Небілет плюс 5/12,5, таблетки

УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства здравоохранения Украины 28. 06. 2021 № 1290 Регистрационное удостоверение № UA/15245/01/01 ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕБИЛЕТ ® ПЛЮС 5/12,5 (NEBILET ® PLUS 5/12.5)

действующие вещества: небиволол, гидрохлоротиазид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит небиволола (в виде небиволола гидрохлорида) 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг; вспомогательные вещества: полисорбат 80, гипромеллоза, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, макрогола стеарат, титана диоксид (E 171), кармино вая кислота (E 120).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/12,5» с одной стороны и риской с другой. Риска для деления предназначена только для разламывания таблетки с целью облегчения глотания, а не для деления таблетки на дозу.

Селективные блокаторы бета-адренорецепторов с тиазидными диуретиками. Код АТХ C07B B12.

Небилет® Плюс 5/12,5 представляет собой комбинацию небивелола, селективного антагониста бета-рецепторов, и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом и снижает артериальное давление в большей степени, чем отдельные компоненты.

• небивелол является конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторов: этот эффект обусловлен SRRR-энантиомером (D-энантиомером);
• он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами вследствие взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

При однократном и повторном применении небивелола снижается частота сердечных сокращений и артериальное давление в покое и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект при длительном лечении сохраняется. В терапевтических дозах небивелол не обладает α-адренергическим антагонизмом. В ходе краткосрочного и длительного лечения небивололом у больных артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в покое и при нагрузке может быть ограничено вследствие увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с таковой при применении других блокаторов β1-адренорецепторов еще недостаточно изучено. У больных артериальной гипертензией небивелол усиливает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена. В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присуща собственная симпатомиметическая активность. В экспериментах in vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небивелол не обладает мембраностабилizирующей активностью. У здоровых добровольцев небивелол не оказывает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды воздействуют на почечные тубулярные механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлорида примерно в равных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы и увеличивает секрецию альдостерона с последующим возрастанием потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа, а пик эффекта достигается примерно через 4 часа после приема препарата, тогда как действие продолжается в течение примерно 6–12 часов.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между кумулятивной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками контрольных групп соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (кумулятивно ≥ 50000 мг) ассоциировалось со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК.

Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациентов с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между кумулятивной дозой и реакцией: скорректированное ОШ составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), что увеличивалось до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при наивысшей кумулятивной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Совместное применение небивалола и гидрохлоротиазида не влияет на биодоступность каждого из действующих веществ. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному применению отдельных компонентов.

Небиволол. Всасывание. После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небивалола. На всасывание небивалола пища не влияет; небиволол можно принимать независимо от приёма пищи. Биодоступность перорально введённого небивалола составляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом и является почти полной у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация неизменённого небивалола в плазме примерно в 23 раза выше у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Если же учитывать неизменённый препарат и активные метаболиты, разница пиковых концентраций в плазме составляет 1,3–1,4 раза. Учитывая разницу скорости метаболизации, дозирование небивалола всегда необходимо устанавливать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента: в таком случае пациентам с медленной метаболизацией могут потребоваться более низкие дозы. Концентрация в плазме, которая составляет от 1 до 30 мг, пропорциональна дозе. Возраст пациента на фармакокинетику небивалола не влияет. Распределение. В плазме оба энантиомера небивалола связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белком плазмы составляет 98,1 % для SRRR-небивалола и 97,9 % для RSSS-небивалола. Биотрансформация. Небиволол метаболизируется в значительной степени, частично – до активных гидроксиметаболитов. Небиволол метаболизируется путём алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронидации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небивалола путём ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6. Выведение. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небивалола составляет приблизительно 10 часов. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3–5 раз продолжительнее. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни RSSS-энантиомера в плазме несколько выше, чем у SRRR-энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а у пациентов с медленным метаболизмом – пролонгируется почти вдвое. Равновесные уровни в плазме у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигаются в течение 24 часов для небивалола и через несколько дней – для гидроксиметаболитов. Через одну неделю после применения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % – с калом. Выведение неизменённого небивалола с мочой составляет менее 0,5 % от дозы. Гидрохлоротиазид. Всасывание. Гидрохлоротиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального применения. Концентрации в плазме линейно зависят от принятой дозы. Всасывание гидрохлоротиазида зависит от времени прохождения через кишечник: возрастает, когда время кишечного транзита замедлено, например, при применении с пищей. При отслеживании уровня в плазме в течение по меньшей мере 24 часов период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часа, а пиковые концентрации в плазме достигались в течение 1 – 5 часов после приёма препарата. Распределение. Гидрохлоротиазид связывается с белком плазмы на 68 %, а его истинный объём распределения составляет 0,83–1,14 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация. Метаболизм гидрохлоротиазида очень низкий. Почти весь гидрохлоротиазид выводится с мочой в неизменённом виде. Выведение. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно почками. Через 3–6 часов после перорального применения более 95 % гидрохлоротиазида обнаруживается в моче в неизменённом виде. У пациентов с заболеванием почек концентрация гидрохлоротиазида в плазме повышена, а период полувыведения удлиняется. Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные по безопасности комбинации небивалола и гидрохлоротиазида не выявили особой опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном приёме, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов. Клинические характеристики.

