Мітоксантрон Ебеве 2 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИТОКСАНТРОН «ЭБЕВЕ» (MITOXANTRON «EBEWE»)

действующее вещество: митоксантрон; 1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида); вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный синий раствор, без видимых частиц.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B07.

Механизм действия Митоксантрон – ДНК-реактивный агент, который встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) путём образования водородных связей, вызывает разрывы сшивок и цепей. Митоксантрон также препятствует функции рибонуклеиновой кислоты (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы II, фермента, отвечающего за раскручивание и восстановление повреждённой ДНК. Он оказывает цитотоксическое действие как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла против быстро пролиферирующих и медленно растущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл в G2-фазе, что приводит к увеличению клеточной РНК и полиплоидии. In vitro митоксантрон ингибирует пролиферацию B-клеток, T-клеток и макрофагов и нарушает представление антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-2.

Фармакодинамические эффекты Митоксантрон, синтетическое производное антрацендиона, является хорошо изученным цитотоксическим противоопухолевым средством. Его терапевтическая эффективность была продемонстрирована во многих случаях лечения злокачественных новообразований. Иммуносупрессия является предполагаемым механизмом действия при рассеянном склерозе (РС). Клиническая эффективность и безопасность Лечение различных видов рака митоксантроном в дозировании от 12 до 14 мг/м² было эффективным. Эту дозу применяют в течение 21-дневных циклов для индукционной терапии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) в течение трёх суток подряд, для консолидационной терапии – в течение двух суток. Митоксантрон активен при применении как монотерапия или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или кортикостероидами. Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками является эффективным в лечении метастатического рака молочной железы, а также у пациентов, которые не дали ответа на адъювантную терапию по схеме, включавшей антрациклины. Митоксантрон в комбинации с кортикостероидами улучшает контроль боли и качество жизни пациентов с распространённым кастрационно-резистентным раком предстательной железы на фоне отсутствия какого-либо влияния на общую выживаемость. Как первичное индукционное лечение митоксантрон в комбинации с цитарабином является по меньшей мере таким же эффективным в индуцировании ремиссии, как и в комбинации с даунорубицином у взрослых пациентов с ранее нелеченным ОМЛ. Митоксантрон как монотерапия или в комбинации с другими цитостатиками позволяет достичь объективного ответа у пациентов с несколькими типами неходжкинской лимфомы (НХЛ). Долгосрочная польза митоксантрона ограничена за счёт появления резистентности рака, что в конечном счёте может привести к летальным исходам при применении как терапии последней линии. Согласно результатам клинического исследования с высокоактивным воспалительным РС, применение митоксантрона в дозе 12 мг/м² каждые 3 месяцев было более эффективным по сравнению с применением митоксантрона в дозе 5 мг/м 2 и плацебо. Было отмечено уменьшение неврологического ухудшения и частоты клинических рецидивов. В некоторых исследованиях при рассеянном склерозе диапазон эффективных кумулятивных доз колебался от 36 до 120 мг/м 2. Разовые дозы находились в диапазоне от 5 до 12 мг/м 2, а интервалы между применениями – от одного раза в месяц до одного раза каждые 3 месяца. Кроме того, период времени, в течение которого вводили кумулятивную дозу, варьируется от 3 до 24 месяцев. Однако риск развития кардиотоксичности возрастает с увеличением кумулятивной дозы. Кумулятивная доза, равная 72 мг/м 2, до сих пор является эффективной и ассоциируется с менее выраженной кардиотоксичностью, чем более высокие кумулятивные дозы. Таким образом, на протяжении жизни пациенты с РС не должны получать кумулятивную дозу, большую, чем 72 мг/м 2.

Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Фармакокинетика митоксантрона у пациентов после внутривенного введения разовой дозы может быть охарактеризована с помощью трёхкамерной модели. У пациентов, получающих 15-90 мг/м 2, наблюдается линейная зависимость между дозой и площадью под кривой концентрации (AUC). Когда митоксантрон вводили ежедневно в течение 5 дней или в виде разовой дозы каждые 3 недель, накопления действующего вещества в плазме не отмечалось. Распределение Митоксантрон широко распределяется в тканях: объём распределения в равновесном состоянии превышает 1,000 л/м 2. Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов, после чего этот процесс становится медленным. Митоксантрон на 78 % связывается с белками плазмы крови. Связанная фракция не зависит от концентрации и от влияния фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или ацетилсалициловой кислоты. Митоксантрон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Распределение в яичках относительно низкое. Биотрансформация и выведение Пути метаболизма митоксантрона не выяснены. Митоксантрон медленно выводится с мочой и калом как в виде неизменённого активного вещества, так и в виде неактивных метаболитов. В исследованиях на людях только 10 % и 18 % дозы были обнаружены в моче и кале соответственно как в виде активного вещества, так и в виде метаболита в течение 5-дневного периода после введения лекарственного средства. Из материала, выведенного с мочой, 65 % приходилось на неизменённое активное вещество. Остальные 35 % составляли производные моно- и дикарбоновой кислоты и их глюкуронидные конъюгаты. Большинство зарегистрированных значений периода полувыведения на этапе выведения находятся в диапазоне от 10 до 40 часов, но некоторые другие авторы сообщали о значительно более длительных значениях, равных 7-12 суткам. Различия в оценках могут быть обусловлены наличием данных, полученных значительно позже после введения дозы, и взвешиванием чувствительности данных и анализа. Особые популяции У пациентов с нарушениями функции печени клиренс митоксантрона может быть снижен. Значимых различий в фармакокинетике митоксантрона между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не выявлено. Влияние пола, расы и нарушения функции почек на фармакокинетику митоксантрона неизвестно. Фармакокинетика митоксантрона в педиатрической популяции неизвестна. Клинические характеристики.

