Мультак 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МУЛЬТАК ® (MULTAQ ® )

действующее вещество: дронедарон ; 1 таблетка содержит дронедарона гидрохлорида в пересчёте на дронедарон 400 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кроспovidон (тип А), полоксамер, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат ; оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, воск карнаубский.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белого цвета удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны – гравировка 4142, с другой – двойная волнистая линия.

Средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Антиаритмические средства, класс III. Дронедарон. Код ATХ С01В D07.

Механизм действия. Дронедарон является мультиканальным блокатором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK (Ach), IKur, IKr, IKs) и таким образом удлиняет потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предотвращал фибрилляцию предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от использованной экспериментальной модели. Он также предотвращал желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, скорее всего, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, которые присущи всем четырем классам по классификации Вогана-Уильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он удлиняет длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время он не оказывает заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) в предсердии, предсердно-желудочковом узле и несколько удлиняет ЭРП в желудочке с минимальной обратной степенью зависимости от частоты применения. Дронедарон снижает артериальное давление и сократительную способность миокарда (dP/dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода. Дронедарон обладает сосудорасширяющими свойствами, которые более выражены в отношении коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями. Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие; он снижает альфа-адренергический ответ со стороны артериального давления на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответы на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность. Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий (ФП). Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследование или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, принимавших участие в многоцентровом международном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь по меньшей мере один фактор риска (к которым относились возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, перенесенное ранее цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <0,40) в сочетании с фибрилляцией/трепетанием предсердий и синусовым ритмом, оба из которых были задокументированы по меньшей мере за последние 6 месяцев. Пациенты, получавшие амиодарон в предыдущие 4 недель до момента рандомизации, в исследование не включались. При включении в исследование пациенты должны были иметь фибрилляцию/трепетание предсердий или синусовый ритм, восстановленный после спонтанной конверсии или после любой из медицинских процедур, направленных на конверсию ритма. В исследовании приняли участие 4628 пациентов, которые были рандомизированы и пролечены исследуемыми препаратами в течение периода максимальной продолжительностью до 30 месяцев (медиана продолжительности наблюдения за пациентами составила 22 месяцы), получая при этом либо дронедарон 400 мг дважды в сутки (2301 пациент), либо плацебо (2327 пациентов), которые назначались в дополнение к стандартному лечению, в котором применялись бета-блокаторы (71 %), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II (69 %), препараты наперстянки (14 %), блокаторы кальциевых каналов (14 %), статины (39 %), пероральные антикоагулянты (60 %), средства длительной антитромбоцитарной терапии (6 %) и/или диуретики (54 %). В качестве первичной конечной точки в этом исследовании рассматривалось время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случай летального исхода по любой причине. Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, 42 % из них были в возрасте старше 75 лет. 47 % пациентов были лицами женского пола, и большинство участников исследования относились к европеоидной расе (89 %). У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86 %) и органическое заболевание сердца (60 %) (в том числе ишемическая болезнь сердца 30 %; застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 30 %; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45 %: 12 %). У 25 % участников была ФП на момент включения в исследование. По результатам исследования применение дронедарона приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летального исхода по любой причине на 24,2 % по сравнению с плацебо (p<0,0001). Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или летального исхода по любой причине было подобным во всех подгруппах пациентов, независимо от исходных характеристик пациентов или лекарственных средств, которые они принимали (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, препараты наперстянки, статины, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. рисунок 1). Рисунок 1. Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо) с 95 % доверительными интервалами в соответствии с выбранными базовыми характеристиками − первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летального исхода по любой причине. Характеристика Количество ВР [95 % ДИ] (а) Значение Р (b) Возраст (лет) < 65 873 0,89 [0,71; 1,11] [65-75] 1 830 0,71 [0,60; 0,83] ≥ 75 1 925 0,75 [0,65; 0,87] 0,27 Пол Мужчины 2 459 0,74 [0,64; 0,85] Женщины 2 169 0,77 [0,67; 0,89] 0,65 Присутствие ФП/ТП Да 1 155 0,74 [0,61; 0,91] Нет 3 473 0,76 [0,68; 0,85] 0,85 Органическое заболевание сердца Да 2 732 0,76 [0,67; 0,85] Нет 1 853 0,77 [0,65; 0,92] 0,85 ФВЛЖ < 35% или NYHA ≥ класс I Да 1 417 0,74 [0,63; 0,87] Нет 3 146 0,77 [0,68; 0,87] 0,71 ФВЛЖ (%) < 35 179 0,68 [0,44; 1,03] ≥ 35 4 365 0,76 [0,69; 0,84] 0,58 Бета-блокаторы Да 3 269 0,78 [0,69; 0,87] Нет 1 359 0,71 [0,58; 0,86] 0,41 АПФ или блокаторы рецепторов к АII Да 3 216 0,74 [0,66; 0,83] Нет 1 412 0,79 [0,66; 0,95] 0,59 Сердечные гликозиды Да 629 0,76 [0,59; 0,98] Нет 3 999 0,76 [0,68; 0,84] 0,96 Блокаторы кальциевых каналов (с) Да 638 0,63 [0,48; 0,82] Нет 3 990 0,78 [0,70; 0,87] 0,15 Дронедарон лучше / плацебо лучше (a) Определяется по модели регрессии Кокса. (b) Значение P – взаимодействие между исходными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии Кокса. (c) Блокаторы кальциевых каналов с эффектами уменьшения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом. Подобные результаты были получены в отношении количества случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при снижении риска на 25,5 % (p < 0,0001). В ходе исследования количество летальных случаев по любым причинам в группе, которая принимала дронедарон (116/2 301), и в группе, которая принимала плацебо (139/2 327), было подобным. Поддержание синусового ритма. В исследованиях EURIDIS и ADONIS всего приняли участие 1237 пациентов с ранее перенесенным эпизодом фибрилляции или трепетания предсердий, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения либо дронедарона 400 мг дважды в сутки (n = 828), либо плацебо (n = 409), назначавшихся дополнительно к стандартным лекарственным средствам (к которым относились пероральные антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительной антитромбоцитарной терапии, диуретики, статины, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты перенесли по меньшей мере один документированный на ЭКГ эпизод фибрилляции/трепетания предсердий в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение по меньшей мере 1 часов; наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, которые принимали амиодарон, примерно через 4 часов после приема первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительной переносимости лечения. Другие антиаритмические препараты отменяли по меньшей мере за период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови, до приема первой дозы исследуемого препарата. Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них относились к европеоидной расе (97 %) и были мужского пола (69 %). Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия (56,8 %) и органические заболевания сердца (41,5 %), в том числе ишемическая болезнь сердца (21,8 %). По результатам как объединенных данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно отдалял наступление первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий (первичная конечная точка). По сравнению с плацебо дронедарон снижал риск первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в течение 12 месяцев дополнительного периода на 25 % (p = 0,00007). Медиана времени с момента рандомизации до первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания предсердий в группе дронедарона составила 116 дней, что было в 2,2 раза продолжительнее, чем в группе плацебо (53 дни). В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и безопасность дронедарона (400 мг дважды в сутки) и амиодарона (600 мг в сутки в течение 28 дней, далее по 200 мг в сутки), которые назначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 504 пациентов с документированной ФП, которые были рандомизированы в две группы: 249 пациентов получали дронедарон и 255 пациентов получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые было принято первое рецидивирование ФП или преждевременную отмену исследуемого препарата из-за его непереносимости или недостаточной эффективности, в течение 12 месяцев составила 75 % в группе дронедарона и 59 % в группе амиодарона (отношение рисков (ОР) = 1,59, p-значение по логарифмическому ранговому критерию <0,0001). Риск рецидива ФП составил 63,5 % по сравнению с 42 % соответственно. Рецидивы ФП (в том числе отсутствие конверсии ритма) чаще встречались в группе дронедарона, тогда как частота преждевременной отмены исследуемого препарата из-за его непереносимости была выше в группе амиодарона. Частота регистрации событий главной конечной точки для оценки безопасности препаратов, за которые было принято случаи развития определенных событий со стороны щитовидной железы, печени, легких, нервной системы, кожи, органов зрения или желудочно-кишечного тракта, а также преждевременную отмену исследуемого препарата из-за любого побочного явления, в группе дронедарона снизилась на 20 % по сравнению с группой амиодарона (p=0,129). Это снижение риска было обусловлено статистически значимым снижением частоты событий со стороны щитовидной железы и нервной системы и тенденцией к снижению частоты событий со стороны кожи и органов зрения, а также меньшей частотой преждевременной отмены препарата по сравнению с группой амиодарона. В группе пациентов, принимавших дронедарон, была выше частота возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счет диареи (12,9 % по сравнению с 5,1 %). Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца или пациенты, которые были госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в течение предыдущего месяца. В исследовании ANDROMEDA приняли участие 627 пациентов с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшения течения существующей сердечной недостаточности и имели по меньшей мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в состоянии покоя (III или IV функциональный класс по NYHA) или пароксизмальную ночную одышку в течение месяца перед госпитализацией. Это исследование было остановлено досрочно в связи с отмеченными различиями в количестве случаев летального исхода на фоне приема дронедарона (25 пациентов в группе дронедарона по сравнению с 12 пациентами в группе плацебо, p = 0,027) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациенты с постоянной фибрилляцией предсердий. Исследование PALLAS было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая польза дронедарона 400 мг, применяемого дважды в сутки в дополнение к стандартной терапии пациентам с постоянной ФП и дополнительными факторами риска (с застойной сердечной недостаточностью ~ 9 %, ишемической болезнью сердца ~ 41 %, ранее перенесенным инсультом или ТИА ~ 27 %; ФВ ЛЖ ≤ 40 % ~ 20,7 % и пациенты ≥ 75 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18 %). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациентов (плацебо=1577; дронедарон=1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо=33; дронедарон=80; ВР=2,49 (1,66–3,74)]; инсульта [плацебо=8; дронедарон=17; ВР=2,14 (0,92–4,96)] и летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии [плацебо=6; дронедарон=15; ВР=2,53 (0,98–65,3)] (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после перорального приёма вместе с пищей (по меньшей мере на 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом «первого прохождения» абсолютная биодоступность дронедарона (принимаемого во время еды) составляет 15 %. Одновременный приём пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2–4 раза. После перорального приёма вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-дебутиловый метаболит) достигаются в течение 3–6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг два раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 4–8 дней лечения, а среднее соотношение кумуляции дронедарона находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84–147 нг/мл, экспозиция основного N-дебутилового метаболита подобна экспозиции первичного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила умеренно изменяется в зависимости от размера дозы: двукратное увеличение дозы приводит примерно к 2,5–3-кратному повышению значений Cmax и AUC. Распределение. Связывание дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы in vitro составляет 99,7 % и 98,5 % соответственно и является ненасыщаемым. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения препарата объём распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л. Биотрансформация. Дронедарон экстенсивно метаболизируется, преимущественно с участием фермента CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Главным путём метаболизма препарата является его N-дебутилирование с образованием основного циркулирующего активного метаболита и с последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита – пропионовой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют моноаминооксидазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). N-дебутиловый метаболит проявляет фармакодинамическую активность, но является в 3–10 раз менее мощным, чем дронедарон. Этот метаболит участвует в фармакологическом действии дронедарона у человека. Выведение. После перорального приёма меченого радиоактивным изотопом препарата примерно 6 % введённой дозы экскретировалось с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизменённого первичного соединения), и 84 % – с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л/ч. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет примерно 25–30 часов, а его метаболита N-дебутила – примерно 20–25 часов. После завершения лечения дронедароном в дозе 400 мг два раза в сутки полная элиминация дронедарона и его метаболита из плазмы происходила в течение 2 недель после последнего приёма препарата. Особые категории пациентов. Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП схожа с таковой у здоровых добровольцев. На фармакокинетику дронедарона влияют такие факторы, как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов имеет ограниченное влияние на дронедарон. Пол. Экспозиция дронедарона и его N-дебутилового метаболита у женщин была в среднем в 1,3–1,9 раза выше по сравнению с таковой у мужчин. Пациенты пожилого возраста. Среди всех участников клинических исследований дронедарона 73 % были в возрасте от 65 лет, а 34 % – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23 % выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печёночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция его активного метаболита уменьшается на 47 % (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние тяжёлой печёночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек. Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарона на фоне почечной дисфункции не ожидаются, поскольку неизменённое соединение вообще не выводится с мочой и лишь примерно 6 % дозы введённого препарата выводятся с мочой в виде метаболитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Доклинические данные по безопасности. Дронедарон не проявлял никакого генотоксического эффекта согласно результатам одного исследования in vivo (микроядерного теста у мышей) и четырёх исследований in vitro. По результатам этих исследований наблюдалось возрастание частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарной саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все – лишь на фоне применения наибольшей из исследуемых доз препарата (соответствовавшей дозе, обеспечивающей экспозицию препарата в 5–10 раз большую, чем та, которая обусловливается применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не являются предраковыми состояниями и не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека. В исследованиях хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратимый фосфолипидоз (накопление пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфичный для данного вида подопытных животных и незначимый для человека. При применении дронедарона в высоких дозах у крыс препарат значительным образом влиял на эмбриофетальное развитие, обусловливая такие эффекты, как увеличение постимплантационных потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также наружные, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов. Клинические характеристики.