Лечение эссенциальной гипертензии. Лекарственное средство с фиксированной комбинацией Небилет® Плюс 5/12,5 показано пациентам, у которых артериальное давление должным образом контролируется совместным применением 5 мг небивололола и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»; повышенная чувствительность к другим веществам – производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида); печеночная недостаточность или нарушение функции печени; анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения препаратов с положительным инотропным эффектом; синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальная блокада; атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени (без имплантированного водителя ритма); брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/мин); артериальная гипотензия (систолический артериальный давление менее 90 мм рт. ст.); тяжелые нарушения периферического кровообращения; бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе; нелеченая феохромоцитома; метаболический ацидоз; резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Фармакодинамические взаимодействия. Небивололол. Нижеуказанные взаимодействия касаются антагонистов бета-адренергических рецепторов в целом. Комбинации, не рекомендуемые. Антиаритмические препараты I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и возрастать отрицательный инотропный эффект (см. раздел «Особенности применения»). Блокаторы кальциевых каналов типа верапамила/дилтиазема. Отрицательное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим бета-блокаторы, может приводить к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особенности применения»). Антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность вследствие снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация) (см. раздел «Особенности применения»). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения бета-блокаторов, может повышать риск «рикошетной» гипертензии. Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Антиаритмические препараты III класса (амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости. Анестетики – летучие галогены. Одновременное применение блокаторов бета-адренергических рецепторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Как общее правило, следует избегать внезапной отмены лечения бета-блокаторами. Необходимо проинформировать анестезиолога, если пациент получает Небилет ® Плюс 5/12,5. Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небивололол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать определенные симптомы гипогликемии (частое сердцебиение, тахикардию). Одновременное применение бета-блокаторов с производными сульфонилмочевины может увеличивать риск тяжелой гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»). Баклофен (антиспастическое средство), амifостин (дополнительное средство при лечении противоопухолевыми лекарственными средствами). Одновременное применение с антигипертензивными средствами может значительно снижать артериальное давление, поэтому дозу антигипертензивного средства нужно соответствующим образом скорректировать. Комбинации, которые следует учитывать. Гликозиды наперстянки. Одновременное применение может повышать время атриовентрикулярной проводимости. Клинические испытания небивололола не продемонстрировали никаких клинических проявлений взаимодействия. Небивололол не влияет на кинетику дигоксина. Антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение может повышать риск артериальной гипотензии; нельзя исключить увеличение риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью. Антипсихотические средства, антидепрессанты (трициклические средства, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может повышать гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Не влияют на эффект снижения небивололом давления крови. Симпатомиметические средства. Одновременное применение может противодействовать эффекту блокаторов бета-адренорецепторов. Бета-адренергические средства могут приводить к нерезистентной альфа-адренергической активности симпатомиметических средств как с альфа-, так и с бета-адренергическими эффектами (риск артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады). Гидрохлоротиазид. Потенциальные взаимодействия, касающиеся гидрохлоротиазида. Одновременное применение не рекомендуется. Литий. Тиазиды уменьшают ренальный клиренс лития, соответственно, при одновременном применении с гидрохлоротиазидом риск токсичности лития может возрастать. Поэтому применение препарата Небилет ® Плюс 5/12,5 в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. Лекарственные средства, влияющие на уровень калия. Присущий гидрохлоротиазиду эффект снижения содержания калия может усилиться при совместном применении других лекарственных средств, с которыми связана потеря калия и гипокалиемия (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместное применение не рекомендуется. Совместное применение, требующее осторожности. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС (например ацетилсалициловая кислота (> 3 г/день), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков. Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровни кальция в сыворотке вследствие снижения экскреции. Если необходимо назначить кальциевые добавки, следует контролировать уровни кальция в сыворотке и корректировать их соответствующим образом. Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут вызывать появление сердечных аритмий, вызванных дигиталисом. Лекарственные средства, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке. Рекомендуется периодический мониторинг сывороточного калия и ЭКГ, когда Небилет ® Плюс 5/12,5 применяют с лекарственными средствами, на которые влияют изменения содержания калия в сыворотке (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), и с нижеприведенными препаратами, вызывающими torsades de pointes (желудочковую тахикардию) (включая некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является благоприятствующим фактором для torsades de pointes (желудочковой тахикардии): - антиаритмические препараты Ia класса (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические препараты III класса (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые антипсихотические средства (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно). Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Гидрохлоротиазид может потенцировать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц. Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозирования антидиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»). Метформин. Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском лактоацидоза, вызванного возможным поражением функции почек, связанным с применением гидрохлоротиазида. Бета-блокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небивололола, и диазоксида. Прессорные амины (например норадреналин). Эффект прессорных аминов может снижаться. Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозировок лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазида может увеличивать частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол. Амантадин. Тиазиды могут повышать риск побочных эффектов, вызванных амантадином. Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений типа подагры. Йодсодержащие контрастные вещества. При дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию пациента. Потенциальные взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлоротиазидом. Совместное применение, которое необходимо учитывать. Другие антигипертензивные препараты. При совместном лечении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия. Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата Небилет ® Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии. Фармакокинетические взаимодействия. Небивололол. Поскольку в метаболизме небивололола участвует изофермент CYP2D6, совместное применение с веществами, ингибирующими этот фермент, в частности с пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровней небивололола в плазме с повышенным риском чрезмерной брадикардии и побочных эффектов. Одновременное применение циметидина повышает уровни небивололола в плазме без изменения клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небивололола. Если Небилет ® Плюс 5/12,5 принимают с пищей, а антацид – между приемами пищи, можно назначать оба препарата. Комбинирование небивололола с никардипином несколько повышает уровни обоих препаратов в плазме без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небивололола. Небивололол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Гидрохлоротиазид. Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол (например смол холестирамина и холестипола). Цитотоксические средства. При совместном применении гидрохлоротиазида и цитотоксических средств (например циклофосфамида, фторурацила, метотрексата) следует ожидать повышения токсичности в отношении костного мозга (в частности развития гранулоцитопении).

