Морфіну сульфат реакт 15 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МОРФИНА СУЛЬФАТ РЕАКТ (MORPHINE SULFATE REACT)

действующее вещество: морфина сульфат; 1 мл раствора содержит морфина сульфата 15 мг; вспомогательные вещества: натрия метабисульфит (Е 233), динатрия эдетат, натрия дигидрофосфат, динатрия гидрофосфат дигидрат, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Анальгетики. Опиоиды. Код АТХ N02A A01.

Морфин является полным агонистом опиоидов и относительно селективен по отношению к мю-опиоидному рецептору, хотя он может связываться с другими опиоидными рецепторами в более высоких дозах. Основным терапевтическим действием морфина является анальгезия. Как и у всех полных агонистов опиоидов, для анальгезии морфином нет потолочного эффекта. Клинически дозирование титруют для обеспечения адекватной анальгезии, но оно может быть ограничено побочными реакциями, включая угнетение дыхания и центральной нервной системы (ЦНС). Точный механизм анальгетического действия неизвестен. Однако специфические опиоидные рецепторы ЦНС для эндогенных соединений с опиоидной активностью были идентифицированы во всем головном и спинном мозге и, как считается, играют определенную роль в обезболивающих эффектах морфина. Влияние на центральную нервную систему Морфина сульфат угнетает дыхание путем непосредственного действия на дыхательные центры ствола головного мозга, что включает снижение реакции дыхательных центров ствола мозга как на повышение напряжения углекислого газа, так и на электрическую стимуляцию. Морфин вызывает миоз, даже в полной темноте. Сужение зрачков является признаком передозировки опиоидов, однако не является патогномоничным симптомом (например, поражения варолиева моста геморрагического или ишемического происхождения могут вызывать подобные симптомы). При гипоксии вследствие передозировки наблюдается выраженный мидриаз, а не миоз. Влияние на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, таким образом уменьшая их моторику. Процессы пищеварения в тонком кишечнике замедляются, а пропульсивные сокращения уменьшаются. Пропульсивные перистальтические волны в толстой кишке уменьшаются, при этом тонус может повышаться вплоть до спазма, что приводит к запорам. Другие опиоидные эффекты могут включать уменьшение секреции желчи и поджелудочной железы, спазм сфинктера Одди и временное повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Влияние на сердечно-сосудистую систему Морфин вызывает периферическую вазодилатацию, что может привести к ортостатической гипотензии или синкопе. Проявления высвобождения гистамина и/или периферической вазодилатации могут включать зуд, покраснение, покраснение глаз, повышенное потоотделение и/или ортостатическую гипотензию. Влияние на эндокринную систему Опиоиды подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у человека. Они также стимулируют секрецию пролактина, гормона роста (ГР) и панкреатическую секрецию инсулина и глюкагона. Длительное применение опиоидов может влиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, что приводит к андрогенной недостаточности, которая может проявляться снижением либидо, импотенцией, эректильной дисфункцией, аменореей или бесплодием. Причинно-следственная связь приема опиоидных анальгетиков и клинического синдрома гипогонадизма неизвестна, поскольку надлежащий контроль различных медицинских, физических, бытовых и физиологических стресс-факторов, которые могут влиять на уровень гонадных гормонов, в рамках проведенных до настоящего времени исследований не проводился (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние на иммунную систему Было показано, что опиоиды оказывают разнообразное влияние на компоненты иммунной системы в исследованиях in vitro и на животных моделях. Клиническая значимость этих данных неизвестна. В целом, влияние опиоидов, по-видимому, умеренно иммуносупрессивно. Взаимосвязь между дозой и эффективностью Минимальная эффективная анальгетическая доза будет значительно варьироваться у разных пациентов, особенно среди пациентов, ранее получавших лечение агонистами опиоидов. Минимальная эффективная анальгетическая доза морфина для любого отдельного пациента может со временем увеличиваться вследствие усиления боли, развития нового болевого синдрома и/или развития толерантности к анальгетикам (см. раздел «Способ применения и дозы»). Взаимосвязь между дозой и побочными реакциями Существует связь между повышением концентрации морфина сульфата в плазме крови и увеличением частоты дозозависимых побочных реакций, связанных с опиоидами, таких как тошнота, рвота, влияние на ЦНС и угнетение дыхания. У пациентов, толерантных к опиоидам, ситуация может меняться вследствие развития толерантности к побочным реакциям, связанным с опиоидами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Объём распределения после парентерального введения составляет от 1,0 до 4,7 л л/кг. Связывание с белками составляет приблизительно 36 %, а связывание с мышечной тканью – 54 %. При введении вне ЦНС через гематоэнцефалический барьер концентрация морфина в плазме крови остаётся выше, чем соответствующие уровни морфина в спинномозговой жидкости.

Метаболизм и элиминация. Общий плазменный клиренс морфина колеблется от 0,9 до 1,2 л л/кг/ч у послеоперационных пациентов, но демонстрирует значительную межиндивидуальную вариабельность. Основным путём клиренса является печёночная глюкуронизация до морфин-3-глюкуронида, который фармакологически неактивен. Основным путём выведения конъюгата являются почки, при этом 2–12 % выводится в неизменённом виде с мочой. Примерно 10 % выводится с калом. Конечный период полувыведения обычно составляет от 1,5 до 4,5 часов, хотя более длительный период полувыведения наблюдался, когда уровень морфина контролировался в течение длительного периода с помощью сверхчувствительных методов радиоиммуноанализа. Принятый период полувыведения у здоровых лиц составляет от 1,5 до 2 часов.