Мультак ® показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у взрослых клинически стабильных пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий (ФП). В связи с его профилем безопасности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Мультак ® следует назначать только после рассмотрения альтернативных подходов к лечению. Мультак ® не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией или пациентам, страдающим сердечной недостаточностью или имеющим эпизоды сердечной недостаточности в анамнезе.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Атриовентрикулярная блокада II или III степени, полная блокада ножки пучка Гиса, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, нарушение проводимости в предсердиях или синдром слабости синусового узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма). Брадикардия <50 ударов в минуту. Постоянная фибрилляция предсердий (ФП) с продолжительностью ФП ≥ 6 месяцев (или с неизвестной продолжительностью), если врач принял решение прекратить попытки восстановления синусового ритма. Нестабильная гемодинамика. Сердечная недостаточность или левожелудочковая систолическая дисфункция в анамнезе или в настоящее время. Токсическое поражение печени или лёгких, связанное с предыдущим применением амиодарона. Одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома 450 (CYP) 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лекарственные средства, вызывающие тахикардию torsades de pointes, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и некоторые пероральные макролиды (например эритромицин), антиаритмические средства класса I и III (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интервал QTc, определённый по формуле Базетта: ≥ 500 мс. Тяжёлая печёночная недостаточность. Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Одновременное применение с дабигатраном.

Дронедарон метаболизируется преимущественно CYP 3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут взаимодействовать с дронедароном. Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-gP). В связи с этим дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-гликопротеинов, CYP 3A4 или CYP 2D6. Также было продемонстрировано, что дронедарон и/или его метаболиты ингибируют транспортные белки семейства транспортера органических анионов (OAT), транспортного полипептида органических анионов (OATP) и транспортера органических катионов (OCT) в условиях in vitro. Дронедарон не проявляет какого-либо значимого потенциала в отношении ингибирования CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6. Возможны фармакодинамические взаимодействия препарата с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки. Лекарственные средства, индуцирующие развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, способствующие развитию torsades de pointes, такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (такие как эритромицин), терфенадин и антиаритмические средства I и III классов, противопоказаны из-за возможного риска проаритмогенного действия (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность также при одновременном применении препарата с бета-адреноблокаторами или дигоксином. Влияние других лекарственных средств на Мультак®. Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4. Многократный приём кетоконазола в дозе 200 мг в сутки приводил к повышению экспозиции дронедарона в 17 раз. В связи с этим одновременное применение кетоконазола, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4. Эритромицин. Эритромицин, пероральный макролид, может индуцировать развитие torsades de pointes и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Применение повторных доз эритромицина (500 мг три раза в сутки в течение 10 дней) приводило к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3,8 раза. Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, являются субстратами и/или умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами уменьшать частоту сердечных сокращений верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Применение повторных доз дилтиазема (240 мг два раза в сутки), верапамила (240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (20 мг два раза в сутки) приводило к увеличению экспозиции дронедарона соответственно в 1,7, 1,4 и 1,2 раза. Дронедарон (400 мг два раза в сутки) также приводил к увеличению экспозиции блокаторов кальциевых каналов (верапамила в 1,4 раза и низолдипина в 1,5 раза). В ходе клинических испытаний 13 % пациентов принимали блокаторы кальциевых каналов одновременно с дронедароном. При этом не наблюдалось какого-либо роста риска артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности. В целом из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия блокаторы кальциевых каналов, угнетающие функции синусового и атриовентрикулярного узлов, такие как верапамил и дилтиазем, следует с осторожностью применять совместно с дронедароном. Эти лекарственные средства необходимо начинать применять в низких дозах, которые можно увеличивать путём титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на момент начала применения дронедарона уже принимают блокаторы кальциевых каналов, следует выполнять ЭКГ и при необходимости корректировать дозу блокатора кальциевых каналов (см. раздел «Особенности применения»). Другие умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4. Другие умеренные ингибиторы фермента CYP 3A4 также могут увеличивать экспозицию дронедарона. Индукторы фермента CYP 3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) уменьшал экспозицию дронедарона на 80 %, не влияя существенно на экспозицию его активного метаболита. В связи с этим одновременное применение рифампицина и других мощных индукторов фермента CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой обыкновенный, не рекомендуется, поскольку они уменьшают экспозицию дронедарона. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО). В исследовании in vitro ингибиторы МАО влияли на метаболизм активного метаболита дронедарона. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Влияние препарата Мультак® на другие лекарственные средства. Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментом CYP 3A4. Дабигатран. Когда дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 1 раз в сутки применяли одновременно с дронедароном в дозе 400 мг два раза в сутки, уровни AUC 0-24 и Cmax дабигатрана возрастали соответственно на 100 % и 70 %. Клинических данных об одновременном применении этих средств пациентам с ФП нет. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Статины. Дронедарон может увеличивать экспозицию статинов, которые являются субстратами фермента CYP 3A4 и/или субстратами P-gP. Дронедарон (400 мг два раза в сутки) обусловливал увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты соответственно в 4 и в 2 раза. Предполагается, что дронедарон также может увеличивать экспозицию ловастатина в такой же степени, как и экспозицию симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона с аторвастатином (приводившее к увеличению экспозиции аторвастатина в среднем в 1,7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона со статинами, транспортируемыми OATP, такими как розувастатин (приводившее к увеличению экспозиции розувастатина в среднем в 1,4 раза). В клинических исследованиях не было получено доказательных данных о опасности одновременного применения дронедарона и статинов, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4. Однако поступали спонтанные сообщения о зарегистрированных случаях рабдомиолиза при применении дронедарона в комбинации со статинами (в частности симвастатином), поэтому статины следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом. Рекомендуются более низкие начальные и поддерживающие дозы статинов согласно указанным в инструкциях по их применению, пациентам необходимо проводить мониторинг клинических признаков мышечной токсичности (см. раздел «Особенности применения»). Блокаторы кальциевых каналов. Взаимодействие дронедарона с блокаторами кальциевых каналов описано выше (см. раздел «Особенности применения»). Иммуносупрессанты. Применение дронедарона может приводить к увеличению концентраций иммуносупрессантов в плазме крови (такролимуса, сиролимуса, эверолимуса и циклоспорина). В случае одновременного применения с дронедароном рекомендуется проводить мониторинг их концентраций в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозирование. Пероральные контрацептивы. У здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (800 мг два раза в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, снижения уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела не наблюдалось. Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментом CYP 2D6. Бета-адреноблокаторы. Соталол необходимо отменить перед началом применения препарата Мультак® (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Дронедарон может повышать экспозицию бета-адреноблокаторов, которые метаболизируются ферментом CYP 2D6. Кроме того, бета-адреноблокаторы могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг в сутки повышал экспозицию метопролола в 1,6 раза, а экспозицию пропранолола — в 1,3 раза (то есть значительно меньше 6-кратной разницы, наблюдаемой у медленных и быстрых метаболизаторов фермента CYP 2D6). В клинических исследованиях при применении дронедарона совместно с бета-адреноблокаторами чаще наблюдалась брадикардия. В целом из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять совместно с дронедароном. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые необходимо увеличивать путём титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на момент начала применения дронедарона уже принимают бета-адреноблокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости скорректировать дозу бета-адреноблокатора (см. раздел «Особенности применения»). Антидепрессанты. Поскольку у человека дронедарон является слабым ингибитором фермента CYP 2D6, предполагается, что его взаимодействие с антидепрессантами, метаболизирующимися ферментом CYP 2D6, ограничено. Взаимодействие с субстратами P-gP. Дигоксин. Дронедарон (400 мг два раза в сутки) повышал экспозицию дигоксина в 2,5 раза через ингибирование транспортера P-gP. Кроме этого, препараты наперстянки могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Возможно синергическое действие на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. В клинических исследованиях на фоне применения дронедарона совместно с препаратами наперстянки наблюдался рост уровней препаратов наперстянки в крови и/или увеличение частоты желудочно-кишечных расстройств, свидетельствовавших о токсических эффектах наперстянки. Дозу дигоксина необходимо уменьшать примерно на 50 %, следует проводить тщательный мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуется клинический и ЭКГ-мониторинг. Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментом CYP 3A4 и P-gP. Ривароксабан. Дронедарон, вероятно, увеличивает воздействие ривароксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp), следовательно, одновременное применение может повысить риск кровотечений. Одновременное применение ривароксабана и дронедарона не рекомендуется. Апиксабан. Дронедарон может увеличить воздействие апиксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp). Однако при одновременном применении с средствами, которые не являются сильными ингибиторами как CYP 3A4, так и P-gp, такими как дронедарон, коррекция дозы апиксабана не требуется. Эдоксабан. В исследованиях in vivo воздействие эдоксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp) увеличивалось при применении с дронедароном. Дозу эдоксабана следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в инструкции по медицинскому применению эдоксабана. Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстратами фермента CYP 2C9). Варфарин и другие антагонисты витамина К. Дронедарон (600 мг два раза в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза, не влияя на уровень R-варфарина, и международное нормализованное отношение (МНО) повышалось всего в 1,07 раза. Однако сообщалось о случаях клинически значимого роста МНО (≥ 5 раз), наблюдавшегося, как правило, в течение 1 недели от начала применения дронедарона у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты. В связи с этим значения МНО необходимо тщательно контролировать после начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К. Лозартан и другие БРА II (блокаторы рецепторов ангиотензина II). Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, а также не предполагается взаимодействия между дронедароном и другими БРА II. Взаимодействие с теофиллином (субстратом фермента CYP 1A2). Дронедарон в дозе 400 мг два раза в сутки не увеличивает равновесной экспозиции теофиллина. Взаимодействие с метформином (субстратом ОСТ1 и ОСТ2). Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ОСТ1 и ОСТ2, не наблюдалось. Взаимодействие с омепразолом (субстратом фермента CYP 2С19). Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразола, субстрата фермента CYP 2С19. Взаимодействие с клопидогрелем. Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогрела и его активного метаболита. Другая информация. Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки), лекарственное средство, повышающее кислотность желудочного сока, не влияя на цитохром P450, не оказывал какого-либо значимого влияния на фармакокинетику дронедарона. Грейпфрутовый сок (ингибитор фермента CYP 3A4). Многократный приём грейпфрутового сока по 300 мл три раза в сутки приводил к увеличению экспозиции дронедарона в 3 раза. В связи с этим пациентов следует предостеречь от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приёма дронедарона (см. раздел «Особенности применения»).

