Модліп 10, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МОДЛИП 10, МОДЛИП 20, МОДЛИП 40, МОДЛИП 80 Состав: действующее вещество: аторвастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит аторвастатина кальция тригидрата в пересчете на аторвастатин 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: по 10 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением «D» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны; по 20 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением «С» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны; по 40 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением «В» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны; по 80 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с тиснением «А» с обеих сторон от линии разлома и линией разлома с другой стороны.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Аторвастатин – это селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который ограничивает скорость фермента, отвечающего за превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени объединяются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются первично через рецептор с высокой степенью аффинности к ЛПНП (рецептор ЛПНП). Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а затем биосинтез холестерина в печени, а также повышает количество печеночных рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности для усиленного захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает полное и стойкое повышение активности рецептора ЛПНП, положительно изменяя качественные характеристики циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых лечение гиполипидемическими средствами было неэффективным. Аторвастатин продемонстрировал снижение концентрации общего холестерина (30‑46 %), Х-ЛПНП (41‑61 %), аполипопротеина В (34‑50 %) и триглицеридов (14‑33 %), несмотря на то, что он приводил к нестойкому повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) и аполипопротеина А1 в исследовании влияния дозы на эффективность. Эти результаты соответствуют результатам, полученным у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Доказано, что снижение уровня общего холестерина, Х-ЛПНП и аполипопротеина В сокращает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приёма, а его максимальная концентрация (C max) в плазме крови достигается в течение 1 - 2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе лекарственного средства. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность лекарственного средства связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей C max и площади под кривой «концентрация - время» (AUC), снижение уровня холестерина ЛПНП является сходным независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для C max и AUC), чем при приёме утром. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приёма лекарственного средства.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98 % лекарственного средства связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение лекарственного средства в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентным ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенной концентрацией лекарственного средства в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепечёночного метаболизма, однако это лекарственное средство, очевидно, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, но период полууменьшения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов вследствие участия активных метаболитов. После перорального приёма лекарственного средства с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (C max - приблизительно на 40 %, AUC - на 30 %) у здоровых пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения уровня ЛПНП при применении любой дозы лекарственного средства пациентам пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Фармакокинетические данные в отношении детей отсутствуют. Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (C max — примерно на 20 % выше, а AUC — на 10 % ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин. Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение уровня Х-ЛПНП, и поэтому коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку лекарственное средство интенсивно связывается с белками плазмы крови. Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеваниями печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеваниями печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16 раза и в 11 раза соответственно. Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

• снижения риска возникновения инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта.

• снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

Взрослые пациенты

В качестве дополнения к диете, чтобы снизить повышенный уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).

В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

Для снижения уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Дети

В качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы: а) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг/ дл (4,91 ммоль/л) или б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/ дл (4,14 ммоль/л) и • в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания; • два или более других фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Гиперчувствительность к любому из компонентов данного лекарственного средства.
• Беременность.
• Лактация.

Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, гликопротеина P (P-gp) или BCRP). Уровень аторвастатина в плазме крови может значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 1 приведен перечень лекарственных средств, которые могут увеличивать экспозицию аторвастатина и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по их лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Таблица 1 Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении аторвастатина Циклоспорин или гемфиброзил Клиническое влияние Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышается при одновременном применении лекарственного средства и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Меры Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с аторвастатином. Противовирусные средства Клиническое влияние Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышается при одновременном применении аторвастатина со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. Меры · Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир с аторвастатином. · У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить пользу/риск одновременного применения с аторвастатином. · У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир или летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг. · У пациентов, получающих нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Следует оценить пользу/риск одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с аторвастатином. · Нужно контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого лекарственного средства. Примеры Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + грazопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики Клиническое влияние Уровень аторвастатина в плазме крови значительно повышается при одновременном применении аторвастатина с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками вследствие ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с аторвастатином. Нужно контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого лекарственного средства. Примеры Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. Ниацин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (> 1 г в сутки ниацина) с аторвастатином. Меры Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, нужно наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из лекарственных средств. Фибраты (кроме гемфиброзила) Клиническое влияние Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с аторвастатином. Меры Следует взвесить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с аторвастатином повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, нужно наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из лекарственных средств. Колхицин Клиническое влияние Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с аторвастатином. Меры Следует взвесить пользу/риск одновременного применения колхицина с аторвастатином. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из лекарственных средств. Даптомицин Клиническое влияние Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) с даптомицином. Меры Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Грейпфрутовый сок Клиническое влияние Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в сутки), может привести к увеличению уровня аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Меры Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки) во время применения аторвастатина. Таблица 2 Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию аторвастатина Рифампицин Клиническое влияние Одновременное применение аторвастатина с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойного механизма взаимодействия рифампицина отсроченное применение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Меры Рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина. Таблица 3 Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства Пероральные контрацептивы Клиническое влияние Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих аторвастатин. Дигоксин Клиническое влияние При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесная концентрация дигоксина в плазме крови повышается (см. раздел «Фармакологические свойства»). Меры Нужно надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. Дилтиазема гидрохлорид Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови. Циметидин В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено. Антациды Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось. Колестипол Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина составляет 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих лекарственных средств отдельно. Азитромицин Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови. Ингибиторы транспорта Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих лекарственных средств невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1). Эзетимиб Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих побочных реакций увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов. Фузидовая кислота При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодня неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих лекарственных средств. Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Другие лекарственные средства Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных лекарственных средств и его применение в процессе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными реакциями. Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Миопатия и рабдомиолиз