Все предупреждения и меры предосторожности в отношении каждого компонента в отдельности, как указано ниже, должны также применяться и к лекарственному средству с фиксированной комбинацией Небилет® Плюс 5/12,5. См. также раздел «Побочные реакции». Небивололол. Нижеуказанные предупреждения и меры предосторожности относятся к бета-адреноблокаторам в целом. Анестезия. Продолжение бета-блокады снижает риск аритмий при вводном наркозе и интубации. Если при подготовке к операции бета-блокаду прекращают, применение бета-адреноблокатора следует отменить не менее чем за 24 часа до этого. Следует соблюдать осторожность при применении некоторых анестетиков, вызывающих депрессию миокарда. Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина. Сердечно-сосудистые нарушения. В целом бета-адреноблокаторы не следует применять пациентам с нелеченой застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), если только их состояние не было стабилизировано. Пациентам с ишемической болезнью сердца лечение бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно, то есть в течение 1–2 недель. При необходимости одновременно следует начать заместительную терапию для предотвращения обострения стенокардии. Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут вызывать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50–55 уд/мин в покое и/или у пациента присутствуют симптомы, указывающие на брадикардию, дозировку следует уменьшить. Антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью: - пациентам с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений; - пациентам с атриовентрикулярной блокадой первой степени в связи с негативным влиянием бета-блокаторов на время проводимости; - пациентам со стенокардией Принцметала в связи со спазмом коронарных артерий, обусловленным активацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: бета-адреноблокаторы могут увеличивать количество и продолжительность приступов стенокардии. В целом не рекомендуется комбинация небивололола с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и с антигипертензивными средствами центрального действия; подробная информация приведена в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Метаболические/эндокринные нарушения. Небивололол не влияет на уровень глюкозы у диабетиков. Однако пациентам с сахарным диабетом необходима осторожность, поскольку небивололол может маскировать определенные симптомы гипогликемии (тахикардию, частое сердцебиение). Бета-блокаторы при одновременном применении с производными сульфонилмочевины могут еще больше повысить риск тяжелой гипогликемии. Больным сахарным диабетом следует рекомендовать тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреозе. Внезапная отмена может усиливать симптомы. Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными легочными заболеваниями антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может обостриться. Прочее. Пациентам с псориазом в анамнезе следует применять антагонисты бета-адренергических рецепторов только после тщательной оценки целесообразности. Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Гидрохлоротиазид. Почечные нарушения. Максимальной пользы от применения тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с болезнью почек тиазиды могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушенной функцией почек могут развиться кумулятивные эффекты этого действующего вещества. При очевидном прогрессировании нарушения функции почек, проявляющемся ростом небелкового азота, необходима тщательная переоценка терапии на предмет отмены диуретика. Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В ходе терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет. С терапией тиазидными диуретиками связано повышение уровней холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может провоцировать гиперурикемию и/или подагру. Нарушения баланса электролитов. Как и для любого пациента, получающего терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью проводить определение электролитов сыворотки. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения баланса жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Предостерегающими признаками нарушения баланса жидкости или электролитов являются сухость во рту, жажда, слабость, летargия, сонливость, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота. Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов с быстрым диурезом, у пациентов с недостаточным пероральным поступлением электролитов и у пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом удлинения QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый мониторинг калия плазмы, начиная с первой недели начала терапии. В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникать гипонатриемия разведения. Дефицит хлора, как правило, слабо выражен и обычно не требует лечения. Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызывать периодическое и незначительное повышение кальция сыворотки при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением анализа на паратиреоидную функцию применение тиазидов следует прекратить. Показано, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки. Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, содержащийся в данном препарате, может приводить к положительному результату антидопингового теста. Прочее. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без такового могут возникать реакции чувствительности. Редко в связи с тиазидными диуретиками сообщалось о реакциях фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если при лечении возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым возобновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-света. Йод, связанный с белком. Тиазиды могут уменьшать уровни связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитовидной железы. Немеланомный рак кожи (НМРК). В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального регистра онкологических заболеваний, с увеличением совокупной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРК (базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут выступать как возможный механизм развития НМРК. Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита при таком воздействии. Подозрительные поражения кожи следует незамедлительно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. У пациентов, перенесших в прошлом НМРК, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»). Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение заключается в том, чтобы как можно скорее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется срочное медикаментозное или хирургическое лечение. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Острая респираторная токсичность. После применения гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, в том числе остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует применять пациентам, у которых ранее возникал ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Комбинация небивололол/гидрохлоротиазид. Помимо предостережений, касающихся монокомпонентов, нижеуказанное утверждение относится непосредственно к препарату Небилет® Плюс 5/12,5. Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром сниженного всасывания глюкозы-галактозы. Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы не должны применять это лекарственное средство. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Небилет® Плюс 5/12,5 беременными женщинами. Исследования на животных двух отдельных компонентов недостаточны для установления влияния комбинации небивялола и гидрохлоротиазида на репродуктивную функцию (см. доклинические данные по безопасности). Небивялол. Для выявления потенциального негативного влияния небивялола существует недостаточно данных о его применении беременными женщинами. Однако небивялол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказывать опасное воздействие на беременность и/или плод/новорождённого. В целом блокаторы бета-адренорецепторов уменьшают плацентарную перфузию, с чем связаны задержка роста, внутриутробная смерть, выкидыш или преждевременные роды. У плода/новорождённого могут возникать побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия). Если лечение блокаторами бета-адренорецепторов необходимо, желательно применять селективные блокаторы бета1-адренорецепторов. Небивялол не следует применять во время беременности без неотложной необходимости. Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающего воздействия на течение беременности или плод следует рассмотреть альтернативное лечение. Необходимо проводить тщательный мониторинг новорождённого. Симптомы гипогликемии и брадикардии следует ожидать в первые 3 дней. Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида during беременности ограничен, особенно в первом триместре. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Учитывая механизм фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во втором и третьем триместрах может ухудшать фетоплацентарную перфузию и вызывать у плода и младенца такие эффекты, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационном отёке, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременных из-за риска уменьшения объёма плазмы и плацентарной гипоперфузии без полезного влияния на течение болезни. Гидрохлоротиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких ситуаций, когда нельзя применять другое лечение. Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится ли небивялол в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что небивялол выводится в грудное молоко. Большинство бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небивялола и его активных метаболитов, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени. Гидрохлоротиазид выводится в грудное молоко человека в небольших количествах. Высокие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока. Применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если Небилет® Плюс 5/12,5 применяют во время грудного вскармливания, доза должна быть наименьшей.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами следует учитывать, что при антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение и утомляемость.

