Небітенз 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕБИТЕНЗ (NEBITENS)

действующее вещество: небивололол; 1 таблетка содержит небивололола гидрохлорида 5,45 мг, что соответствует 5 мг небивололола; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, макрогол 6000, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью белого цвета, с крестообразной риской для разделения таблетки с одной стороны, с маркировкой «N5» с другой стороны.

Селективные блокаторы β-адренорецепторов. Код АТХ C07A B12.

Небиволол – это рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических действия: – он является конкурентным и селективным антагонистом β-рецепторов: этот эффект объясняется SRRR-энантиомером (d-энантиомером); – он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами вследствие взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота. Разовые и повторные дозы небиволола снижают частоту сердечных сокращений и артериальное давление в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным артериальным давлением, так и у лиц с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении. В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается. Во время краткосрочного и длительного лечения небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этого гемодинамического различия по сравнению с другими блокаторами β-адренорецепторов ещё недостаточно изучено. У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин (ACh), опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена. Известно, что в плацебо-контролируемых исследованиях летальности-заболеваемости при стабильной хронической сердечной недостаточности, которые длились в среднем 20 месяцев, небиволол как основной лекарственный препарат в составе стандартной терапии существенно продлевал время до наступления летального исхода или госпитализации из-за сердечно-сосудистой патологии (конечная точка первичной эффективности). Влияние небиволола не зависело от возраста, пола или показателя фракции выброса левого желудочка у участников исследования. Польза в отношении предотвращения всех причин летальности по сравнению с плацебо не достигла статистической значимости. У пациентов, получавших небиволол, наблюдалось снижение частоты летальных случаев. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает стабилизирующего влияния на мембраны. У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или на выносливость.

После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небивололола. На всасывание небивололола пища не влияет, поэтому его можно принимать с пищей или без пищи. Небивололол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небивололола происходит путём алифатического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небивололола путём гидроксилирования подвержен генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP2D6. Биодоступность перорально применяемого небивололола составляет 12 % у лиц с быстрым метаболизмом и почти полная у лиц с медленным метаболизмом. При достижении равновесного состояния (steady-state) и при одинаковой дозе максимальная концентрация в плазме неизменённого небивололола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму неизменённого лекарственного средства и его активных метаболитов, то разница максимальной концентрации в плазме крови составляет от 1,3 до 1,4 раз. Ввиду различий в степени метаболизма дозу лекарственного средства Небитенз следует всегда корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: поэтому лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы. У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения энантиомеров небивололола составляют в среднем 10 часов. У лиц с медленным метаболизмом это значение в 3–5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с медленным метаболизмом эта разница больше. У лиц с быстрым метаболизмом значения периода полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляют в среднем 24 часов, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раз больше. Равновесный уровень в плазме крови у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 часов, для гидроксиметаболитов – в течение нескольких дней. Концентрация в плазме крови, которая составляет от 1 до 30 мг небивололола, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небивололола не влияет. В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для SRRR-небивололола составляет 98,1 %, а для RSSS-небивололола – 97,9 %. Через неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % – с калом. Выведение неизменённого небивололола почками составляет менее 0,5 % дозы. Клинические характеристики.

Эссенциальная артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность лёгкой или умеренной степени тяжести в качестве дополнения к стандартным методам лечения больных в возрасте от 70 лет.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»; - печеночная недостаточность или нарушение функции печени; - острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом. Кроме того, как и другие β-блокаторы, Небитенз противопоказан при: - синдроме слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду; - АВ-блокаде II–III степени (без искусственного водителя ритма); - бронхоспазме и бронхиальной астме в анамнезе; - нелеченой феохромоцитоме; - метаболическом ацидозе; - брадикардии (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/мин); - артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.); - тяжелых нарушениях периферического кровообращения).