При применении дронедарона рекомендуется проводить тщательный контроль путём регулярной оценки функции сердца, печени и лёгких (см. ниже). В случае рецидива ФП следует рассмотреть целесообразность отмены дронедарона. Лечение дронедароном следует прекратить, если у пациента развивается любое из состояний, которые могут привести к противопоказанию (см. раздел «Противопоказания»). Следует проводить контроль при одновременном применении с такими средствами, как дигоксин и антикоагулянты. Пациенты, у которых во время лечения развивается постоянная ФП. Клиническое исследование с участием пациентов с постоянной ФП (при длительности ФП не менее 6 месяцев) и факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний было досрочно прекращено из-за избыточного количества случаев летального исхода от сердечно-сосудистых причин, инсульта и сердечной недостаточности у пациентов, получавших Мультак® (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуется регулярно, не реже чем 1 раз в 6 месяцев, выполнять ЭКГ. Если у пациентов, получающих лечение препаратом Мультак®, развивается постоянная ФП, то Мультак® необходимо отменить. Пациенты с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время. Мультак® противопоказан пациентам с нестабильной гемодинамикой, с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов необходимо тщательно оценивать наличие симптомов застойной сердечной недостаточности. Поступали спонтанные сообщения о случаях первого возникновения или ухудшения существующей сердечной недостаточности при лечении препаратом Мультак®. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу в случае развития или наличия у них признаков или симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, застойные отёки или усиление одышки. В случае развития сердечной недостаточности лечение препаратом Мультак® следует прекратить. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития левожелудочковой систолической дисфункции на фоне лечения. В случае развития левожелудочковой систолической дисфункции лечение препаратом Мультак® следует прекратить. Пациенты с ишемической болезнью сердца. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца. Пациенты пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста (в возрасте от 75 лет) с многочисленными сопутствующими заболеваниями (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамические свойства»). Поражение печени. В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного поражения печени, включая угрожающую жизни острую печёночную недостаточность, у пациентов, получавших Мультак®. Перед началом лечения дронедароном оценку показателей функции печени необходимо проводить через 1 неделю и через 1 месяц после начала лечения, а затем повторять ежемесячно в течение шести месяцев, на 9-м и на 12-м месяце и периодически после этого. Если уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) в три или более раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН), то уровни АЛТ необходимо повторно определить в течение 48–72 часов. Если по результатам повторного определения подтверждается, что уровни АЛТ в три или более раз превышают ВГН, то лечение дронедароном следует прекратить. Этим пациентам следует продолжать обследование надлежащими методами и проводить тщательное наблюдение до нормализации уровней АЛТ. Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах возможного поражения печени (стойкая, впервые выявленная боль в животе; потеря аппетита, тошнота, рвота, повышение температуры тела, недомогание, повышенная утомляемость, желтуха, тёмная окраска мочи или зуд). Повышение уровня креатинина в плазме крови. На фоне приёма 400 мг дронедарона два раза в сутки у здоровых добровольцев и у больных наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови (среднее повышение – на 10 мкмоль/л). У большинства пациентов это повышение возникает вскоре после начала лечения, и уровень креатинина достигает плато через 7 дней. Рекомендуется определять уровень креатинина в плазме крови перед назначением дронедарона и через 7 дней после начала его приёма. Если наблюдается увеличение креатининемии, то уровень креатинина в сыворотке крови необходимо оценить повторно через 7 дней. Если роста сывороточных уровней креатинина не наблюдается, этот увеличенный показатель должен в дальнейшем использоваться как новый исходный уровень креатинина данного пациента, учитывая, что это является ожидаемым для дронедарона. Если уровень креатинина в сыворотке крови продолжает расти, то следует рассмотреть целесообразность проведения более детального обследования и отмены препарата. Увеличение уровня креатинина не обязательно должно приводить к прекращению лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА II). В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о более выраженном повышении уровня креатинина после начала применения дронедарона. В некоторых случаях также сообщалось о повышении уровня азота мочевины крови, возможно, вследствие гиперперфузии, вторичной по отношению к развитию ХСН (преренальная азотемия). В таких случаях лечение дронедароном необходимо прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуется периодически контролировать функцию почек и рассмотреть необходимость проведения дальнейших исследований при необходимости. Нарушение электролитного баланса. Поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть неэффективными или могут оказывать аритмогенное действие у пациентов с гипокалиемией, перед началом применения и во время лечения дронедароном необходимо устранить любой дефицит калия или магния. Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарона может вызывать умеренное удлинение интервала QTc по формуле Базетта (примерно на 10 мс), что связывается с увеличением времени реполяризации. Эти изменения связываются с терапевтическим эффектом дронедарона и не отражают его токсичности. Во время лечения рекомендуется проводить наблюдение за пациентом, в том числе с выполнением ЭКГ (электрокардиографии). Если интервал QTc по формуле Базетта ≥ 500 мс, то приём дронедарона следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). С учётом клинического опыта дронедарон оказывает небольшое проаритмогенное действие, и в рамках исследования ATHENA на фоне приёма этого препарата наблюдалось уменьшение количества летальных исходов из-за аритмии (см. раздел «Фармакодинамика»). Однако проаритмогенные эффекты могут возникать в некоторых ситуациях, например при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, способствующими возникновению аритмии и/или нарушению электролитного баланса (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях интерстициального заболевания лёгких, включая пневмонит и лёгочный фиброз. Возникновение одышки и непродуктивного кашля может быть связано с токсическим действием препарата на лёгкие, и таким пациентам показана тщательная оценка клинического состояния. При подтверждении токсического действия препарата на лёгкие его следует отменить. Взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дигоксин. Назначение дронедарона пациентам, принимающим дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и поэтому усиливает симптомы и признаки, связанные с токсическим действием дигоксина. Рекомендуется проводить клинический, ЭКГ и биологический мониторинг, а также уменьшить вдвое дозу дигоксина. Также возможно синергическое действие этих препаратов на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. Одновременное применение бета-адреноблокаторов или блокаторов кальциевых каналов, которые угнетают функции синусового и атриовентрикулярного узлов, следует проводить с осторожностью. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые можно увеличивать путём титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости скорректировать дозу. Антикоагулянты. Согласно клиническим рекомендациям по лечению ФП пациентам требуется надлежащая антикоагулянтная терапия. После начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К, необходимо проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), как указано в инструкциях к этим препаратам. Не рекомендуется применять такие мощные индукторы CYP3A4, как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой. Ингибиторы моноаминоксидазы могут уменьшать клиренс активного метаболита дронедарона, и поэтому их следует применять с осторожностью. С осторожностью следует применять статины. Рекомендуются низкие начальные и поддерживающие дозы статинов, и пациентам необходимо проводить мониторинг клинических признаков мышечной токсичности. Пациентов следует предостеречь от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приёма дронедарона. Пациенты с непереносимостью галактозы. В связи с наличием в этом лекарственном средстве лактозы препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность. До настоящего времени надлежащих доказательных данных о применении дронедарона беременным женщинам нет. По результатам экспериментальных исследований на животных была показана токсичность препарата по отношению к репродуктивным функциям (тератогенность у животных). Поэтому дронедарон противопоказан беременным женщинам. Тестирование для определения беременности. Перед тем, как женщина детородного возраста начнет применять лекарственное средство Мультак®, необходимо убедиться, что она не беременна. Контрацепция. Женщинам детородного возраста во время лечения дронедароном и в течение 7 дней после приема последней дозы следует использовать эффективные методы контрацепции. Период кормления грудью. Неизвестно, выводятся ли дронедарон и его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали наличие дронедарона и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденных/грудных детей нельзя исключить. Необходимо рекомендовать женщинам воздерживаться от кормления грудью во время терапии лекарственным средством Мультак® и в течение 7 дней (приблизительно 5 периодов полувыведения препарата) после приема последней дозы. Решение о том, прекращать ли кормление грудью или прекращать/воздерживаться от лечения препаратом Мультак®, нужно принимать с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и необходимости лечения для женщины. Фертильность. Дронедарон не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Влияние препарата Мультак® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительно. Однако на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами могут влиять нежелательные реакции, такие как повышенная утомляемость.