Особые группы пациентов. Пол. Хотя в литературе есть данные о большем послеоперационном применении инъекций морфина сульфата у мужчин по сравнению с женщинами, клинически значимые различия в результатах обезболивания и фармакокинетических параметрах не были последовательно продемонстрированы. Некоторые исследования показали повышенную чувствительность женщин по сравнению с мужчинами к побочным эффектам инъекций морфина сульфата, включая угнетение дыхания.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика морфина изменяется у пациентов с циррозом печени. Было выявлено снижение клиренса с соответствующим увеличением периода полувыведения. Соотношение AUC метаболитов морфина M3G (морфин-3-глюкуронид) и M6G (морфин-6-глюкуронид) к морфину также снижалось у таких больных, что, соответственно, указывает на снижение метаболической активности. Адекватные исследования фармакокинетики морфина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не проводились.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика морфина изменяется у пациентов с почечной недостаточностью. AUC увеличивается, клиренс уменьшается, а метаболиты M3G и M6G могут накапливаться до значительно более высокого уровня в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Адекватные исследования фармакокинетики морфина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек не проводились.

Клинические характеристики.

Инъекции морфина сульфата показаны для лечения боли, достаточно сильной, чтобы требовать применения опиоидного анальгетика, и для которой альтернативные методы лечения являются недостаточными. Ограничения по применению Из-за рисков привыкания, злоупотребления и неправильного применения опиоидов, которые могут возникнуть при любой дозировке или продолжительности (см. раздел «Особенности применения»), инъекции морфина сульфата следует применять только у пациентов, которые имеют непереносимость или ожидаемую непереносимость, а также невозможность (в т. ч. ожидаемую) адекватного обезболивания при альтернативных вариантах лечения (например, неопиоидные анальгетики или комбинированные препараты опиоидов). Инъекции морфина сульфата не следует применять в течение длительного периода времени, за исключением случаев, когда боль остается достаточно сильной, требующей применения опиоидного анальгетика, и для которой альтернативные варианты лечения остаются недостаточными.

Значительное угнетение дыхания (см. раздел «Особенности применения»). Острая или тяжелая бронхиальная астма при отсутствии мониторинга состояния или необходимого реанимационного оборудования (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) или их применение в течение последних 14 дней (см. раздел «Особенности применения»). Известная или подозреваемая непроходимость кишечника, включая паралитическую (см. раздел «Особенности применения»). Гиперчувствительность к морфину (например, анафилаксия) (см. раздел «Побочные реакции»).

Бензодиазепины и другие депрессанты ЦНС Клиническое влияние: Из-за аддитивного фармакологического эффекта одновременное применение бензодиазепинов или других депрессантов ЦНС, включая алкоголь, может увеличить риск артериальной гипотензии, угнетения дыхания, глубокой седации, комы и смерти (см. раздел «Особенности применения»). Меры: Следует избегать одновременного назначения этих препаратов, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения недостаточны. Дозы и продолжительность применения следует ограничивать минимально необходимыми. Также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения дыхания и седации. Примеры: Бензодиазепины и другие седативные/снотворные препараты, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, общие анестетики, фенотиазины, антигипертензивные лекарственные средства, габапентин или прегабалин, антипсихотики, другие опиоиды, алкоголь. Серотонинергические препараты Клиническое влияние: Одновременное применение опиоидов с другими препаратами, влияющими на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему, приводило к развитию серотонинового синдрома. Меры: Если одновременное применение обосновано, следует тщательно наблюдать за пациентом, особенно в начале лечения и при корректировке дозы. При подозрении на серотониновый синдром необходимо прекратить применение инъекций морфина сульфата. Примеры: Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), триптаны, антагонисты 5-HT3 рецепторов, препараты, влияющие на серотонинергическую нейротрансмиттерную систему (например, миртазапин, тразодон, трамадол), некоторые миорелаксанты (например, циклобензаприн, metaxalone), ингибиторы МАО (предназначенные для лечения психических расстройств, а также другие, такие как линезолид и внутривенный метиленовый синий). Ингибиторы МАО Клиническое влияние: Взаимодействие ингибиторов МАО с опиоидами может проявляться как серотониновый синдром или опиоидная токсичность (например, угнетение дыхания, кома) (см. раздел «Особенности применения»). Меры: Не применять инъекции морфина сульфата пациентам, принимающим ингибиторы МАО, или в течение 14 дней после прекращения такого лечения. Если необходимо срочно применить опиоид, следует использовать пробные дозы и частое титрование малых доз других опиоидов (таких как оксикодон, оксиморфон, гидрокодон или бупренорфин) для лечения боли, тщательно контролируя артериальное давление и признаки и симптомы угнетения ЦНС и дыхания. Примеры: Фенелзин, транилципромин, линезолид. Опиоидные анальгетики смешанного действия (агонисты-антагонисты) и парциальные агонисты Клиническое влияние: Могут уменьшить анальгетический эффект инъекций морфина сульфата и/или спровоцировать симптомы отмены. Меры: Избегать одновременного применения. Примеры: Буторфанол, налбуфин, пентазоцин, бупренорфин. Миорелаксанты Клиническое влияние: Морфин может усилить нервно-мышечную блокаду, вызванную скелетными миорелаксантами, и привести к усилению угнетения дыхания. Меры: Наблюдать за пациентами на предмет признаков угнетения дыхания, которые могут быть сильнее, чем ожидалось, и уменьшать дозу инъекций морфина сульфата и/или миорелаксанта при необходимости. Циметидин Клиническое влияние: Сообщалось об единичных случаях развития апноэ, спутанности сознания и мышечных подергиваний при одновременном применении инъекций морфина сульфата и циметидина. Меры: Наблюдать за пациентами на предмет признаков усиления угнетения дыхания и ЦНС при одновременном применении циметидина с инъекциями морфина сульфата. Диуретики Клиническое влияние: Опиоиды могут снижать эффективность диуретиков, стимулируя высвобождение антидиуретического гормона. Меры: Наблюдать за пациентами на предмет признаков снижения диуреза и/или влияния на артериальное давление и увеличивать дозу диуретика при необходимости. Антихолинергические препараты Клиническое влияние: Одновременное применение может увеличить риск задержки мочи и/или сильного запора, что может привести к паралитической непроходимости кишечника. Меры: Наблюдать за пациентами на предмет признаков задержки мочи или снижения моторики желудка при одновременном применении инъекций морфина сульфата с антихолинергическими препаратами. Пероральные ингибиторы P2Y 12 Клиническое влияние: Одновременное применение пероральных ингибиторов P2Y 12 и внутривенного морфина сульфата может уменьшить абсорбцию и пиковую концентрацию пероральных ингибиторов P2Y 12 и задержать начало антитромбоцитарного эффекта. Меры: В случае острого коронарного синдрома, требующего одновременного введения внутривенного морфина сульфата, следует рассмотреть возможность применения парентерального антитромбоцитарного средства. Примеры: Клопидогрел, прасугрел, тикагрелор.