Одновременное применение не рекомендуется: а) с антиаритмическими препаратами I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) – может усилиться действие на AV-проводимость и увеличиться отрицательный инотропный эффект; б) с антагонистами кальция типа верапамила / дилтиазема – отрицательное действие на AV-проводимость и сократимость миокарда. Внутривенное введение верапамила больным, принимающим β-адреноблокаторы, может привести к значительной артериальной гипотензии и AV-блокаде; в) с гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) – может привести к усилению сердечной недостаточности вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений, ударного объема и вазодилатации. При внезапной отмене, в частности перед окончанием применения β-адреноблокаторов, вероятность повышения артериального давления (синдром отмены) может возрастать. При одновременном применении следует быть осторожными: а) с антиаритмическими препаратами III класса (амиодарон) – может усиливаться влияние на AV-проводимость; б) с галогенированными летучими анестетиками – может подавлять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Если больной применяет Небитенз, то об этом следует проинформировать анестезиолога; в) с инсулином и пероральными антидиабетическими средствами – хотя Небитенз и не влияет на уровень глюкозы в крови, всё же он может маскировать такие симптомы гипогликемии, как тахикардия и усиленное сердцебиение; одновременное применение бета-блокаторов с производными сульфонилмочевины повышает риск развития тяжелой гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»); г) с баклофеном (антиспастическое средство), амифостином (дополнительное противоопухолевое средство) – одновременное их применение с антигипертензивными средствами может привести к значительному снижению артериального давления, поэтому дозу антигипертензивных средств нужно соответственно скорректировать. При одновременном применении следует учитывать: а) гликозиды группы наперстянки – замедляется AV-проводимость, однако клинические исследования указаний по этому взаимодействию не дали. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина; б) антагонисты кальция типа дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) – повышается риск артериальной гипотензии, а у больных с сердечной недостаточностью может ухудшиться насосная функция желудочков; в) антипсихотические, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина) – может повышаться антигипертензивное действие (принцип сложения эффектов); г) нестероидные противовоспалительные средства – не влияют на антигипертензивное действие Небитензу; д) симпатомиметики – могут противодействовать антигипертензивному действию β-адреноблокаторов. Действующие вещества с β-адренергическим действием могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатомиметиков с наличием как α-, так и β-адренергических эффектов (опасность развития артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады). Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата: – поскольку в процессе метаболизма небиволола участвует изофермент CYP2D6, то совместное применение препаратов, подавляющих этот фермент (пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небиволола в плазме крови и таким образом повышает риск возникновения чрезмерной брадикардии и других побочных реакций; – циметидин повышает уровень небиволола в плазме крови, но без изменения клинической эффективности. Ранитидин не влияет на фармакокинетику небиволола; – при условии, что Небитенз следует применять во время еды, а антацидное средство – между приемами пищи, эти препараты можно назначать вместе; – при комбинированном применении небиволола с никардипином несколько повышались уровни концентраций обоих лекарственных средств в плазме без изменения клинической эффективности; – одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола; – небиволол не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

Общими для β-адреноблокаторов являются нижеуказанные предупреждения и меры предосторожности. Анестезия. Продолжение β-блокады уменьшает риск нарушений сердечного ритма при введении в наркоз и интубации. Если при подготовке к хирургическому вмешательству β-блокаду следует прервать, то блокаторы β-адренорецепторов следует отменить не менее чем за 24 часа до этого. Применение отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, требует осторожности. Появление вагусных реакций у пациента можно предотвратить с помощью внутривенного введения атропина. Сердечно-сосудистая система. Как правило, пациентам с нелеченной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) блокаторы β-адренорецепторов не следует назначать, пока их состояние не станет стабильным. Прекращать терапию β-адреноблокаторами пациентам, имеющим ишемическую болезнь сердца, следует постепенно, то есть в течение 1–2 недель. В случае необходимости, чтобы предотвратить обострение стенокардии, рекомендуется одновременно начать заместительную терапию. Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в состоянии покоя снижается до 50–55 ударов в минуту и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, то дозу рекомендуется уменьшить. Блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью при лечении: а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний; б) пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени в связи с негативным влиянием блокаторов β-адренорецепторов на сердечную проводимость; в) больных стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной вазоконстрикции коронарных артерий, опосредованной через α-адренорецепторы: блокаторы β-адренорецепторов могут увеличивать частоту и продолжительность приступов стенокардии. Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими средствами I группы, а также с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуются вообще (подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Обмен веществ и эндокринная система. Небитенз не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Несмотря на это, необходимо быть осторожным при его применении больным данной категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардия, усиленное сердцебиение). Бета-блокаторы могут дополнительно повысить риск тяжелой гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины. Пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. Внезапное прекращение терапии может усилить эти симптомы. Дыхательная система. Пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей β-адреноблокаторы следует применять с осторожностью, поскольку может усилиться сужение дыхательных путей. Прочее. Больным с псориазом в анамнезе назначать β-адреноблокаторы следует только после тщательного взвешивания. Блокаторы β-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций. В начале лечения хронической сердечной недостаточности небивололом необходим регулярный мониторинг состояния больного. Информацию о способе применения и дозах см. в разделе «Способ применения и дозы». Без неотложной необходимости не следует резко прекращать лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство содержит лактозу. Лекарственное средство Небитенз не следует применять больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность

Небивололол оказывает фармакологические эффекты, которые негативно влияют на беременность и/или на плод/новорождённого. В целом, β-адреноблокаторы уменьшают кровообращение в плаценте, с чем связывают задержку роста, внутриутробную смерть, выкидыш и преждевременные роды. Побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорождённого. Если лечение β-блокаторами необходимо, то лучше отдать предпочтение β1-селективным β-адреноблокаторам. Небивололол не следует применять в период беременности, только если в этом есть несомненная необходимость. Если лечение небивололом считается необходимым, следует наблюдать за маточно-плацентарным кровообращением и ростом плода. При выявлении вредного влияния на беременность или на плод следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. За новорождённым ребёнком необходимо тщательно наблюдать. Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом можно ожидать в течение первых трёх дней.

Период грудного вскармливания. Исследования на животных показали, что небивололол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли это вещество в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, а именно липофильные соединения – такие как небивололол и его активные метаболиты – проникают, хотя и в разной степени, в грудное молоко. Поэтому грудное вскармливание во время применения небивололола не рекомендуется.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Исследования по фармакодинамике показали, что Небитенз в дозе 5 мг не влияет на психомоторную функцию. Однако иногда возможно возникновение головокружения и чувства усталости, что следует учитывать при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Режим дозирования Эссенциальная артериальная гипертензия. Взрослые: Доза составляет 1 таблетку (5 мг небивололола) в сутки; желательно применять её всегда в одно и то же время суток. Гипотензивный эффект становится явным через 1–2 недель лечения, но иногда оптимальное действие наблюдается только через 4 недель. Комбинация с другими антигипертензивными средствами. β-блокаторы можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами. До настоящего времени дополнительный антигипертензивный эффект наблюдался только при комбинации лекарственного средства Небитенз 5 мг с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличить до 5 мг. Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные о применении лекарственного средства пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничены. Поэтому применение Небитенз таким пациентам противопоказано. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг в сутки. При необходимости её можно увеличить до 5 мг. Однако из-за недостаточного опыта применения лекарственного средства у больных старше 75 лет его применение требует осторожности и тщательного наблюдения за такими пациентами. Хроническая сердечная недостаточность. Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с медленного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Таким пациентам следует назначать лекарственное средство в случае, если у них наблюдается хроническая сердечная недостаточность без эпизодов её острой декомпенсации в течение последних 6 недель. Рекомендуется, чтобы врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности. Пациенты, применяющие другие сердечно-сосудистые средства, включая диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны иметь уже подобранную дозу этих препаратов в течение последних 2 недель до начала терапии лекарственным средством Небитенз. Начальное титрование дозы следует проводить по приведённой ниже схеме, соблюдая при этом интервалы от 1 до 2 недель и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небивололола в сутки можно увеличить до 2,5 мг небивололола в сутки, а далее до 5 мг 1 раз в сутки, а затем до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг небивололола 1 раз в сутки. В начале лечения и при каждом повышении дозы больной должен не менее 2 часов находиться под наблюдением опытного врача, чтобы убедиться в том, что клиническое состояние остаётся стабильным (особенно это касается артериального давления, частоты сердечных сокращений, нарушения проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). Появление побочных явлений может помешать лечению с применением максимально рекомендуемой дозы всем пациентам. При необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно снова уменьшить или снова к ней вернуться. При усилении симптомов сердечной недостаточности или при непереносимости лекарственного средства в фазе его титрования дозу небивололола рекомендуется сначала уменьшить или, при необходимости, немедленно отменить лекарственное средство (при появлении тяжёлой гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отёком лёгких, при появлении кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или атриовентрикулярной блокады). Как правило, лечение стабильной хронической сердечной недостаточности небивололом является долгосрочным. Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку это может привести к временному усилению сердечной недостаточности. Если отмена лекарственного средства необходима, то дозу следует поэтапно уменьшать, снижая её в два раза с интервалом 1 неделя. Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку титрование дозы до максимально переносимой происходит индивидуально, её коррекция при почечной недостаточности от лёгкой до умеренной степени тяжести не требуется. Опыта применения лекарственного средства больным с тяжёлой почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки крови ≥ 250 мкмоль/л) нет, поэтому применение небивололола таким больным не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Относительно применения лекарственного средства пациентам с печеночной недостаточностью существуют лишь ограниченные данные. Учитывая это, применение лекарственного средства Небитенз этим пациентам противопоказано. Пациенты пожилого возраста. Поскольку титрование дозы до максимально переносимой осуществляется индивидуально, корректировка дозы не требуется. Способ применения. Пероральное применение. Таблетки можно принимать вместе с пищей.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Небитенз детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют. Поэтому применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется.