Лечение следует начинать и проводить только под наблюдением специалиста (см. раздел «Особенности применения»). Лечение препаратом Мультак ® можно начинать в амбулаторных условиях. Перед началом применения препарата Мультак ® следует прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон). Данные об оптимальном времени перехода с амиодарона на Мультак ® в настоящее время ограничены. Следует иметь в виду, что действие амиодарона после прекращения его применения может продолжаться long time в связи с его длительным периодом полувыведения. Если предполагается переход на Мультак ®, то его необходимо осуществлять под наблюдением специалиста (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика»). Взрослым рекомендуемая доза составляет по 400 мг 2 раза в сутки. Применять по 1 таблетке утром и вечером во время приема пищи. Рекомендуется глотать таблетку целиком, запивая водой. Таблетку нельзя делить на две равные дозы. Не следует запивать таблетки Мультак ® грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае пропуска дозы пациенты должны принять следующую дозу согласно установленной схеме, удваивать дозу не следует. Пожилые люди. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для пожилых людей, которые не страдали от других сердечно-сосудистых заболеваний, и более молодых пациентов были одинаковыми. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 75 лет при наличии сопутствующих заболеваний (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Хотя в рамках исследования фармакокинетики с участием здоровых добровольцев экспозиция препарата в плазме крови у пожилых женщин была повышенной, корректировка дозирования не считается необходимой (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Мультак ® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Мультак ® противопоказан пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина (CrCl) <30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с другими формами почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Опыта применения детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) нет. Соответствующие данные отсутствуют.

Неизвестно, может ли дронедарон и/или его метаболиты выводиться путём диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация). Специфического антидота нет. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и направленным на облегчение симптомов.

Профиль безопасности дронедарона в дозе 400 мг два раза в сутки у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) или трепетанием предсердий (ТП) был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. В них были рандомизированы и получили лечение в общей сложности 6285 пациентов, 3282 из которых лечились дронедароном по 400 мг два раза в сутки, а 2875 − получали плацебо. Средняя продолжительность лечения в этих исследованиях составила 13 месяцев. В исследовании ATHENA максимальная продолжительность периода последующего наблюдения составила 30 месяцев. Некоторые нежелательные реакции также были выявлены в период послерегистрационного надзора. Оценка влияния таких характеристик пациентов, как пол или возраст, на частоту побочных явлений, возникавших на фоне лечения, показала влияние пола (увеличение риска у женщин) на частоту любых побочных явлений и на частоту серьезных побочных явлений. В ходе клинических исследований преждевременного прекращения лечения из-за появления побочных реакций потребовались 11,8 % пациентов, получавших дронедарон, и 7,7 % пациентов группы плацебо. Наиболее частой причиной прекращения терапии препаратом Мультак® были желудочно-кишечные расстройства (3,2 % пациентов против 1,8 % в группе плацебо). Во всех 5 исследованиях при получении дронедарона по 400 мг два раза в сутки чаще всего наблюдались такие побочные эффекты, как диарея, тошнота и рвота, повышенная утомляемость и астения. В таблице представлены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов. Частота возникновения определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено из-за отсутствия данных). В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести. Класс системы органов Очень часто (≥ 1/10) Часто (от ³ 1/100 до < 1/10) Нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100) Редко (от ³ 1/10000 до < 1/1000) Со стороны иммунной системы Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек Со стороны нервной системы Дисгевзия Агевзия Сердечные нарушения Застойная сердечная недостаточность (см. ниже) Брадикардия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Сосудистые нарушения Васкулит, в том числе лейкокластический васкулит Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Интерстициальное заболевание легких, включая пневмонит и легочный фиброз (см. ниже) Желудочно-кишечные расстройства Диарея Рвота Тошнота Боль в животе Диспепсия Гепатобилиарные расстройства Отклонения от нормы показателей функции печени Гепатоцеллюлярное поражение печени, включая угрожающую жизни острую печеночную недостаточность (см. раздел «Особенности применения») Патология кожи и подкожной ткани Высыпания (включая генерализованные, макулярные, макуло-папулярные) Зуд Эритема (включая эритему и эритематозные высыпания) Экзема Реакции светочувствительности Аллергический дерматит Дерматит Общие нарушения и реакции в месте введения Повышенная утомляемость Астения Расстройства, выявленные по результатам исследований Повышение уровня креатинина в крови* Удлинение интервала QTc по формуле Базетта # *Повышенный уровень креатинина в крови ≥ 10 % через 5 дней после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). # Удлинение интервала QTc, рассчитанного по формуле Базетта (> 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) (см. раздел «Особенности применения»). Описание отдельных побочных реакций. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях в группе пациентов, принимавших дронедарон, застойная сердечная недостаточность возникала с частотой, сходной с таковой в группе плацебо (очень часто; соответственно 11,2 % и 10,9 %). Этот показатель следует рассматривать в контексте свойственного пациентам с ФП увеличения частоты случаев застойной сердечной недостаточности. О случаях застойной сердечной недостаточности также сообщалось по данным послерегистрационного надзора (частота неизвестна) (см. раздел «Особенности применения»). В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований у 0,6 % пациентов группы приема дронедарона наблюдались побочные явления со стороны легких по сравнению с 0,8 % пациентов группы плацебо. О случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз, сообщалось по данным послерегистрационного надзора (частота неизвестна). Часть этих пациентов ранее принимала амиодарон (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 ºС.

№ 60 (10×6): по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1 ру де ля Вирж Амбаре ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина. Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А