Расстройства, связанные с употреблением опиоидов (злоупотребление и зависимость)

Пациенты, применяющие морфина сульфат, имеют риск возникновения зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Хотя риск возникновения зависимости у каждого человека различен, он может возникать даже у пациентов, которым надлежащим образом назначены инъекции морфина сульфата. Привыкание может возникать как при рекомендованных дозах, так и при неправильном применении или злоупотреблении препаратом. Толерантность и физическая и/или психологическая зависимость могут развиться после повторного применения опиоидов, таких как морфина сульфат. Повторное применение морфина сульфата может привести к расстройствам, связанным с употреблением опиоидов (РСУО). Более высокая доза и более длительная продолжительность лечения опиоидами может увеличить риск развития РСУО. Злоупотребление или намеренное неправильное применение морфина сульфата может привести к передозировке и/или летальному исходу.

Необходимо оценить риск опиоидной зависимости, злоупотребления или неправильного применения у каждого пациента, прежде чем назначать морфина сульфат, а также наблюдать за каждым пациентом, получающим морфин, на предмет развития этих форм поведения и состояний. Однако потенциальные риски не должны препятствовать надлежащему лечению боли у любого конкретного пациента.

Риск развития РСУО повышается у пациентов с наличием в личном или семейном анамнезе (родителей или братьев и сестер) расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (в т. ч. расстройства, связанные с употреблением наркотиков или алкоголя), у тех, кто в настоящее время употребляет табачные изделия, или у пациентов с имеющимися другими психическими расстройствами (например, глубокая депрессия, тревога и расстройства личности).

Перед началом и во время лечения морфина сульфатом следует обсудить с пациентом цели лечения и схему прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом и во время лечения пациента также следует проинформировать о рисках и признаках РСУО. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться к врачу при появлении следующих признаков. Пациентам с повышенным риском РВО могут быть назначены опиоиды, такие как инъекции морфина сульфата, но применение их у таких пациентов требует интенсивного наблюдения за надлежащим применением и признаками зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Все пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков наркозависимого поведения (например, слишком ранние запросы на получение дополнительной дозы). Это включает проверку сопутствующего приема опиоидов и психоактивных лекарственных средств (например, бензодиазепинов). Пациентам с признаками и симптомами РВО следует рассмотреть возможность консультации с наркологом. Угрожающее для жизни угнетение дыхания Сообщалось о серьезных, опасных для жизни или летальных случаях угнетения дыхания, даже при применении опиоидов согласно рекомендациям. Угнетение дыхания, если его не выявить и не начать лечить немедленно, может привести к остановке дыхания и смерти. Лечение угнетения дыхания может включать тщательное наблюдение, поддерживающие мероприятия, а также применение антагонистов опиоидных рецепторов, в зависимости от клинического состояния пациента. Задержка углекислого газа (CO2) вследствие угнетения дыхания, вызванного опиоидами, может усилить седативный эффект. Хотя серьезное, угрожающее для жизни угнетение дыхания, которое также может привести к летальному исходу, может возникнуть в любой момент в течение применения морфина сульфата, наибольший риск наблюдается в начале терапии или после повышения дозы. Задержка максимального эффекта со стороны ЦНС при быстром внутривенном введении морфина сульфата (30 мин) может привести к передозировке, при этом угнетение дыхания может быть серьезным и требовать вмешательства (см. раздел «Передозировка»). Для снижения риска угнетения дыхания важное значение имеют правильное дозирование и титрование инъекций морфина сульфата. Завышение дозы морфина при переводе пациентов с другого опиоидного средства может привести к летальной передозировке при приёме первой дозы. Нарушения дыхания во время сна Опиоиды могут вызывать нарушения дыхания, связанные со сном, включая центральное апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию во время сна. Применение опиоидов повышает риск возникновения ЦАС и является дозозависимым. У пациентов с ЦАС следует рассмотреть возможность снижения дозы опиоидов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС Глубокая седация, угнетение дыхания, кома и смерть могут возникнуть вследствие одновременного применения морфина с бензодиазепинами и/или другими депрессантами ЦНС (например, небензодиазепиновыми седативными/снотворными средствами, анксиолитиками, транквилизаторами, миорелаксантами, общими анестетиками, нейролептиками, другими опиоидами, алкоголем). Поэтому одновременное назначение этих препаратов возможно только в случаях, когда альтернативные варианты лечения недостаточны. Обсервационные исследования показали, что одновременное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск смертности, связанной с приёмом лекарственных средств, по сравнению с применением только опиоидных анальгетиков. В связи с похожими фармакологическими свойствами целесообразно ожидать подобных рисков при одновременном применении других препаратов, угнетающих ЦНС, с опиоидными анальгетиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо назначать наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода одновременного применения в случае принятия решения о назначении бензодиазепина или другого препарата-депрессанта ЦНС одновременно с опиоидным анальгетиком. Пациентам, которые уже получают опиоидный анальгетик, назначают более низкую начальную дозу бензодиазепина или другого депрессанта ЦНС, чем та, которую назначают без опиоидного анальгетика, и титруют её в соответствии с клиническим эффектом. При назначении опиоидного анальгетика пациенту, который уже применяет бензодиазепин или другой препарат, угнетающий ЦНС, назначают более низкую начальную дозу опиоидного анальгетика и титруют ее в соответствии с клиническим эффектом. Пациентов следует тщательно контролировать на наличие симптомов угнетения дыхания и седации. Пациентов и ухаживающих за ними лиц следует проинформировать о риске угнетения дыхания и седации при применении инъекций морфина сульфата с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС, включая алкоголь и запрещенные наркотики. Следует проинформировать пациентов о необходимости воздержания от управления автомобилем или работы со сложными механизмами до тех пор, пока не будет определен эффект от одновременного применения морфина с бензодиазепином или другими депрессантами ЦНС. Необходимо проверять пациентов на риск развития расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, включая злоупотребление и неправильное применение опиоидов, и предупреждать их о риске передозировки и смерти, связанном с использованием дополнительных депрессантов ЦНС, в т. ч. алкоголя и запрещенных наркотиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения сердечно-сосудистой системы

