Нардін мультидоз 500 мг, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ (NARDIN® MULTIDOSE)

действующее вещество: эноксапарин; 1 мл раствора содержит эноксапарина натрия * 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно эноксапарина натрия 100 мг; вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций. * Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, получаемое путём щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который получают из слизистой оболочки кишечника свиней.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветный или светло-жёлтый прозрачный раствор.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин. Код АТХ В01А В05. Фармакологические свойства Фармакодинамика Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой приблизительно 4500 дальтон, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли. В очищенной системе in vitro эноксапарин натрий проявляет высокую анти-Xa-активность (приблизительно 100 МО/мг) и низкую активность анти-IIa (или антитромбиновую) (приблизительно 28 МО/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей. Помимо анти-Xa/IIa-активности, были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия. При применении с целью профилактики эноксапарин натрий существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрий в дозе 4000 МО (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения крупных кровотечений не наблюдалось. Данные по эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1 Показатель Эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо один раз в сутки п/к, n (%) Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики 90 (100) 89 (100) Общее количество случаев ВТЭ (%) 6 (6,6) 18 (20,2) Общее количество случаев ТГВ (%) 6 (6,6)* 18 (20,2) Количество ТГВ проксимальной локализации (%) 5 (5,6) # 7 (8,8) * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,537. В другом двойном слепом исследовании 262 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрий в дозе 4000 МО (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ [эноксапарин натрий — 21 (16 %), по сравнению с плацебо — 45 (34,4 %); p = 0,001], так и по показателю количества проксимального ТГВ [эноксапарин натрий — 8 (6,1 %), по сравнению с плацебо — 28 (21,4 %); p = < 0,001]. Не наблюдалось никаких различий по частоте развития крупных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо. Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрий [4000 МО (40 мг) п/к)] ежедневно в течение 6 - 10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение еще 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5% (n = 23 против 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и периода дальнейшего наблюдения. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности В двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрий в дозе 2000 МО (20 мг) или 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (определяемой дистанцией < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при условии наличия как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность). В целом в исследование было включено 1102 пациентов, а исследуемое лечение получали 1073 пациентов. Лечение продолжалось в течение 6 - 14 дней (медиана продолжительности составила 7 дней). При применении в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2 Показатель Эноксапарин натрий 2000 МО (20 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрий 4000 МО (40 мг) один раз в сутки п/к, n (%) Плацебо, n (%) Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания 287 (100) 291 (100) 288 (100) Общее количество ВТЭ (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) Общее количество ТГВ (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) Количество проксимального ТГВ (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) ВТЭ — венозные тромбоэмболические явления, в том числе случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которая была расценена как обусловленная тромбоэмболическим осложнением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0,0002. Примерно через 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо. Общая частота возникновения кровотечений и частота крупных кровотечений составили соответственно 8,6 % и 1,1% в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг). Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без нее. В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде внутривенного (в/в) болюса (5000 МО) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрий (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО [международное нормализованное отношение] от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрий или стандартная терапия гепарином назначались в течение как минимум 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3 Показатель Эноксапарин натрий 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, n (%) Эноксапарин натрий 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки п/к, n (%) Гепарин в/в введение с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%) Все пациенты с ТГВ, с ТЭЛА или без нее, получавшие исследуемое лечение 298 (100) 312 (100) 290 (100) Общее количество ВТЭ (%) 13 (4,4)* 9 (2,9) * 12 (4,1) Количество только ТГВ (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) Количество проксимального ТГВ (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) Количество ТЭЛА (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4) ВТЭ — венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95 % доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: - для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином — от –3,0 до 3,5; - для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином — от –4,2 до 1,7. Частота крупных кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100 - 325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрий статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития крупных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/к инъекции возникали чаще. Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) В масштабном многоцентровом исследовании 20479 пациентов с STEMI, пригодных для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МО (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше). 4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрий, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последняя п/к инъекция препарата проводилась менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МО/кг (0,3 мг/кг), если последняя п/к инъекция препарата проводилась более чем за 8 часов до раздувания баллона. По сравнению с НФГ эноксапарин натрий статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации (9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ) со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001). Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001). Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был подобным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом. Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или которым применяли медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия). Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия. Частота возникновения крупных кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина). Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения. Нарушение функции печени. По опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МО (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B, C по классификации Чайлда — Пью) является безопасным и эффективным в предотвращении тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в научной литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения») и пока не проведено никаких формальных исследований по дозированию препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью). Фармакокинетика Общие характеристики Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с учетом динамики анти-Xa-активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa-активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов. Всасывание Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa-активности приближается к 100 %. Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата. Средний максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови наблюдается в течение 3 - 5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МО анти-Xa-активности на миллилитр после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг и 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно. После введения 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови составил 1,16 МО/мл (n = 16), и средняя экспозиция соответствовала при этом 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата. После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МО (40 мг) один раз в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa-активности составили приблизительно 1,2 и 0,52 МО/мл соответственно. Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100 - 200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев. В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной. Внутри- и межсубъектная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается. Анти-IIa-активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Xa-активность. Средний максимальный уровень анти-IIa-активности наблюдается примерно через 3 - 4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МО/мл и 0,19 МО/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно. Распределение Объем распределения анти-Xa-активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови. Биотрансформация Эноксапарин натрий метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью. Выведение Эноксапарин натрий является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний плазменный клиренс анти-Xa-активности составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг). Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет приблизительно от 5 часов после однократного п/к введения до 7 часов после многократного введения. Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста По результатам популяционного фармакокинетического анализа, профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена. Однако ввиду того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрий в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa-активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлда — Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции почек Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa-активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой концентрация/время), в равновесном состоянии в предельной мере возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МО (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гемодиализ Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобной таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МО, 50 МО или 100 МО/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой. Масса тела После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa-активности в предельной мере был выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ [индекс массы тела] 30 - 48 кг/м 2 ) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс с поправкой на массу тела. При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МО (40 мг) экспозиция анти-Xa-активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»). Фармакокинетические взаимодействия При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними. Доклинические данные по безопасности Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян. Эноксапарин натрий не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo. Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не выявили никаких доказательств тератогенного воздействия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрий не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Клинические характеристики

Лекарственное средство показано к применению взрослым: - для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний; - для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии; - для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может быть необходимо проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства; - для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа; - при остром коронарном синдроме: · для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты; · для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или дальнейшее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам со следующими состояниями: - повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам, или к вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства; - наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»); - активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, присутствие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов; - спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в пределах предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»); - повышенная чувствительность к бензиловому спирту. Из-за содержания бензилового спирта лекарственное средство в многодозовых флаконах не следует назначать новорожденным, в том числе недоношенным новорожденным. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами: Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге. К таким препаратам относятся: - салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак; - другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»). Препараты, одновременное применение с которыми требует осторожности: - Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как: · ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, — из-за риска возникновения кровотечения; · декстран 40; · глюкокортикостероиды для системного применения. - Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при условии тщательного клинического и лабораторного мониторинга (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения Общие предостережения Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa- и анти-IIa-активностями, единицами активности, дозированием и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами). В связи с этим необходимо особенно внимательно изучать инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств и соблюдать их. Наличие гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в анамнезе (> 100 дней) Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых имеется иммуноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней при наличии циркулирующих антител, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет. Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых имеется иммуноопосредованная ГИТ (в течение последних 100 дней) без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепируədина). Мониторинг количества тромбоцитов Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия. Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями. В связи с этим рекомендуется определять количество тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения. При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить количество тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть такие симптомы и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу. В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30 - 50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения. Геморрагические явления Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. В случае кровотечения следует исследовать его источник и начать соответствующее лечение. Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, следует применять с осторожностью при состояниях, обусловливающих повышение вероятности кровотечения, таких как: - нарушения гемостаза; - наличие в анамнезе пептической язвы; - недавно перенесенный ишемический инсульт; - тяжелая артериальная гипертензия; - недавнее развитие диабетической ретинопатии; - оперативное вмешательство на нервной системе или глазах; - одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лабораторные анализы Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами. При применении препарата в более высоких дозах может возрастать показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку не существует линейной зависимости между возрастанием АЧТВ и АВС и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели ненадежны и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия. Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МО (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при выполнении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур, а также если в анамнезе пациента есть оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника. Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установка или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше всего выполнять тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низок, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим тщательный мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любого из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, необходимо немедленно начать надлежащие меры диагностики и лечения, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия. Некроз кожи / кожный васкулит Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат. Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации Чтобы свести к минимуму риск кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), необходимо четко соблюдать рекомендованные интервалы между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер необходимо удалить через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6 - 8 часов после удаления интродьюсера. По месту установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы. Острый инфекционный эндокардит Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск. Механические искусственные клапаны сердца Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание, и недостаточность клинических данных ограничивают оценку таких случаев. В некоторых из указанных случаев, наблюдавшихся у беременных женщин, тромбоз приводил к смерти матери и плода. Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия [ 100 МО/кг (1 мг/кг) два раза в сутки ] с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий. Пациенты пожилого возраста При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось роста склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность проведения биологического мониторинга путем определения анти-Xa-активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин), ввиду существенного возрастания экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции почек средней (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Нарушение функции печени Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa-активности ненадежна для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Низкая масса тела У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что может повышать риск кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с ожирением У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м 2) изучены недостаточно, и в настоящее время нет единого мнения о целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возможных симптомов тромбоэмболий. Гиперкалиемия Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, получающих лекарственные средства, способные повышать уровни калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском гиперкалиемии. Прослеживаемость Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое наименование и номер серии введенного препарата в документацию пациента. Спирт бензиловый Спирт бензиловый может вызывать аллергические реакции. Внутривенное введение спирта бензилового связано с серьезными побочными реакциями и смертью новорожденных («гаспинг-синдром») (см. раздел «Противопоказания»). Минимальное количество спирта бензилового, при котором может возникнуть токсичность, неизвестно. Спирт бензиловый также может вызывать токсические реакции у младенцев и детей до 3 лет ввиду повышенного риска накопления. Большие объемы лекарственных средств, содержащих спирт бензиловый, следует применять с осторожностью и только при необходимости пациентам с нарушением функции печени или почек и беременным женщинам из-за риска накопления бензилового спирта и его токсичности (метаболический ацидоз). Острый генерализованный экзантематозный пустулез Сообщалось о случаях острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) в связи с лечением эноксапарином (частота неизвестна). Назначая эноксапарин, следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах ОГЭП и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, эноксапарин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Натрий Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Отсутствуют доказательства того, что у людей эноксапарин проникает через плацентарный барьер во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра в настоящее время отсутствует. При исследованиях на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные, полученные в экспериментах на животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту минимально. Эноксапарин натрия следует назначать беременным только при установлении врачом четкой необходимости в таком лечении. За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также следует проинформировать таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, наблюдаемого у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»). Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее выполнением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку спирт бензиловый может проникать через плаценту, рекомендуется применять НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ в предварительно наполненных шприцах, который не содержит это вспомогательное вещество. Грудное вскармливание Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко очень низкое. Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять женщинам во время кормления грудью. Фертильность Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность в настоящее время отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Вliянie эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно. Способ применения и дозы Дозирование Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков. - Для пациентов с умеренным риском тромбоэмболических осложнений рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МО (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п/к) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МО (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском. У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7 - 10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность; - для пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п/к) инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия за более чем 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и возобновить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства; - для пациентов, подлежащих большому ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель; - для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель. Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МО (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6 - 14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней на данный момент не определена. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) Эноксапарин натрий следует вводить п/к в виде инъекции 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекции 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки. Схему дозирования выбирает врач с учетом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены). Эноксапарин натрий применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты» в конце этого раздела). Профилактика образования тромбов во время гемодиализа Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наличии единственного сосудистого доступа. Во время гемодиализа эноксапарин натрий следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МО до 100 МО/кг (от 0,5 до 1 мг/кг). Данных о применении эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет. Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) - Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МО/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем п/к инъекции; назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней; - для всех пациентов, которые не имеют осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150 - 300 мг (для пациентов, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и в поддерживающей дозе 75 - 325 мг/сутки долгосрочно независимо от стратегии лечения; - для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия — однократное внутривенное (в/в) введение болюсно 3000 МО (30 мг), к чему добавляется доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов [ максимум 10000 МО (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к ] . Следует одновременно назначить соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75 - 325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении совместно с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрий следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии; - особенности дозирования препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет приводятся ниже («Пациенты пожилого возраста»); - пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не нужны. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам на данный момент не установлены. Пациенты пожилого возраста При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»). Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов [ максимум 7500 МО/кг (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз ] . Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и в разделе «Особенности применения». Нарушение функции печени На данный момент доступны лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика») Тяжелое нарушение функции почек Эноксапарин натрий не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внешнем кровообращении во время гемодиализа. Таблица 4 Дозирование для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 30 мл/мин) Показание Схема дозирования Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений 2000 МО (20 мг) п/к один раз в сутки Лечение ТГВ и ТЭЛА 100 МО / кг массы тела (1 мг / кг массы тела) п/к один раз в сутки Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI 100 МО / кг массы тела (1 мг / кг массы тела) п/к один раз в сутки Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте старше 75 лет) 1 × 3000 МО (30 мг) в/в болюсно + 100 МО / кг массы тела (1 мг / кг массы тела) п/к и далее 100 МО / кг массы тела (1 мг / кг массы тела) п/к каждые 24 часа Без начального в/в болюса 100 МО / кг массы тела (1 мг / кг массы тела) п/к и далее 100 МО / кг массы тела (1 мг / кг массы тела) п/к каждые 24 часа Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения лекарственного средства для гемодиализа. Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50 - 80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, требуется тщательное клиническое наблюдение за состоянием таких пациентов. Способ применения Лекарственное средство НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ нельзя вводить внутримышечно. - Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрий следует вводить путем п/к инъекций; - для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением; - для профилактики образования тромбов во внешнем кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура. Рекомендуется использовать туберкулиновый шприц или эквивалентный шприц соответствующего объема для введения лекарственного средства из многодозовых флаконов. Техника выполнения п/к инъекции Введение препарата желательно осуществлять в положении пациента лежа. Эноксапарин натрий вводится путем глубокой п/к инъекции. С целью избежания потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцев не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если нужно скорректировать количество препарата, показанное для введения, в соответствии с массой тела пациента, следует использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, которые позволяют получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда величину объема нужно округлить до ближайшего показателя градуировки. Введение препарата необходимо выполнять поочередно в левую и правую передне-боковые или задне-боковые стенки живота. Иглу нужно вводить на полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата. Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции. Если пациент выполняет введение препарата себе самостоятельно, ему следует посоветовать придерживаться инструкции по самостоятельному введению лекарственного средства НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ в шприц-дозе с защитной системой иглы. В/в (болюсная) инъекция [ только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) ]. Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением. Для в/в инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц. Эноксапарин натрий следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для исключения возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора натрия хлорида или глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрий можно безопасно вводить с физиологическим раствором натрия хлорида (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы. Начальный болюс 3000 МО (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МО (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось только 3000 МО (30 мг). После этого дозу 3000 МО (30 мг) можно непосредственно вводить в/в. Дополнительный болюс для пациентов, которым выполняют ЧКВ. Введение дополнительного в/в болюса 30 МО/кг (0,3 мг/кг) необходимо, если последнее п/к введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МО/мл (3 мг/мл). Набрать необходимый объем разведенного раствора шприцем для введения в систему для в/в инфузий. Чтобы получить раствор 300 МО/мл (3 мг/мл), используя предварительно наполненный шприц эноксапарина натрия на 6000 МО (60 мг), рекомендуется использовать инфузионный пакет объемом 50 мл [ то есть с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий или 5 % раствором глюкозы в воде для инъекций]: 30 мл раствора следует отобрать из инфузионного пакета с помощью шприца и выбросить. Содержимое предварительно наполненного шприца 6000 МО (60 мг) эноксапарина натрия следует ввести в пакет, в котором осталось 20 мл. Содержимое пакета нужно аккуратно перемешать. Затем необходимый объем разведенного раствора следует набрать шприцем для введения в систему для внутривенного введения. После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать с помощью такой формулы: [Объем разведенного раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] — или используя таблицу 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата. Таблица 5 Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МО (3 мг) / мл Масса тела Необходимая доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг) Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МО (3 мг) / мл кг МЕ мг мл 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15 Введение в артериальную часть диализного контура Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов во внешнем кровообращении во время гемодиализа. Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК) Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК. Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов. Пациентам, которые получают в настоящее время АВК, АВК нужно отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот Пациентам, которые получают в настоящее время эноксапарин натрий, эноксапарин натрий нужно отменить и начать применение ППОА за 0 - 2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия. Пациентам, которые получают в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия нужно вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА. Применение лекарственного средства при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение ввиду риска развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»). Применение профилактических доз Нужно выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера. При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее 24 часов. Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии. Применение лечебных доз Нужно выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часа между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»). При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часа до момента удаления катетера. Для пациентов с клиренсом креатинина 15 - 30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до не менее 48 часов. Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением дважды в сутки [ то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки ], должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установки или удаления катетера. В этих временных точках все еще выявляются анти-Xa-уровни препарата, и соблюдение указанных интервалов времени не гарантирует, что это может предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы. Соответственно, не следует применять эноксапарин натрий в течение не менее 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой интервал времени должен основываться на результатах оценки соотношения польза/риск, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения для этой процедуры ввиду факторов риска, имеющихся у данного пациента.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам в настоящее время не установлены. Лекарственное средство НАРДИН® МУЛЬТИДОЗ содержит бензиловый спирт, и его нельзя применять новорожденным, в том числе недоношенным новорожденным (см. раздел «Противопоказания»). Передозировка Симптомы Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия вследствие в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приема даже довольно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно. Лечение Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной мере нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия: - 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрий был введен в пределах предыдущих 8 часов; - можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрий был введен за более чем 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина; - через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужным. Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa-активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции для медицинского применения протаминовых солей). Побочные реакции Общее описание профиля безопасности препарата Действие эноксапарина натрия изучали в ходе клинических исследований у более чем 15000 пациентов. В частности, исследовали 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МО (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия или в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, или в дозе 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МО (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов. В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщали чаще всего, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных побочных реакций» ниже). Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщали в период пострегистрационного применения препарата (* указывает на побочные реакции в период пострегистрационного применения препарата), подробно описаны ниже. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности. Со стороны крови и лимфатической системы Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз. Редко: эозинофилия*. Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны иммунной системы Часто: аллергическая реакция. Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*. Со стороны нервной системы Часто: головная боль*. Со стороны сосудов Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы). Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*. Редко: холестатическое поражение печени*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: крапивница, зуд, эритема. Нечасто: буллезный дерматит. Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, которые представляли собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены препарата. Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП). Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Редко: остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев). Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции). Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции. Изменения по результатам обследований Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Описание отдельных побочных реакций Геморрагические явления Наблюдали серьезные геморрагические явления, которые были зарегистрированы не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивали как серьезные в таких случаях: если геморрагическое явление обусловливало значимое клиническое осложнение или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные. Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны крови и лимфатической системы Профилактика у хирургических пациентов Очень часто: геморрагические явления α . Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние. Профилактика у терапевтических пациентов Часто: геморрагические явления α . Лечение у пациентов с ТГВ, с ТЭЛА или без нее Очень часто: геморрагические явления α . Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние. Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q Часто: геморрагические явления α . Редко: ретроперитонеальное кровоизлияние. Лечение у пациентов с острым STEMI Часто: геморрагические явления α . Нечасто: внутричерепное кровоизлияние, ретроперитонеальное кровоизлияние. α Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдаемого в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение. Тромбоцитопения и тромбоцитоз Со стороны крови и лимфатической системы Профилактика у хирургических пациентов Очень часто: тромбоцитоз β . Часто: тромбоцитопения. Профилактика у терапевтических пациентов Нечасто: тромбоцитопения. Лечение у пациентов с ТГВ, с ТЭЛА или без нее Очень часто: тромбоцитоз β . Часто: тромбоцитопения. Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q Нечасто: тромбоцитопения. Лечение у пациентов с острым STEMI Часто: тромбоцитоз β , тромбоцитопения. Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения. β Увеличение содержания тромбоцитов > 400 г/л. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодня не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внутривенное введение бензилового спирта связано с серьезными побочными реакциями и смертью новорожденных («гаспинг-синдром») (см. раздел «Противопоказания»). Бензиловый спирт также может вызывать токсические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет из-за повышенного риска накопления (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https:// aisf . dec . gov . ua .

3 лет (со дня производства формы in bulk). Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке. Предлагаемый срок годности после первого вскрытия флакона. Химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 28 дней при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, после вскрытия флакона лекарственное средство может храниться максимум 28 дней при температуре не выше 25 °C. В других условиях хранения ответственность несет пользователь. Предлагаемый срок годности после разведения (0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы). Химическая и физическая стабильность в процессе применения была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения, готовый раствор следует применять сразу после его приготовления. Если раствор не использован немедленно, ответственность за хранение несет пользователь.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать. Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Внутривенная (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором натрия хлорида (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По 1 многодозовому флакону по 3 мл или по 5 мл в картонной коробке.

По рецепту

ООО «Юрия-Фарм» (упаковка из формы in bulk фирмы-производителя Шэньчжэнь Текдоу Фармасьютикал Ко. Лтд, Китай). Местонахождение производителя и его адрес осуществления деятельности: Украина, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.