Аторвастатин может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН)) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая аторвастатин. Факторы риска развития миопатии. Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими лекарственными средствами и повышенные дозы аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меры по уменьшению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращению такого риска. Экспозиция аторвастатина может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами посредством ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортирующий полипептид [OATP1B1/OATP1B3] и P-gp), что приводит к повышенному риску развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с аторвастатином циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозирования аторвастатина рекомендуются пациентам, принимающим определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г в сутки) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих лекарственных средств повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в сутки) пациентам, принимающим аторвастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо прекратить приём аторвастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия либо есть подозрение на её возникновение. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены аторвастатина. Препарат следует временно отменить пациентам с острым или тяжёлым состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис, шок, тяжёлая гиповолемия, серьёзная хирургическая операция, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия). Необходимо информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы аторвастатина. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ). Поступали редкие сообщения о случаях ИОНМ, аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Нарушение функции печени. Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше ВГН, возникшее 2 раза или более) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших аторвастатин в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз аторвастатина 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. В ходе клинических исследований аторвастатина у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении аторвастатина или прекращения его применения уровень трансаминаз возвращался к уровню до лечения или приблизительно к этому уровню без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах. Перед началом терапии аторвастатином рекомендуется получить результаты анализов на ферменты печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печёночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. При серьёзном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения лекарственного средства необходимо немедленно прекратить лечение. Если не установлена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение. Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спironолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. В post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Предотвращение инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациентам без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»). Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности применения лекарственного средства этим пациентам и более молодым пациентам, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) склонны к миопатии, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста.

Печёночная недостаточность. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровня печёночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). До начала лечения аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при: – нарушении функции почек; – гипофункции щитовидной железы; – наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе; – перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы; – перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолиза. Повышение уровня аторвастатина в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными заболеваниями. В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы. Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на исходном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. При появлении этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у данного пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить. Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц носят тяжёлый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений. После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимально возможной дозы аторвастатина и тщательного наблюдения за состоянием пациента. Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином, вместо вышеупомянутых. Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатина) и даптомицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность временного приостановления применения лекарственного средства МОДЛИП пациентам, применяющим даптомицин, если только польза от одновременного применения не превышает риск. Если одновременного применения нельзя избежать, следует контролировать уровень креатинкиназы 2-3 раза в неделю, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах. Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь лёгких. При лечении некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни лёгких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадку). При возникновении подозрения на интерстициальную болезнь лёгких следует прекратить лечение статинами.

Ограничения применения. Аторвастатин не исследовался в условиях, когда основным отклонением от нормы в показателях липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Миастения гравис. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить приём аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Важная информация о вспомогательных веществах. В состав лекарственного средства входит лактоза, поэтому его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими средствами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём аторвастатина можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Беременность

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным женщинам и нет явной пользы от приёма липидснижающих лекарственных средств во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Приём аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»). Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения аторвастатином. Ограниченные опубликованные данные из обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не свидетельствуют о повышенном риске возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей. Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой в общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми велось проспективное наблюдение, лечение аторвастатином начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период грудного вскармливания

Аторвастатин противопоказан во время грудного вскармливания. Отсутствует информация о влиянии лекарственного средства на грудного ребёнка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко. В ходе исследований аторвастатин был обнаружен в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым необходимо лечение аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня ХС-ЛПНП (более чем на 45 %), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина находится в пределах от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Лекарственное средство можно принимать разовой дозой в любое время независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы лекарственного средства следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина необходимо проанализировать уровень липидов в течение периода от 2-й до 4-й недели и соответствующим образом скорректировать дозу. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10‑17 лет). Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза – 20 мг в сутки (дозы лекарственного средства, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не изучались). Дозы аторвастатина следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 мг до 80 мг в сутки. Аторвастатин применяют в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны. Одновременная гиполипидемическая терапия. Лекарственное средство можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС-ЛПНП при применении аторвастатина. Следовательно, коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать применения аторвастатина пациентам, принимающим циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в наименьшей необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + грazопревир, или пациентам с ВИЧ, принимающим комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости использовать поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса лекарственного средства с помощью гемодиализа.

Ввиду того, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения побочных реакций, наблюдавшихся во время клинических исследований аторвастатина, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого лекарственного средства, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемой в клинической практике. К побочным реакциям относятся: Общие нарушения: недомогание, пирексия. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия). Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия. Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, редко – лекарственно-индуцированная лихеноидная реакция. Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения; частота неизвестна – глазная миастения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах. Со стороны почек и мочевыделительной системы: лейкоцитурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Со стороны сосудов: редко – васкулит. Также сообщалось об инфекциях мочевыводящих путей, сахарном диабете, инсульте. Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна – не может быть определена на основе имеющихся данных. Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия; частота неизвестна – миастения гравис. Со стороны пищеварительной системы: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз. Общие нарушения: нечасто – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость. Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – кожная сыпь, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – боль в горле и гортани. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия. Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения. Лабораторные показатели: часто – отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Опыт пострегистрационного применения лекарственного средства В ходе пострегистрационного применения аторвастатина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Поскольку о данных побочных реакциях сообщается на добровольной основе от неизвестного количества популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства. К побочным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода лекарственного средства на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких. Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»). Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства регистрировались при применении всех статинов. Сообщения в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, со временем начала проявления симптома от 1 дня до нескольких лет и исчезновения симптома (медиана продолжительности составила 3 недель). При применении некоторых статинов были описаны следующие побочные реакции: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном лечении. В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщалось о следующих побочных реакциях: Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок). Со стороны обмена веществ, метаболизма: увеличение массы тела. Со стороны нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине. Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление. Лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

Торрент Фармасьютикалз Лтд.

Индрад Плант, Вилл. Индрад, Талука Кади, Дист. Мехсана, Гуджарат 382721, Индия.