Хотя низкие дозы внутривенного морфина сульфата мало влияют на сердечно-сосудистую стабильность, высокие дозы вызывают возбуждение вследствие симпатической гиперактивности и повышения уровня катехоламинов в кровотоке. Инъекции налоксона и реанимационное оборудование должны быть доступны в случае опасных для жизни или серьезных побочных реакций в начале терапии морфином.

Опиоид-индуцированная гипералгезия и аллодиния

Гипералгезия, индуцированная опиоидами (ОИГ), — это парадоксальная реакция на опиоид, при которой ощущение боли усиливается, несмотря на стабильное или повышенное воздействие опиоидов. Это явление, отличное от толерантности, которая требует более высоких доз опиоидов для достижения такого же обезболивающего эффекта или для лечения периодической боли. Симптомы ОИГ включают (но могут не ограничиваться ими) повышение уровня боли при увеличении дозы опиоидов, снижение уровня боли при снижении дозы опиоидов, или боль от обычных небольевых раздражителей (аллодиния). Эти симптомы могут указывать на ОИГ только в случае, если нет доказательств основного прогрессирования заболевания, толерантности к опиоидам, синдрома отмены или зависимого поведения. Сообщалось о случаях ОИГ как при кратковременном, так и при длительном применении опиоидов. Хотя механизм развития ОИГ до конца не изучен, предполагается, что в нём задействованы многочисленные биохимические пути. Медицинская литература указывает на значительную биологическую связь между опиоидными анальгетиками, ОИГ и аллодинией. Если у пациента есть подозрение на ОИГ, необходимо рассмотреть возможность соответствующего уменьшения дозы текущего опиоидного анальгетика или ротации опиоидов (безопасного перевода пациента на другой опиоидный препарат) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с хронической болезнью лёгких Применение инъекций морфина сульфата пациентам с острой или тяжёлой бронхиальной астмой в условиях без контроля или при отсутствии реанимационного оборудования противопоказано. Пациенты со значительной степенью хронической обструктивной болезни лёгких или лёгочным сердцем, а также пациенты со значительно сниженной ёмкостью лёгких, гипоксией, гиперкапнией или существующим угнетением дыхания имеют повышенный риск снижения активности дыхательного центра, включая апноэ, даже при применении рекомендуемых доз морфина сульфата. Угрожающее жизни угнетение дыхания у пациентов пожилого возраста, с кахексией или ослабленных пациентов Угрожающее жизни угнетение дыхания чаще возникает у пациентов пожилого возраста, пациентов с кахексией или ослабленных пациентов из-за возможных изменений фармакокинетических параметров или изменений клиренса по сравнению с более молодыми или более здоровыми пациентами. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами, особенно в начале лечения, при повышении дозы морфина сульфата, а также при одновременном его введении с другими препаратами, угнетающими дыхание. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность применения неопиоидных анальгетиков у этих пациентов. Взаимодействие с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) Ингибиторы МАО могут потенцировать эффекты морфина, включая угнетение дыхания, кому и спутанность сознания. Поэтому инъекции морфина сульфата не следует применять пациентам, принимающим ингибиторы МАО, или в течение 14 дней после прекращения такого лечения. Недостаточность надпочечников Сообщалось о случаях недостаточности надпочечников при употреблении опиоидов, чаще после более чем одного месяца применения. Проявления недостаточности надпочечников могут включать неспецифические симптомы и признаки, в т. ч. тошноту, рвоту, анорексию, утомляемость, слабость, головокружение и низкое артериальное давление. При подозрении на такое состояние необходимо как можно скорее провести диагностическое обследование. При подтверждении недостаточности надпочечников следует начать лечение физиологическими заместительными дозами кортикостероидов. Пациентам постепенно прекращают применение опиоидных анальгетиков, чтобы функции надпочечников восстановились, и продолжают терапию кортикостероидами до полного восстановления функции коры надпочечников. Можно попробовать перейти на другие опиоидные анальгетики, поскольку сообщалось о нескольких случаях перехода на другой опиоидный анальгетик без рецидива недостаточности надпочечников. Из имеющихся данных неизвестно, какие именно опиоидные анальгетики с большей вероятностью ассоциируются с недостаточностью надпочечников. Тяжелая артериальная гипотензия Раствор для инъекций морфина сульфата может вызывать тяжелую артериальную гипотензию, включая ортостатическую гипотензию и синкопе, у амбулаторных пациентов. Существует повышенный риск у пациентов, чья способность поддерживать артериальное давление уже была нарушена уменьшением объёма крови или одновременным применением определённых препаратов, угнетающих ЦНС, например фенотиазинов или общих анестетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Этих пациентов следует контролировать на признаки артериальной гипотензии после начала лечения или титрования дозы морфина сульфата. У пациентов с циркуляторным шоком морфина сульфат может вызывать расширение сосудов, что может дополнительно снизить сердечный выброс и артериальное давление. Следует избегать применения инъекций морфина сульфата пациентам с циркуляторным шоком. Пациенты с повышенным внутричерепным давлением, опухолями мозга, травмой головы или нарушениями сознания У пациентов, склонных к внутричерепным эффектам задержки CO 2 (например, с признаками повышения внутричерепного давления или опухолями мозга), морфина сульфат может уменьшить активность дыхательного центра, а связанная с этим задержка CO 2 может ещё больше повысить внутричерепное давление. Таких пациентов следует контролировать на наличие признаков седации и угнетения дыхания, особенно в начале терапии морфином. Опиоидные анальгетики также могут маскировать клиническое течение болезни у пациентов с черепно-мозговой травмой. Следует избегать применения инъекций морфина у пациентов с нарушениями сознания или коматозным состоянием. Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта Морфина сульфат противопоказан пациентам с известной или подозреваемой желудочно-кишечной непроходимостью, включая паралитический илеус. Морфин может вызвать дисфункцию и спазм сфинктера Одди, таким образом повышая внутрибрюшное давление и увеличивая риск возникновения симптомов со стороны желчевыводящих путей и панкреатита. Опиоиды могут также вызвать повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Необходим надзор за пациентами с заболеваниями желчевыводящих путей, включая острый панкреатит, на предмет ухудшения симптомов. Повышенный риск судорог у пациентов с судорожными расстройствами Инъекции морфина сульфата могут увеличить частоту приступов у пациентов с судорожными расстройствами и повысить риск судорог при других клинических условиях, ассоциированных с судорогами. Пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе следует контролировать на предмет признаков ухудшения контроля над приступами во время инъекционной терапии морфина сульфатом. Тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР) Сообщалось об остром генерализованном экзантематозном пустулезе (ОГЭП), который может представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу, в связи с применением морфина. Большинство этих реакций возникали в течение первых 10 дней лечения. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ОГЭП и посоветовать им обратиться за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти кожные реакции, морфин следует отменить и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Отмена препарата Следует избегать применения смешанных опиоидных анальгетиков группы агонистов-антагонистов (например, пентазоцина, налбуфина и буторфанола) или частичных агонистов (например, бупренорфина) у пациентов, получающих полный опиоидный агонист-анальгетик, включая инъекции морфина сульфата. У этих пациентов смешанные агонисты-антагонисты и частично-агонистические анальгетики могут уменьшать анальгетический эффект и/или вызывать симптомы отмены (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При прекращении применения инъекций морфина сульфата у физически зависимого пациента следует постепенно снижать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует резко прекращать инъекции морфина сульфата таким пациентам. Отмена может быть спровоцирована приемом антагонистов опиатных рецепторов (например, налоксона), смешанных анальгетиков агонистов/антагонистов (например, пентазоцина, буторфанола, налбуфина) или частичных агонистов (например, бупренорфина). Физическая зависимость может возникнуть в клинически значимой форме только через несколько дней или недель непрерывного применения. Из-за риска возникновения синдрома отмены инъекции морфина сульфата не следует внезапно прекращать у пациентов с физической зависимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром отмены обычно характеризуется беспокойством, слезотечением, ринореей, повышенным потоотделением, ознобом, миалгией и мидриазом. Также могут наблюдаться другие симптомы, в т. ч. раздражительность, тревожность, боль в спине и суставах, слабость, спазмы в животе, бессонница, тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение артериального давления, частоты дыхания или сердечных сокращений. Новорождённые, рождённые матерями, физически зависимыми от опиоидов, также будут физически зависимыми и могут иметь проблемы с дыханием и признаки отмены. Канцерогенность Долгосрочные исследования на животных с целью оценки канцерогенного потенциала морфина не проводились. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Морфина сульфат Реакт содержит натрия метабисульфит (Е 233). Натрия метабисульфит редко может вызывать реакции гиперчувствительности и бронхospasm.

Беременность. Применение опиоидных анальгетиков в течение длительного периода беременности может вызвать неонатальный синдром отмены опиоидов. Отсутствуют доступные данные о применении инъекций морфина сульфата беременным женщинам для оценки риска, связанного с препаратом, в отношении серьезных врожденных пороков развития и выкидыша или неблагоприятных исходов для матери. Имеются сообщения о неблагоприятных исходах, связанных с воздействием опиоидных анальгетиков на плод. Опубликованные исследования применения морфина во время беременности не показали четкой связи между морфином и серьезными врожденными пороками развития. В опубликованных исследованиях репродуктивности на животных подкожное введение морфина на ранних сроках беременности вызвало дефекты нервной трубки (экэнцефалию и краниосхизис) при дозах, которые в 5 и 16 раз превышали суточную дозу для человека 60 мг, рассчитанную по площади поверхности тела (HDD), у хомяков и мышей соответственно, снижение массы тела плода и увеличение частоты абортов при дозе, которая в 0,4 раза превышала HDD у кроликов, задержку роста при дозе, которая в 6 раз превышала HDD у крыс, и сращение осевого скелета и криптorхизм при дозе, которая в 16 раз превышала HDD у мышей. Введение морфина сульфата беременным крысам в период органогенеза и в период лактации приводило к цианозу, гипотермии, уменьшению массы мозга, смертности детенышей, уменьшению массы тела и неблагоприятному воздействию на репродуктивные ткани при дозах, которые в 3–4 раза превышали HDD; а также к долгосрочным нейрохимическим изменениям в мозге потомства, которые коррелируют с изменёнными поведенческими реакциями, сохраняющимися в течение взрослой жизни, при воздействиях, сопоставимых с HDD и меньших. На основании данных, полученных на животных, необходимо предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Фоновый риск крупных врожденных пороков и выкидыша неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск крупных врожденных пороков и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 % и от 15 до 20 % соответственно. Роды. Опиоиды проникают через плаценту и могут вызывать угнетение дыхания и психофизиологические эффекты у новорожденных. Антагонист опиоидов, такой как налоксон, должен быть доступен для устранения вызванного опиоидами угнетения дыхания у новорожденного. Инъекции морфина сульфата не рекомендуются для применения женщинам во время и непосредственно перед родами, когда применение анальгетиков короткого действия или использование других методов обезболивания является более целесообразным. Опиоидные анальгетики, включая инъекции морфина сульфата, могут удлинить роды вследствие действий, которые временно уменьшают силу, продолжительность и частоту маточных сокращений. Однако этот эффект не является постоянным и может быть компенсирован увеличением скорости раскрытия шейки матки, что способствует сокращению родов. Необходимо следить за новорожденными, подвергшимися воздействию опиоидных анальгетиков во время родов, на предмет признаков чрезмерной седации и угнетения дыхания. Неблагоприятные реакции у плода/новорожденного. Применение опиоидных анальгетиков в течение длительного периода беременности с медицинской или немедицинской целью может привести к физической зависимости у новорожденного и неонатальному синдрому отмены опиоидов вскоре после рождения. Неонатальный синдром отмены опиоидов, в отличие от синдрома отмены у взрослых, может быть опасным для жизни, если его не распознать и не лечить, и требует лечения в соответствии с протоколами, разработанными экспертами по неонатологии. Неонатальный синдром отмены проявляется раздражительностью, гиперактивностью и нарушением сна, частым плачем, тремором, рвотой, диареей и недостаточным набором массы тела. Начало, продолжительность и тяжесть неонатального синдрома отмены зависят от конкретного использованного опиоида, продолжительности применения, времени и количества последнего применения матерью и скорости выведения препарата новорожденным. Необходимо следить за новорожденными на предмет признаков неонатального синдрома отмены опиоидов и принимать соответствующие меры. Необходимо сообщить беременным женщинам, использующим опиоиды в течение длительного периода времени, о риске развития неонатального синдрома отмены опиоидов и обеспечить доступность лечения новорожденного экспертами-неонатологами во время родов. Период грудного вскармливания. Морфин проникает в грудное молоко. Опубликованные исследования лактации сообщают о различной концентрации морфина в грудном молоке при введении морфина немедленного высвобождения кормящим матерям в раннем послеродовом периоде, с соотношением AUC морфина в молоке и в плазме крови 2,5:1, измеренным в одном исследовании лактации. Однако недостаточно информации для определения влияния морфина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и влияния морфина на образование грудного молока. Исследований лактации с инъекциями морфина сульфата не проводилось, информация о влиянии препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии препарата на образование грудного молока отсутствует. Перед назначением матери морфина сульфата во время грудного вскармливания необходимо тщательно оценить риск любых потенциальных побочных эффектов для новорожденного и потребность матери в инъекциях препарата и её состояние. Необходимо тщательно наблюдать за детьми, подвергающимися воздействию инъекций морфина сульфата через грудное молоко, на предмет чрезмерной седации и угнетения дыхания. У детей, находящихся на грудном вскармливании, могут возникнуть симптомы отмены при прекращении введения морфина матери или при прекращении грудного вскармливания. Фертильность. Длительное применение опиоидов может вызвать снижение фертильности у женщин и мужчин репродуктивного возраста. Неизвестно, является ли это влияние на фертильность обратимым. В опубликованных исследованиях на животных введение морфина негативно влияло на фертильность и репродуктивные конечные точки у самцов крыс и удлиняло эструсный период у самок крыс.

Инъекции морфина сульфата могут ухудшать умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами или работа с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о запрете управления транспортными средствами или работы с опасными механизмами, пока они не убедятся в отсутствии негативного влияния препарата на их способность к концентрации и реакции.

Важные инструкции по дозированию и способу применения

Ошибки при дозировании могут привести к случайной передозировке и смерти. Следует избегать ошибок в дозировании, которые могут возникнуть из-за путаницы между концентрацией/дозой (мг) и объёмом (мл), а также путаницы с инъекциями морфина различных концентраций при назначении, отпуске и введении инъекций морфина сульфата. Нужно убедиться, что доза сообщена и определена точно. Инъекции морфина сульфата должен назначать только медицинский персонал, осведомлённый о применении опиоидов и способах снижения связанных с ними рисков. Применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого периода времени, соответствующего индивидуальным целям лечения пациента (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку риск передозировки возрастает с увеличением доз опиоидов, титрование до более высоких доз инъекций морфина сульфата следует применять только для пациентов, у которых более низкие дозы недостаточно эффективны и у которых ожидаемая польза от применения более высокой дозы опиоида явно превышает значительные риски. Многие состояния острой боли (например, боль, возникающая при ряде хирургических вмешательств или острых поражениях опорно-двигательного аппарата) требуют не более нескольких дней применения опиоидного анальгетика. Доступны клинические рекомендации по назначению опиоидов при некоторых состояниях острой боли. Существует вариабельность дозы и продолжительности применения опиоидного анальгетика, необходимых для адекватного лечения боли, что обусловлено как причиной боли, так и индивидуальными особенностями пациента. Режим дозирования необходимо начинать для каждого пациента индивидуально, учитывая основную причину и интенсивность боли, предшествующее лечение анальгетиками и ответ на него, а также факторы риска привыкания, злоупотребления и неправильного применения (см. раздел «Особенности применения»). Угнетение дыхания может возникнуть в любое время во время опиоидной терапии, особенно в начале лечения и после увеличения дозы инъекций морфина сульфата. Следует учитывать этот риск при выборе начальной дозы и при её коррекции (см. раздел «Особенности применения»). Морфин необходимо вводить медленно; быстрое внутривенное введение может привести к ригидности грудной клетки. Перед введением следует осмотреть инъекции морфина сульфата на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Не использовать, если цвет потемнел, если он изменился каким-либо другим образом, или если он содержит осадок. · Применять путём внутривенных инъекций. Взрослые Начальное дозирование Применять наименьшую дозу, необходимую для достижения адекватного обезболивания. Начинать лечение с диапазона дозирования от 0,1 до 0,2 мг на килограмм массы тела каждые 4 часа внутривенно при необходимости для контроля боли. Вводить инъекцию медленно. Обычная доза для взрослых составляет 10 мг каждые 4 часа, если необходимо, но может колебаться от 5 мг до 20 мг. Титрование и поддерживающая терапия Следует титровать дозу на основе индивидуальной реакции пациента на начальную дозу инъекций морфина сульфата. Индивидуально титровать инъекции морфина сульфата до дозы, которая обеспечивает адекватное обезболивание и минимизирует побочные реакции. Постоянно оценивать состояние пациентов, получающих инъекции морфина сульфата, для оценки сохранения контроля над болью, признаков и симптомов отмены опиоидов и других побочных реакций, а также для повторной оценки развития зависимости, злоупотребления или неправильного применения. Если после увеличения дозы наблюдаются неприемлемые побочные реакции, связанные с опиоидами (включая усиление боли после увеличения дозы), следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»). Корректировать дозу для достижения надлежащего баланса между контролем боли и побочными реакциями, связанными с опиоидами. Отмена препарата Когда пациент, который в результате регулярного приёма морфина сульфата может иметь физическую зависимость, больше не нуждается в терапии инъекциями морфина сульфата, следует постепенно снижать дозу на 25–50 % каждые 2–4 дня, тщательно наблюдая за признаками и симптомами отмены. Если у пациента развиваются эти признаки или симптомы, увеличить дозу до предыдущего уровня и снижать её медленнее, увеличивая интервал между снижениями, уменьшая величину изменения дозы или используя оба способа. Не прекращать внезапно применение инъекций морфина сульфата у пациента с физической зависимостью. Цели лечения и его прекращение Перед началом лечения морфином сульфатом Реакт следует согласовать с пациентом стратегию лечения, включая продолжительность и цели лечения, а также план завершения лечения, в соответствии с протоколом лечения боли. Во время терапии врачу необходимо поддерживать частый контакт с пациентом, чтобы оценить необходимость продолжения лечения, рассмотреть вопрос о прекращении лечения и, при необходимости, скорректировать дозы. Когда пациент больше не нуждается в терапии морфином сульфатом Реакт, может быть целесообразно постепенно снижать дозу для предотвращения возникновения симптомов отмены. При отсутствии надлежащего контроля боли следует рассмотреть возможность возникновения гипералгезии, толерантности и прогрессирования основного заболевания (см. раздел «Особенности применения»). Продолжительность лечения Лекарственный препарат Морфина сульфат Реакт не следует применять дольше, чем это необходимо. Пациенты пожилого возраста Фармакодинамические эффекты морфина у пациентов пожилого возраста более вариабельны, чем у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста наблюдается значительная вариабельность эффективной начальной дозы, скорости развития толерантности, а также частоты и интенсивности связанных побочных эффектов при увеличении дозы. Изначально пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) могут иметь повышенную чувствительность к морфину. В целом следует соблюдать осторожность при выборе дозы для пациента пожилого возраста; обычно начинают с нижней границы диапазона дозирования, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую медикаментозную терапию. Угнетение дыхания является основным риском для пациентов пожилого возраста, получающих лечение опиоидами. Это обычно наблюдалось после введения больших начальных доз пациентам, которые не были толерантны к опиоидам, или при одновременном применении опиоидов с другими препаратами, угнетающими дыхание. Титровать дозу инъекций морфина сульфата следует медленно у пациентов пожилого возраста и тщательно контролировать признаки угнетения ЦНС и дыхания. Известно, что морфин в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, следует проявлять осторожность при выборе дозы, и может быть полезен мониторинг функции почек. Нарушения функции почек или печени Сообщается, что фармакокинетика морфина изменяется у пациентов с почечной недостаточностью и значительно изменяется у пациентов с циррозом печени. Лечение этих пациентов следует начинать с более низкой, чем обычная, дозы инъекций морфина сульфата и медленно титровать дозу, одновременно контролируя признаки угнетения дыхания, седации и артериальной гипотензии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность инъекций морфина сульфата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Симптомы. Острая передозировка морфина сульфата может проявляться угнетением дыхания, сонливостью, прогрессирующей до ступора или комы, вялостью скелетных мышц, холодной и липкой кожей, суженными зрачками, а в некоторых случаях – отеком легких, брадикардией, артериальной гипотензией, гипогликемией, частичной или полной обструкцией дыхательных путей, атипичным храпом и смертью. Выраженный мидриаз, а не миоз, может наблюдаться при гипоксии в случаях передозировки (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение. Приоритетными являются восстановление проходимости и защита дыхательных путей и проведение при необходимости искусственной или контролируемой вентиляции легких. Применять поддерживающие меры (включая кислород и вазопрессоры) для лечения циркуляторного шока и отека легких по показаниям. Остановка сердца или аритмии требуют расширенных мер поддержания жизнедеятельности. Антагонисты опиоидов, такие как налоксон, являются специфическими антидотами при угнетении дыхания вследствие передозировки опиоидами. При клинически значимом угнетении дыхания или кровообращения вследствие передозировки морфина необходимо ввести антагонист опиоидов. Поскольку ожидаемая продолжительность действия антагониста опиоидов будет меньше, чем продолжительность действия морфина сульфата, необходимо тщательное наблюдение за пациентом до надежного восстановления спонтанного дыхания. Если реакция на антагонист опиоидов является субоптимальной или лишь кратковременной, необходимо ввести дополнительную дозу антагониста в соответствии с инструкцией по применению препарата. У лица с физической зависимостью от опиоидов введение рекомендованной дозы антагониста спровоцирует острый синдром отмены. Тяжесть симптомов отмены будет зависеть от степени физической зависимости и введенной дозы антагониста. Если принято решение лечить серьезное угнетение дыхания у пациента с физической зависимостью, введение антагониста следует начинать осторожно и путем титрования с использованием меньших, чем обычно, доз антагониста.

Следующие серьёзные побочные реакции описаны более подробно в разделе «Особенности применения»: Зависимость, злоупотребление и неправильное применение. Повторное применение морфина сульфата может привести к лекарственной зависимости, даже в терапевтических дозах. Риск развития лекарственной зависимости может варьироваться в зависимости от индивидуальных факторов риска пациента, дозирования и продолжительности лечения опиоидами. Угрожающее для жизни угнетение дыхания. Взаимодействия с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС. Неонатальный синдром отмены опиоидов. Сердечно-сосудистая нестабильность. Опиоид-индуцированная гипералгезия и аллодиния. Недостаточность надпочечников. Тяжёлая артериальная гипотензия. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Судороги. Синдром отмены. Следующие побочные реакции, связанные с применением морфина, были выявлены в клинических исследованиях или постмаркетинговых отчётах. Поскольку о некоторых из этих реакций сообщалось добровольно от неопределённого количества популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. Серьёзные побочные реакции, связанные с инъекциями морфина сульфата, включали угнетение дыхания, апноэ, синдром центрального апноэ сна и, с меньшей частотой, угнетение кровообращения, остановку дыхания, шок и остановку сердца. Редко сообщалось об анафилактоидных реакциях при внутривенном введении морфина или других фенантреновых алкалоидов опия. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции, как седация, лёгкое головокружение, головокружение, тошнота, рвота, запор и повышенное потоотделение. Другие возможные побочные реакции включали: Центральная нервная система – эйфория, дисфория, слабость, головная боль, возбуждение, тремор, некоординированные мышечные движения, нарушения зрения, транзиторные галлюцинации и дезориентация. Сообщалось о случаях гипералгезии и аллодинии при применении опиоидной терапии любой продолжительности (см. раздел «Особенности применения»). Желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарная система – запор, спазм желчевыводящих путей, панкреатит, спазм сфинктера Одди. Сердечно-сосудистая система – тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, потеря сознания, синкопе и ортостатическая гипотензия. Мочеполовая система – олигурия и задержка мочи; сообщалось об антидиуретическом эффекте. Со стороны кожи, подкожной клетчатки и иммунной системы – зуд, крапивница и кожная сыпь, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ГГЭП). Сообщалось об анафилактоидных реакциях и случаях анафилаксии после внутривенного введения, связываемых с ингредиентами препарата. Прочие – опиоид-индуцированное высвобождение гистамина может быть причиной покраснения лица, повышенного потоотделения и зуда, часто наблюдаемых при применении этих препаратов. Волдыри и крапивница в месте инъекции, вероятно, также связаны с высвобождением гистамина. О местном раздражении тканей, боли и уплотнении сообщалось после повторных подкожных инъекций. Морфин может изменять терморегуляцию у предрасположенных лиц и подавлять кашлевой рефлекс. Случаи гипогликемии были зарегистрированы у пациентов, принимающих опиоиды. Большинство сообщений касалось пациентов как минимум с одним фактором риска (например, сахарный диабет). Серотониновый синдром – случаи серотонинового синдрома, потенциально угрожающего жизни состояния, были зарегистрированы при одновременном применении опиоидов с серотонинергическими препаратами. Эндокринная система – случаи недостаточности надпочечников были зарегистрированы при применении опиоидов, чаще после более чем одного месяца применения. При длительном применении опиоидов также наблюдался дефицит андрогенов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Сообщения о случаях побочных реакций. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в тёмном сухом месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Соли морфина чувствительны к изменениям рН, и морфин может выпадать в осадок из раствора в щелочной среде. Соединения, несовместимые с солями морфина, включают аминофиллин и натриевые соли барбитуратов и фенитоина. Другие несовместимости, связанные с отдельными препаратами, включали ацикловир натрия, доксорубицин, фторурацил, фуросемид, гепарин натрия, петидина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид и тетрациклины. Продемонстрирована физико-химическая несовместимость (образование осадка) между растворами морфина сульфата и 5-фторурацила.

По 1 мл в ампуле, по 5 ампул в пластиковом лотке, по 1 или 2 лотка в картонной пачке.

По рецепту

Белко Фарма . Belco Pharma .

515, Модерн Индастриал Эстейт, Бахадургарх – 124507, (Харьяна), Индия. 515, Modern Industrial Estate, Bahadurgarh – 124507 Haryana, India. Заявитель. ООО «РЕАКТФАРМ». Местонахождение заявителя. Украина, 01133, город Киев, ул. Коновальца Евгения, дом 36Д, офис 42.