При передозировке β-адреноблокаторов наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность. Лечение передозировки: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных средств. Искусственная вентиляция легких также может быть необходима. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. При необходимости проводится интенсивная терапия в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии – введение атропина или метилатропина, при гипотензии и шоке – внутривенное введение плазмозаменителей и катехоламинов. Бета-блокирующее действие можно прекратить путем медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг /мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг /мин, до достижения ожидаемого эффекта. В резистентных случаях изопреналин можно комбинировать с дофамином. Если вышеуказанные меры не помогают, следует назначать глюкагон из расчета 50-100 мкг /кг, при необходимости инъекцию можно повторить в течение часа и, в случае необходимости, провести внутривенную инфузию глюкагона из расчета 70 мкг /кг/ч. В экстремальных случаях резистентной к терапии брадикардии можно подключать искусственный водитель ритма.

Побочные реакции при эссенциальной артериальной гипертензии и при хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за различий патологических процессов, лежащих в основе этих заболеваний. Эссенциальная артериальная гипертензия. Система органов Часто ( ³ 1/100 до < /10) Иногда ( ³ 1/1000 до < /100) Очень редко ( ³ 1/10000) Частота неизвестна Со стороны иммунной системы Ангионевротический отек, гиперчувствительность Со стороны психики Ночные кошмары, депрессия Со стороны нервной системы Головная боль, головокружение, парестезии Синкопе Со стороны органов зрения Нарушения зрения Со стороны сердца Брадикардия, сердечная недостаточность, замедление АВ-проводимости/АВ-блокада Со стороны сосудов Артериальная гипотензия, усиление перемежающейся хромоты Со стороны дыхательных путей Одышка Бронхоспазм Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор, тошнота, диарея Диспепсия, метеоризм, рвота Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд, эритематозная кожная сыпь Усиление псориаза Крапивница Со стороны половых органов Импотенция Общие расстройства Повышенная утомляемость, отеки Кроме этого, сообщалось о следующих побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и окуло-мукокутанная токсичность по типу практолола. Хроническая сердечная недостаточность. Сведения о побочных реакциях у больных сердечной недостаточностью были получены во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, применявшие небиволол, были брадикардия и головокружение. Сообщалось о нижеуказанных побочных реакциях, которые хотя бы потенциально были связаны с применением лекарственного средства и рассматривались как характерные и значимые при лечении хронической сердечной недостаточности: - усиление сердечной недостаточности; - ортостатическая гипотензия; - непереносимость лекарственного средства; - АВ-блокада I степени; - отеки нижних конечностей. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работники здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 лет.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Балканфарма - Дупница АД. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. ул. Самоковское шоссе 3, Дупница, 2600, Болгария. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕБИТЕНС (NEBITENS)