.

Таблица 2

Рекомендованные дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа | Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита | Симптоматическое лечение ГЭРБ 1 – 11 лет | Масса тела <20 кг: 10 мг один раз в сутки; Масса тела ≥ 20 кг: 10 или 20 мг один раз в сутки | 10 мг один раз в сутки 12 – 18 лет | 40 мг один раз в сутки | 20 мг один раз в сутки

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже, см. раздел «Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством».

Инъекции

Доза 40 мг 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минуты. Доза 20 мг 2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минуты. Неиспользованный раствор утилизируют.

Доза 10 мг 1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минуты. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 – 30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 – 30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10 – 30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством

Восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета перед его введением. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения. Если весь восстановленный содержимое флакона не требуется, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг

Готовят раствор для инъекции (8 мг/мл), добавляя 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного применения во флакон эзомепразола 40 мг. Восстановленный раствор для инъекций прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое одного флакона эзомепразола 40 мг в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для внутривенного применения. Восстановленный раствор для инфузий прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Применяют детям в возрасте от 1 года как средство для антисекреторной терапии в случае, когда невозможно применять пероральный путь введения.

Опыт преднамеренной передозировки в настоящее время очень ограничен. Симптомами, возникавшими вследствие приёма внутрь дозы 280 мг, были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Однократный приём внутрь 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызывали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо выводится с помощью диализа. Как и при любой передозировке, следует проводить симптоматическое лечение и принимать общие поддерживающие меры.

Резюме профиля безопасности

Среди тех побочных реакций, которые наиболее часто встречаются во время проведения клинических исследований (а также в период пострегистрационного применения лекарственного средства), отмечаются головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Кроме того, профиль безопасности применения лекарственного средства является одинаковым для различных лекарственных форм лекарственного средства, показаний для назначения лечения, возрастных групп и популяций пациентов. Дозозависимых побочных реакций выявлено не было.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Нижеприведенные побочные реакции на лекарственное средство были выявлены или подозревались в программе клинических исследований эзомепразола при его пероральном или внутривенном применении, а также during постмаркетингового наблюдения за пероральным применением лекарственного средства. Реакции классифицированы в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3

Класс систем органов | Частота | Побочные реакции Со стороны крови и лимфатической системы | Редко | Лейкопения, тромбоцитопения | Очень редко | Агранулоцитоз, панцитопения Со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности, например лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок Со стороны метаболизма и питания | Нечасто | Периферический отек | Редко | Гипонатриемия | Частота неизвестна | Гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая форма гипомагниемии может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией. Психические расстройства | Нечасто | Бессонница | Редко | Возбуждение, спутанность сознания, депрессия | Очень редко | Агрессия, галлюцинации Со стороны нервной системы | Часто | Головная боль | Нечасто | Головокружение, парестезия, сонливость | Редко | Нарушение вкуса Со стороны органов зрения | Нечасто | Нечеткость зрения Со стороны органов слуха и равновесия | Нечасто | Вертиго Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Редко | Бронхоспазм Со стороны пищеварительной системы | Часто | Боль в животе, отрыжка, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, железистые полипы дна желудка (доброкачественные) | Нечасто | Сухость во рту | Редко | Стоматит, желудочно-кишечный кандидоз | Частота неизвестна | Микроскопический колит Со стороны печени и желчевыводящих путей | Нечасто | Повышение уровня печеночных ферментов | Редко | Гепатит, с желтухой или без нее | Очень редко | Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с ранее имевшейся болезнью печени Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Реакции в месте введения * | Нечасто | Дерматит, зуд, сыпь, крапивница | Редко | Алопеция, фоточувствительность | Очень редко | Мультиформная эритема (EM), синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) | Частота неизвестна | Подострая кожная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения») Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Нечасто | Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения») | Редко | Артралгия, миалгия | Очень редко | Мышечная слабость Со стороны почек и мочевыводящей системы | Очень редко | Интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности) Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Очень редко | Гинекомастия Общие нарушения и реакции в месте введения | Редко | Недомогание, усиленное потоотделение

*Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 суток (72 часов). Необратимые нарушения зрения отмечались в единичных случаях у критически больных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Сообщение о побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Педиатрическая популяция

Рандомизированное открытое международное исследование было проведено с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении один раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности средства было привлечено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1 – 5 лет). Данные по безопасности лекарственного средства согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых угроз безопасности пациентов выявлено не было.

2 лет. Срок хранения после приготовления раствора: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С. С точки зрения микробиологии, продукт следует применить немедленно.

Хранить в недоступном для детей и защищённом от света месте при температуре не выше 30 °C. Несовместимость. Данный лекарственный препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 10 стеклянных флаконов с порошком в картонной коробке.

По рецепту

AstraZeneca AB

Гертуневеген, Содертэлье, 152 57, Швеция/ Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden