Моксифлоксацин-Фармекс 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МОКСИФЛОКСАЦИН-ФАРМЕКС ( MOXIFLOXACIN - PHARMEX )

действующее вещество: моксифлоксацин (moxifloxacin); 1 таблетка содержит 436,8 мг моксифлоксацина гидрохлорида, что соответствует 400 мг моксифлоксацина; вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза, макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой от светло-красного до красного цвета.

Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14.

Механизм действия

In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием обоих типов II топоизомеразы (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК. Считается, что остаток С8-метокси способствует улучшению активности и ослабляет селекцию резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с остатком С8-Н. Наличие большого дициклоаминового остатка в положении С-7 препятствует активному оттоку, связанному с генами norA или pmrA, которые обнаружены у некоторых грамположительных бактерий. Фармакодинамические исследования указывают на то, что моксифлоксацин обладает концентрационно-зависимой бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно соответствуют минимальным ингибирующим концентрациям (МИК).

Влияние на кишечную флору человека

В двух исследованиях с участием взрослых добровольцев после перорального применения моксифлоксацина отмечались следующие изменения в кишечной флоре. Снижалось количество E.coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось повышение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалось в пределы нормы в течение двух недель.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности, за счет которых инактивируются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (распространенные у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину. Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдали как постепенный процесс, заключающийся в точечных мутациях обоих типов топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока у грамположительных микроорганизмов. Наблюдается перекрестная резистентность с другими фторхинолонами. Однако, поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы (II и IV) с схожей активностью, некоторые грамположительные бактерии могут быть резистентны к другим хинолонам, но чувствительны к моксифлоксацину.

Контрольные точки

Таблица 1 Клинические МИК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности)

Микроорганизм | Чувствительный | Резистентный Staphylococcus spp. | ≤ 0 , 5 мг/л ³ 24 мм | > 1 мг/л < 21 мм S. pneumoniae | ≤ 0 , 5 мг/л ³ 22 мм | > 0 , 5 мг/л < 22 мм Streptococcus, группы A, B, C, G | ≤ 0 , 5 мг/л ³ 18 мм | > 1 мг/л < 15 мм H. influenzae | ≤ 0 , 5 мг/л ³ 25 мм | > 0 , 5 мг/л < 25 мм M. catarrhalis | ≤ 0 , 5 мг/л ³ 23 мм | > 0 , 5 мг/л < 23 мм Enterobacteriaceae | ≤ 0 , 5 мг/л ³ 20 мм | > 1 мг/л < 17 мм Контрольные точки, не связанные с видом * | ≤ 0,5 мг/л | > 1 мг/л

* Контрольные точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основании данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только в отношении видов, которым не присваивали контрольных точек по отдельным видам, и не используют в отношении видов, для которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность

Частота приобретенной резистентности может меняться в зависимости от географического расположения региона и во времени, определенном для отдельных видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к локальной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное преобладание резистентности оказывается настолько сильным, что эффект конкретного лекарственного средства по меньшей мере в отношении некоторых видов возбудителей инфекций остается под сомнением.

Чувствительные виды

Аэробные грамположительные микроорганизмы Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus * (чувствительный к метициллину) Streptococcus agalactiae (группа B) Streptococcus milleri группа* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius) Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * (группа A) Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae * Haemophilus parainfluenzae * Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Анаэробные микроорганизмы Fusobacterium spp. Prevotella spp.

Другие микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae * Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae *

Виды с возможной приобретенной резистентностью

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (резистентный к метициллину) +

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis*

Анаэробные микроорганизмы Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.*

Резистентные виды

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa

*Продемонстрирована удовлетворительная активность в отношении воздействия на чувствительные штаммы во время клинических исследований в рамках утвержденных клинических показаний. # Штаммы, продуцирующие ESBL, обычно резистентны к фторхинолонам. + Показатель резистентности > 50% в одной или более странах.

Доклинические данные по безопасности

Воздействие на кроветворную систему (незначительное снижение количества эритроцитов и тромбоцитов) наблюдалось у крыс и обезьян. Как и при применении других хинолонов, гепатотоксичность (повышение уровня ферментов печени и вакуольная дегенерация) отмечалась у крыс, обезьян и собак. У обезьян фиксировались случаи нейротоксичности (поражения центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшегося судорогами). Указанные эффекты наблюдались только после приема высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения препарата.

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, показал генотоксичность в тестах in vitro с бактериями или клетками млекопитающих. Поскольку указанный эффект объясняется взаимодействием с бактериальной гиразой и при более высокой концентрации – взаимодействием с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно предположить наличие пороговой концентрации для генотоксичности. В тестах in vivo не было выявлено признаков генотоксичности, несмотря на применение высоких доз моксифлоксацина. Таким образом, препарат показал достаточный потенциал безопасности для человека при применении в терапевтической дозе.

Моксифлоксацин не выявил канцерогенного эффекта в исследовании, проведенном на крысах. Многие хинолоны являются фотореактивными и могут провоцировать реакции фототоксичности, проявлять фотомутагенный и фотоканцерогенный эффекты. При этом есть данные об отсутствии фототоксичных и фотогенотоксичных свойств у моксифлоксацина при его тестировании в рамках комплексной программы в исследованиях in vitro и in vivo. В тех же условиях хинолоны демонстрировали указанные эффекты.

В высоких концентрациях моксифлоксацин действует как ингибитор быстрого компонента задержанного выпрямляющего калиевого тока в кардиомиоцитах, поэтому может приводить к удлинению интервала QT. Токсикологические исследования, проведенные на собаках, при которых препарат применяли перорально в дозах ≥ 90 мг/кг, что обеспечивало концентрацию ≥ 16 мг/л, выявили удлинение интервала QT без аритмий. Обратимую нелетальную желудочковую аритмию наблюдали только после внутривенного введения высокой кумулятивной дозы, которая более чем в 50 раз превышала дозу, предусмотренную для человека (> 300 мг/кг), что обеспечивало концентрацию в плазме крови ≥ 200 мг/л (что более чем в 40 раз превышало терапевтический уровень).

Известно, что хинолоны вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у молодых животных. Наименьшая пероральная доза моксифлоксацина, приводящая к артротоксическому эффекту у молодых собак, в 4 раз превышала максимальную рекомендуемую терапевтическую дозу 400 мг (предусмотренную для 50 кг массы тела), рассчитанную на основании соотношения доза/масса тела (мг/кг), с концентрацией в плазме крови, в 2 или 3 раз более высокой, чем концентрация, предусмотренная при применении максимальной терапевтической дозы.

Тесты на токсичность, проводившиеся на крысах и обезьянах (повторное введение в течение периода до шести месяцев), не выявили риска для органов зрения. В исследованиях на собаках применение только высоких доз перорально (≥ 60 мг/кг) приводило к концентрации в плазме крови ≥ 20 мг/л, что вызывало изменения электроретинограммы, в отдельных случаях – атрофию сетчатки.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Опыты, проводившиеся на крысах (при применении моксифлоксацина перорально и внутривенно) и обезьянах (при применении моксифлоксацина перорально), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При внутривенном применении моксифлоксацина в дозе 20 мг/кг у кроликов отмечалась мальформация скелета. Выявлено увеличение количества выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе. У крыс отмечалось уменьшение массы плода, учащение случаев выкидышей, небольшое увеличение продолжительности периода беременности и увеличение спонтанной активности потомства при применении моксифлоксацина в дозировке, которая в 63 раз превышала рекомендуемую.

Всасывание и биодоступность

При приёме внутрь моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность достигает почти 91 %. В диапазоне доз 50–800 мг при однократном приёме и при дозе 600 мг в сутки в течение 10 дней фармакокинетика является линейной. После приёма пероральной дозы 400 мг максимальная концентрация (C max) в крови достигается в течение 0,5–4 часов и составляет 3,1 мг/л. Максимальная и минимальная концентрации в плазме в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования почти на 30 % выше, чем после применения первой дозы.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве, после применения дозы 400 мг площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 35 мкг /л. Объём распределения в равновесном состоянии равен 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками крови составляет примерно 40 – 42 % и не зависит от концентрации препарата.

Таблица 2 Максимальная концентрация (среднее геометрическое) после перорального приёма однократной дозы моксифлоксацина 400 мг

Ткань | Концентрация Местный уровень – уровень в плазме крови Плазма крови 3,1 мг/л – Слюна 3,6 мг/л 0,75–1,3 Содержимое кожной волдыря 1,6 1 мг/л 1,7 1 Слизистая оболочка бронхов 5,4 мг/кг 1,7–2,1 Альвеолярные макрофаги 56,7 мг/кг 18,6–70,0 Жидкость эпителиального слоя 20,7 мг/л 5–7 Гайморова пазуха 7,5 мг/кг 2,0 Этмоидальные пазухи 8,2 мг/кг 2,1 Назальные полипы 9,1 мг/кг 2,6 Интерстициальная жидкость 1,0 2 мг/л 0,8–1,4 2,3 Женские половые органы* 10,2 4 мг/кг 1,72 4

* Внутривенное применение однократной дозы 400 мг. 1 10 часов после введения. 2 Свободная концентрация. 3 От 3 часов до 36 часов после введения дозы. 4 В конце инфузии.

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками, а также с фекалиями/желчью как в неизменённом виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются единственными метаболитами, релевантными для человека, оба они микробиологически неактивны. В исследованиях in vitro и клинических исследованиях фазы I не наблюдалось метаболического фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма нет.

Выведение из организма

Период полувыведения препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 мл/мин до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. После приёма дозы 400 мг выведение с мочой (примерно 19 % – препарат в неизменённом виде, примерно 2,5 % – М1 и примерно 14 % – М2) и с калом (примерно 25 % – препарат в неизменённом виде, примерно 36 % – М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило примерно 96 %. Сопутствующее введение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс препарата.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела

У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в том числе у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови.

Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку функция почек снижается, концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 м 2).

Нарушение функции печени

На основании данных исследований фармакокинетики, проводившихся с участием пациентов с печёночной недостаточностью (классы А–С по классификации Чайлда–Пью), невозможно определить, есть ли различие по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с большим воздействием М1 в плазме крови, тогда как воздействие исходного действующего вещества было сопоставимо с таковым у здоровых добровольцев. Достаточного опыта клинического применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушениями функции печени нет.

Клинические характеристики.

Лечение нижеперечисленных бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к моксифлоксацину (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Побочные реакции»), у пациентов в возрасте от 18 лет. По следующим показаниям моксифлоксацин следует применять только тогда, когда считается нецелесообразным применение других антибактериальных средств, которые обычно рекомендуются для лечения таких инфекций: - Острый бактериальный синусит. - Обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит. По следующим показаниям моксифлоксацин следует назначать только тогда, когда применение других антибактериальных средств, которые обычно рекомендуются для первоначального лечения нижеперечисленных инфекций, нецелесообразно, или когда указанное лечение было неэффективным: - Внебольничная пневмония, за исключением внебольничной пневмонии с тяжелым течением. - Воспалительные заболевания органов малого таза средней и умеренной степени тяжести (включая инфекционное поражение верхнего отдела половой системы у женщин, в том числе сальпингит и эндометрит), не ассоциированные с тубоовариальным абсцессом или абсцессами органов малого таза. Таблетированная форма моксифлоксацина не рекомендуется для применения в качестве монотерапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза средней и умеренной степени тяжести (добавить), но может применяться (за исключением моксифлоксацинрезистентных штаммов Neisseria gonorrhoeae) в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, с цефалоспоринами) из-за растущей резистентности Neisseria gonorrhoeae к моксифлоксацину (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Таблетированную форму моксифлоксацина можно применять для завершения курса лечения, в котором начальная терапия парентеральной формой моксифлоксацина была эффективной и назначена по следующим показаниям: - внебольничная пневмония; - осложненные инфекции кожи и подкожных структур. Таблетированная форма моксифлоксацина не рекомендуется для начального лечения любых инфекций кожи и подкожных структур или при тяжелом течении внебольничной пневмонии. Следует обратить внимание на официальные инструкции по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказана известная гиперчувствительность к моксифлоксацину или к другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата. Возраст до 18 лет. Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Пациенты с заболеваниями сухожилий, связанными с лечением хинолонами, в анамнезе. В процессе доклинических и клинических исследований после применения моксифлоксацина наблюдались изменения в электрофизиологии сердца в виде удлинения интервала QT. Поэтому в целях безопасности препарат противопоказан пациентам с: - врожденным или диагностированным приобретенным удлинением интервала QT; - нарушениями электролитного баланса, в частности при нескорректированной гипокалиемии; - клинически значимой брадикардией; - клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка; - симптоматическими аритмиями в анамнезе. Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с ограниченными клиническими данными применение препарата также противопоказано пациентам с нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, которые могут вызвать удлинение интервала QT. Указанное взаимодействие может привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»): - антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сульпирид); - трициклические антидепрессанты; - некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин); - некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин); - прочие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил). Моксифлоксацин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные средства (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией. Между приемом препаратов, содержащих бивалентные или трехвалентные катионы (таких как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сукральфат и лекарственные средства, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином необходим интервал примерно 6 часов. При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина перорально в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80 % вследствие подавления его абсорбции. В связи с этим одновременное применение этих двух препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки, см. также раздел «Передозировка»). После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % в равновесном состоянии без влияния на AUC или на более низкие уровни. Следовательно, необходимости в мерах предосторожности при сопутствующем приеме дигоксина нет. Во время исследований с участием взрослых добровольцев, больных сахарным диабетом, одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению концентрации глибенкламида на пиковом уровне примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако наблюдавшиеся изменения фармакокинетики не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически релевантного взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не выявлено. Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО) У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты в сочетании с антибактериальными препаратами, в том числе с фторхинолонами, макролидами, тетрациклинами, котримоксазолом и некоторыми цефалоспоринами, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. В связи с этими обстоятельствами трудно оценить, вызывает ли инфицирование или лечение отклонение показателя МНО. В качестве меры предосторожности возможен более частый мониторинг МНО. При необходимости следует провести надлежащую коррекцию дозы перорального коагулянта. Вещества, для которых была доказана отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид. Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышеуказанное. Учитывая указанные результаты, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Абсорбция моксифлоксацина не зависит от приема пищи (включая молочные продукты).

Следует избегать применения моксифлоксацина у пациентов с серьёзными побочными реакциями в анамнезе после применения лекарственных средств, содержащих хинолон или фторхинолон (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение этих пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»). Преимущества лечения моксифлоксацином, особенно при нетяжёлых инфекциях, необходимо оценивать с учётом информации, содержащейся в этом разделе. Удлинение интервала QT и клинические условия, при которых возможно удлинение интервала QT. При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Анализ результатов ЭКГ, полученных в рамках программы клинических исследований, показал, что удлинение интервала QT при применении моксифлоксацина составляло 6 мс ± 26 мс – 1,4 % по сравнению с исходным уровнем. Поскольку у женщин отмечается более длинный интервал QT по сравнению с мужчинами, они могут оказаться более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивыми к связанным с препаратом эффектам на интервал QT. Пациентам, принимающим моксифлоксацин, следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению уровня калия (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с продолжающимися проаритмогенными состояниями (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, поскольку это может приводить к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes), и остановки сердца (см. раздел «Противопоказания»). Степень удлинения интервала QT может повышаться с повышением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендуемую дозу. Если во время лечения препаратом возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и сделать ЭКГ. Повышенная чувствительность/аллергические реакции Сообщалось о гиперчувствительности и аллергических реакциях на фторхинолоны, включая моксифлоксацин, после первого применения. Анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего для жизни анафилактического шока даже после первого применения. В этих случаях следует прекратить приём препарата и начать соответствующую терапию (например, противošоковую). Тяжёлые нарушения функции печени При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, потенциально приводящего к печёночной недостаточности (в т. ч. с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро развивающаяся астения, сопровождающаяся желтухой, тёмной мочой, склонностью к кровотечениям или печёночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения. При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследования функции печени. Тяжёлые кожные реакции При применении моксифлоксацина (см. раздел «Побочные реакции») сообщалось о случаях тяжёлых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, также известный как синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или быть летальными. При назначении лекарственного средства пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах тяжёлых реакций кожи и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, моксифлоксацин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если при терапии моксифлоксацином у пациента развились тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз или DRESS, лечение моксифлоксацином у этого пациента ни в коем случае не следует возобновлять. Пациенты, склонные к развитию судорог Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Их следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим нарушения ЦНС или другие факторы риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать судорожный порог. При возникновении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры. Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьёзные побочные реакции Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьёзных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда несколько систем организма (скелетно-мышечную, нервную, психическую и органы чувств) у пациентов, применявших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста пациента и существующих факторов риска. Необходимо немедленно прекратить применение моксифлоксацина при развитии первых симптомов любой серьёзной побочной реакции, пациентам следует порекомендовать обратиться за консультацией к врачу. Периферическая нейропатия У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или к слабости. Пациентам, принимающим моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, для предупреждения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции со стороны психики Психические реакции могут развиваться даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении у пациента таких реакций лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность, назначая моксифлоксацин пациентам с психическими заболеваниями или наличием таковых в анамнезе. Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит В связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина, сообщалось о возникновении антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и антибиотикоассоциированного колита (ААК), включая псевдомембранозный колит и Clostridium difficile-ассоциированную диарею. Степень проявления этих явлений может колебаться от диареи лёгкой степени до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжёлая диарея. При подозрении или подтверждении ААД или ААК лечение антибактериальными средствами, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно принять соответствующие терапевтические меры. Кроме того, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска её передачи. Пациентам, у которых развивается тяжёлая диарея, противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику. Пациенты, больные тяжёлой миастенией Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжёлой миастенией (myasthenia gravis), поскольку её симптомы могут усиливаться. Воспаление сухожилия и разрыв сухожилий Во время терапии хинолонами и фторхинолонами могут наблюдаться воспаление и разрывы сухожилий (особенно ахиллова сухожилия), иногда двусторонние, развивающиеся в течение 48 часов после начала лечения и могущие возникать даже в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Риск тендинита и разрыва сухожилий повышается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с трансплантатами солидных органов и у больных, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения данного лекарственного средства с кортикостероидами. При появлении первых симптомов тендинита (например, болезненного отёка, воспаления) лечение моксифлоксацином следует прекратить и рассмотреть альтернативные методы лечения. Для повреждённой конечности (-ей) следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизацию). Не применять кортикостероиды при появлении признаков тендинопатии. При появлении первых симптомов тендинита (например, болезненного отёка, воспаления) применение моксифлоксацина следует прекратить и рассмотреть альтернативную терапию. Для повреждённой конечности (-ей) следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизацию). При развитии симптомов тендинопатии не применять кортикостероиды. Аневризма аорты и расслоение стенки аорты, регургитация/недостаточность клапанов сердца Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также о развитии регургитации на аортальном и митральном клапанах после применения фторхинолонов. Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложнённых разрывом (в том числе летальным), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, применявших фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других терапевтических возможностей для пациентов с аневризмой или врождённым пороком сердечного клапана в анамнезе или для пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением стенки аорты, или заболеванием сердечных клапанов, а также при наличии других факторов риска или состояний, способствующих развитию как аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, так и регургитации/недостаточности клапанов сердца (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или васкулярный синдром Эхлерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит), или также аневризмы аорты и её расслоения (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена), или также регургитации/недостаточности клапанов сердца (например, инфекционный эндокардит). Риск развития аневризмы и расслоения стенки аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, получающих одновременную терапию системными кортикостероидами. При возникновении внезапной абдоминальной боли, боли в груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу за неотложной помощью. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении острой одышки, учащённого сердцебиения или развитии отёка живота или нижних конечностей. Пациенты с нарушениями функции почек Пациентам пожилого возраста, имеющим нарушения со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объём жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск развития почечной недостаточности. Нарушения со стороны органов зрения При ухудшении зрения или любом воздействии на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами» и «Побочные реакции»). Дисгликемия Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы в крови в виде как гипогликемии, так и гипергликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных сахарным диабетом, которые получали одновременно с лечением моксифлоксацином пероральные гипогликемические средства (например, сульфонилмочевину) или инсулин. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Профилактика реакций фотосенсибилизации При применении хинолонов у пациентов зафиксированы реакции фотосенсибилизации. Однако исследования показали, что моксифлоксацин отличается более низким риском возникновения фоточувствительности. Несмотря на это, пациентам следует рекомендовать избегать как ультрафиолетового облучения, так и длительного и/или интенсивного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует с осторожностью применять этой категории пациентов. Пациенты с воспалительным заболеванием органов малого таза Пациентам с осложнённым воспалительным заболеванием органов малого таза (например, ассоциированным с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение внутривенной терапии, лечение таблетированной формой моксифлоксацина не рекомендуется. Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, устойчивой к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например, с цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, устойчивой к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, терапию следует пересмотреть. Пациенты со специфическими осложнёнными инфекциями кожи и подкожной клетчатки Клиническая эффективность внутривенного применения моксифлоксацина при лечении тяжёлой инфекции, связанной с ожогами, фасциитом и диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена. Влияние на биологические тесты Лечение с применением моксифлоксацина может препятствовать проведению культурального анализа с целью выявления Mycobacterium spp. в связи с подавлением микробиологического роста, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от больных, которые в данный момент принимают моксифлоксацин. Пациенты с инфекциями, вызванными резистентным к метициллину золотистым стафилококком (MRSA) Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных MRSA. В случае подозреваемой или подтверждённой инфекции, вызванной MRSA, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети Моксифлоксацин вызывает поражение хрящей у молодых животных, поэтому применение препарата детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о вспомогательных веществах Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не следует принимать этот препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен. В связи с риском повреждения опорных суставов молодых животных фторхинолонами (по экспериментальным данным) и с обратимыми поражениями суставов, описанными у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин не следует назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, вызывает поражение суставного хряща у молодых животных. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может проникать в грудное молоко. Данных о применении препарата женщинам, кормящим грудью, нет. Вследствие этого в период грудного вскармливания применение моксифлоксацина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за возникновения реакций со стороны ЦНС (например, головокружение, острая временная потеря зрения, см. раздел «Побочные реакции») или острая кратковременная потеря сознания (обморок, см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Взрослые Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки. Нарушение функции почек/печени Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной и средней степени тяжести, а также для пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Относительно пациентов с нарушениями функции печени достоверной информации нет (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста/пациенты с низкой массой тела Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста/пациентов с низкой массой тела не требуется. Способ применения Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от времени приёма пищи. Продолжительность терапии Продолжительность терапии таблетированной формой моксифлоксацина зависит от типа инфекций и составляет: - обострение хронической обструктивной болезни лёгких, включая бронхит, – 5-10 дней; - внебольничная пневмония – 10 дней; - острый бактериальный синусит – 7 дней; - воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести – 14 дней. По данным клинических исследований, продолжительность лечения таблетированной формой моксифлоксацина составляла до 14 дней. Ступенчатая (внутривенная пероральная) терапия Во время клинических исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переходили с внутривенного на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения таблетками и раствором для инфузий моксифлоксацина составляет 7-14 дней для внебольничных пневмоний и 7-21 день для осложнённых инфекций кожи и подкожных тканей. Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания не рекомендуется.

Моксифлоксацин противопоказан детям (в возрасте до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина детям не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).

В случае случайной передозировки специфические мероприятия не рекомендуются. При передозировке следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию и ЭКГ-мониторинг в связи с возможностью удлинения интервала QT. Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг перорально приведет к сокращению системной доступности лекарственного средства более чем на 80 %. В случае передозировки в результате перорального приема лекарственного средства применение активированного угля на начальной стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина.

Ниже перечисленные побочные реакции наблюдались в процессе клинических исследований после применения моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная/пероральная] и пероральная) и в пострегистрационный период. Побочные реакции классифицированы по их частоте. Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой группе побочные реакции определены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: частые (≥ 1/100, <1/10), нечастые (≥ 1/1000, <1/100), единичные (≥ 1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании доступных данных). Таблица 3 Классы систем органов (MedDRA) Частые Нечастые Единичные Редкие Частота неизвестна Инфекционные осложнения Суперинфекция, возникшая вследствие бактериальной или грибковой резистентности, например оральный или вагинальный кандидоз Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени/повышение МНО Повышение уровня протромбина/ снижение МНО, агранулоцитоз, панцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции (см. раздел «Особенности применения») Анафилаксия, включая редкие случаи шока (угрожающего жизни), аллергический отек/ ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни) (см. раздел «Особенности применения») Нарушения метаболизма и питания Гиперлипидемия Гипергликемия, гиперурикемия Гипогликемия, гипогликемическая кома Психические расстройства * Реакции тревожности, повышение психомоторной активности/ возбуждение Лабильность настроения, депрессия (в редких случаях – с возможной аутоагрессией, такой как суицидальные идеи/ мысли или попытки самоубийства (см. раздел «Особенности применения»)), галлюцинации, делирий Деперсонализация, психотические реакции (с возможной аутоагрессией, такой как суицидальные идеи/мысли или попытки самоубийства) Нарушения со стороны нервной системы* Головная боль, головокружение Парестезия/ дизестезия, нарушения вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, нарушения сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость Гипестезия, нарушения обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушения координации (включая расстройство походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные приступы с различными клиническими проявлениями (в том числе приступы grand mal (см. раздел «Особенности применения»)), нарушения внимания, расстройства речи, амнезия, периферическая нейропатия и полиневропатия Гиперестезия Нарушения со стороны органов зрения * Нарушения зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС (см. раздел «Особенности применения»)) Фотофобия Транзиторная потеря зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС (см. разделы «Особенности применения» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»)), увеит и билатеральная острая трансиллюминация радужки (см. раздел «Особенности применения») Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата * Звон в ушах, нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимую) Нарушения со стороны сердца** Удлинение интервала QT у больных с гипокалиемией (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»), усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия Желудочковые тахиаритмии, обморок (т.е. острая и кратковременная потеря сознания) Неспецифические аритмии, «пируэтная» желудочковая тахикардия (torsade de pointes (см. раздел «Особенности применения»)), остановка сердца (см. раздел «Особенности применения») Нарушения со стороны сосудистой системы** Вазодилатация Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия Васкулит Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка (включая астматический статус) Нарушения со стороны пищеварительной системы Тошнота, рвота, боль в животе, диарея Снижение аппетита и уменьшение приема пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение уровня амилазы Дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими для жизни осложнениями (см. раздел «Особенности применения»)) Гепато-билиарные нарушения Повышение уровня трансаминаз Нарушения функции печени (включая повышение ЛДГ (лактатдегидрогеназы)), повышение уровня билирубина, повышение ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), повышение в крови уровня щелочной фосфатазы Желтуха, гепатит (преимущественно холестатический) Фульминантный гепатит, потенциально способный привести к развитию опасной для жизни печеночной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»)) Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи Буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающие жизни (см. раздел «Особенности применения»)) Острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), фиксированная медикаментозная сыпь, реакции фотосенсибилизации (см. раздел «Особенности применения») Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата * Артралгия, миалгия Тендинит (см. раздел «Особенности применения»), подергивание мышц, судороги мышц, мышечная слабость Разрыв сухожилий, артриты, ригидность мышц, обострение симптомов миастении Рабдомиолиз Эндокринные нарушения Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ) Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Дегидратация Нарушение функции почек (включая повышение азота мочевины и креатинина плазмы крови), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения») Общие расстройства * Общая слабость (в основном астения или утомляемость), ощущение боли (включая боль в пояснице, грудной клетке, боль в конечностях, болезненность в проекции малого таза), гипергидроз Отек * Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакциях, затрагивающих различные, иногда несколько систем организма и органов чувств (включая такие реакции, как воспаление сухожилий, разрыв сухожилий, артралгия, боль в конечностях, нарушения походки, нейропатия, связанная с парестезией и невралгией, утомляемость, психические симптомы (включая расстройства сна, тревожность, панические атаки, депрессию и суицидальные мысли), нарушения памяти и концентрации внимания, нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния), у пациентов, применявших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и существующих факторов риска (см. раздел «Особенности применения»). ** Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложненных разрывом (в том числе летальным), а также регургитации/ недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, применявших фторхинолоны (см. раздел «Особенности применения»). В редких случаях после лечения другими фторхинолонами были зарегистрированы такие побочные реакции, которые могли бы, возможно, также наблюдаться при применении моксифлоксацина: гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя: ООО «ФАРМЕКС ГРУП», Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, дом 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/farmakonadzor.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной коробке. По 10 таблеток в блистере; по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.