Режим дозирования. Взрослые. Небилет® Плюс 5/12,5 показан пациентам, у которых артериальное давление адекватно контролируется совместным применением 5 мг небивалола и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Дозировка составляет одну таблетку (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно в одно и то же время суток. Больные с почечной недостаточностью. Небилет® Плюс 5/12,5 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничен, поэтому применение лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 для таких пациентов противопоказано. Больные пожилого возраста. В связи с ограниченным опытом применения препарата больным в возрасте от 75 лет его применение требует осторожности и тщательного контроля. Способ применения. Пероральное применение. Таблетки можно принимать во время еды.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют. Поэтому применение детям и подросткам не рекомендуется.

Симптомы. Данные о передозировке небивололом отсутствуют. Симптомы передозировки бета-блокаторами: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность. С передозировкой гидрохлоротиазидом связано электролитное истощение (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие избыточного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам и/или сердечной аритмии, что связано с одновременным применением сердечных гликозидов дигиталиса или определенных антиаритмических препаратов.

Лечение. В случае передозировки или повышенной чувствительности за пациентом следует вести строгое наблюдение в условиях интенсивной терапии. Необходимо проверять уровень глюкозы в крови. Следует часто проводить мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание любых остатков препарата, все еще имеющихся в желудочно-кишечном тракте, можно предотвратить путем промывания желудка и применения активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться искусственная вентиляция легких. Брадикардию или массивные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина. Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы/плазмозаменителей, а при необходимости — катехоламинов. Следует корректировать нарушения баланса электролитов. Действие бета-блокаторов можно нейтрализовать медленным внутривенным введением гидрохлорида изопреналина, начиная с дозировки 5 мкг/минуту, или добутамина, начиная с дозировки 2,5 мкг/минуту, до достижения необходимого эффекта. В тяжелых, трудно поддающихся лечению случаях изопреналин можно сочетать с дофамином. Если и это не дает желаемого эффекта, можно рассмотреть внутривенное введение 50–100 мкг/кг глюкагона. При необходимости инъекцию следует повторить в течение одного часа, а затем (при необходимости) провести внутривенную инфузию 70 мкг/кг/ч глюкагона. В крайне тяжелых случаях резистентной к лечению брадикардии можно установить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции приведены отдельно для каждого действующего вещества. Небивололол. Побочные реакции при монотерапии небивололом, о которых сообщалось и которые в большинстве случаев были слабой или средней степени выраженности, приведены в таблице ниже по системам органов и частоте возникновения. Система органов Часто ( ³ 1/100 – < 1/10) Нечасто ( ³ 1/1000 – £ 1/100) Очень редко ( £ 1/10000) Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы Ангионевротический отек, гиперчувствительность Нарушения со стороны психики Ночные кошмары, депрессия Нарушения со стороны нервной системы Головная боль, головокружение, парестезия Обморок Нарушения со стороны органов зрения Нарушения зрения Нарушения со стороны сердца Брадикардия, сердечная недостаточность, замедление AV-проводимости/AV-блокада Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия, усиление перемежающейся хромоты Нарушения со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения Одышка Бронхоспазм Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Запор, тошнота, диарея Диспепсия, метеоризм, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Зуд, эритематозная сыпь Обострение псориаза Крапивница Нарушения со стороны половых органов и молочных желез Импотенция Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость, отек Также сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми бета-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, дезориентация, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность для слизистой оболочки глаз по типу практолола. Гидрохлоротиазид. При применении гидрохлоротиазида в качестве монотерапии сообщалось о нижеуказанных побочных реакциях. Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна: немеланомный рак кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак). НМРК: на основании доступных данных эпидемиологических исследований выявлена связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга. Нарушения иммунной системы: анафилактическая реакция. Нарушения метаболизма и питания: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушения баланса электролитов (в том числе гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперкальциемия), гипергликемия, гиперамилаземия. Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбужденность, нарушения сна. Нарушения нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, головокружение, парестезия, парез. Нарушения со стороны органов зрения: частота неизвестна: хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома. Ксантопсия, нечеткость зрения, миопия (обострение), уменьшение слезоотделения. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго. Сердечные нарушения: сердечные аритмии, сердцебиение. Сосудистые нарушения: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальная болезнь легких, отек легких. Частота «очень редко»: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»). Желудочно-кишечные нарушения: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиаладенит, панкреатит. Гепатобилиарные нарушения: холестатическая желтуха, холецистит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная волчанка, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз. Мышечно-скелетные нарушения, нарушения соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушения эректильной функции. Общие нарушения и реакции в месте введения: астения, пирексия, утомляемость, жажда. Лабораторные показатели: изменения в электрокардиограмме, повышение уровня холестерина крови, повышение уровня триглицеридов крови. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Работники здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 лет.

Специальные условия хранения не требуются. Не применять препарат после истечения срока годности. Хранить в недоступном для детей месте.

Блистеры по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Глинекер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.