· Метастатический рак молочной железы; · неходжкинская лимфома; · острый миелоидный лейкоз у взрослых; · в комбинированной терапии индукции ремиссии при бластном кризе при лечении хронической миелоидной лейкемии; · в комбинации с кортикостероидами для паллиативного (например, облегчения боли) лечения прогрессирующего гормонорезистентного рака предстательной железы; · для лечения пациентов с высокой активностью рецидивирующего рассеянного склероза, сопровождающегося быстрой утратой трудоспособности, при невозможности применения альтернативных терапевтических средств.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, в т. ч. к сульфитам, которые могут образовываться в процессе производства митоксантрона. · Применение митоксантрона противопоказано у женщин, кормящих грудью (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Митоксантрон нельзя использовать в лечении РС у беременных женщин (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Препарат следует применять в специализированном стационаре. При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами. Необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты и шапочки или комбинезоны). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это всё же произошло, пораженное место немедленно промывать большим количеством воды. При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой потенциально возможно его распыление. Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом. Рекомендуется следующая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона. Готовят 50 % водный раствор свежего концентрированного хлорной извести (с содержанием активного хлора приблизительно 10-13 %). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащие гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смочить кусок ткани и наложить его на загрязнённый участок. Пролитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения синего окрашивания. Затем участок следует промыть водой и протереть сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утверждённой процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путём высокотемпературного сжигания.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться. При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксичных лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксических эффектов возрастает. Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с увеличением риска развития ОМЛ или миелодиспластического синдрома (МДС). Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами. Меры безопасности, которые следует принять до начала работы с лекарственным средством или его применения. Митоксантрон «ЕБЕВЕ» следует вводить медленно путем внутривенной инфузии. Митоксантрон «Ебеве» не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной/региональной невропатии, иногда необратимого характера. В случае возникновения экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. На сегодняшний день были зарегистрированы лишь единичные случаи тяжелых местных реакций (некрозов), обусловленных экстравазацией. Митоксантрон «Ебеве» не следует применять интратекально. В результате интратекального введения возможно возникновение серьезного повреждения с долгосрочными последствиями. Сообщалось о развитии после интратекальных инъекций невропатии и нейротоксичности со стороны центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических припадков, приводивших к коме и тяжелым неврологическим последствиям и параличу, который сопровождался дисфункцией кишечника и мочевого пузыря. Сердечная функция. Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме – потенциально необратимой и летальной застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), может возникнуть в процессе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Для пациентов с раком, получавших совокупные дозы 140 мг/м 2 площади тела в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составил 2,6 %. В сравнительных онкологических исследованиях общий совокупный показатель вероятности умеренного или серьезного уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при этой дозе составил 13 %. Активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предшествующее или сопутствующее применение лучевой терапии в области средостения/перикарда, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами или применение других кардиотоксичных лекарственных средств может увеличить риск развития токсических эффектов для сердца. Перед введением начальной дозы митоксантрона пациентам с раком рекомендуется оценка ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA). Во время лечения пациентов с раком следует тщательно контролировать сердечную функцию. Рекомендуется проводить оценку ФВЛЖ через регулярные промежутки времени и/или в случае появления признаков или симптомов ЗСН. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть при более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца. Из-за возможной опасности развития сердечных эффектов у пациентов, которые ранее получали даунорубицин или доксорубицин, соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона. В единичных случаях у пациентов, проходящих курс лечения митоксантроном в связи с ГМЛ, может развиться острая ЗСН. Подобные сообщения также были получены в отношении пациентов с рассеянным склерозом, получавших митоксантрон. Кроме того, у пациентов с рассеянным склерозом, проходящих курс лечения митоксантроном, могут возникнуть функциональные сердечные изменения. Поэтому у таких пациентов рекомендуется оценка ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA) перед введением начальной дозы митоксантрона, перед введением каждой дозы, а также в течение не менее 5 лет после завершения терапии. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть при более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца. Обычно в течение жизни пациенты с РС не должны получать совокупную дозу, большую, чем 72 мг/м 2 площади поверхности тела. Как правило, митоксантрон не следует назначать пациентам с РС с ФВЛЖ < 50 % или клинически значимым уменьшением ФВЛЖ. Угнетение функции костного мозга. Лечение с применением митоксантрона должно проводиться в условиях тщательного частого мониторинга гематологических и химических лабораторных показателей, а также непрерывного наблюдения за пациентами. Необходимо провести клинический анализ крови, включая тромбоциты, до введения начальной дозы митоксантрона, за 10 дней до введения, после введения и перед каждой последующей инфузией, а также в случае появления признаков и симптомов инфекции. Следует проинформировать пациентов о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза и напомнить о необходимости обращения к врачу, если возникнут любые подобные симптомы. У пациентов с плохим общим состоянием или тех, кто ранее получал курс химиотерапии и/или лучевой терапии, миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение. За исключением случаев лечения ГМЛ, как правило, не следует назначать митоксантрон пациентам с исходным количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм 3. С целью мониторинга угнетения функции костного мозга, прежде всего нейтропении, которая может иметь тяжелое течение и привести к инфекции, рекомендуется часто выполнять анализ клеток периферической крови у всех пациентов, получающих митоксантрон. Если митоксантрон применяют в высоких дозах (> 14 мг/м 2/сут в течение 3 суток), например при лечении лейкоза, может возникнуть миелосупрессия тяжелой степени. Особое внимание следует уделить обеспечению полного восстановления гематологической картины перед внедрением консолидационной терапии (если используется такое лечение) и применению тщательного мониторинга пациентов в течение этого этапа лечения. В любой дозе митоксантрон может вызывать миелосупрессию. Вторичный ГМЛ и МДС. Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрона гидрохлорид, в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией ассоциируется с возникновением ГМЛ или МДС. Из-за риска развития вторичных злокачественных новообразований соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона. Применение после лечения РС другими препаратами. Безопасность и эффективность митоксантрона после терапии с применением натализумаба, финголимода, алемтузумаба, диметилфумарата или терифлуномида не изучались. Неметастатический рак молочной железы. При отсутствии надлежащих данных об эффективности применения митоксантрона как составной части адъювантной терапии рака молочной железы и учитывая повышенный риск развития лейкоза, митоксантрон следует применять только для лечения метастатического рака молочной железы. Инфекции. Пациенты, получающие такие иммунодепрессанты, как митоксантрон, имеют сниженную иммунологическую реакцию на инфекции. Системные инфекции следует лечить одновременно с началом терапии с применением митоксантрона или непосредственно перед ней. Вакцинация. Иммунизация живыми вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозная вакцината и генерализованная вакцината, у пациентов с иммунодефицитом, наблюдаемых при применении митоксантрона. Поэтому не следует вводить живые вирусные вакцины в процессе лечения. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины после завершения химиотерапии и проводить вакцинацию не ранее, чем через 3 месяцев после последней дозы химиотерапии. Контрацепция у мужчин и женщин. Митоксантрон является генотоксичным и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать рождение ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по меньшей мере в течение 6 месяцев после ее завершения. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по меньшей мере в течение 4 месяцев после ее завершения. Период грудного вскармливания. Митоксантрон обнаруживается в материнском молоке в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев грудное вскармливание при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения. Фертильность. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске временной или постоянной аменореи. Мутагенность и канцерогенность. Было установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крыс in vivo. Активное вещество было канцерогеном на экспериментальных моделях животных в дозах, ниже предлагаемой клинической дозы. Поэтому митоксантрон обладает канцерогенным потенциалом в организме человека. Синдром лизиса клеток опухоли. При лечении митоксантроном были зарегистрированы случаи синдрома лизиса клеток опухоли. Следует регулярно контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины. Изменение цвета мочи и других тканей. Митоксантрон может изменить цвет мочи на сине-зеленый на срок до 24 часов после введения, поэтому следует предупредить пациентов о такой возможности. Кроме того, может наблюдаться голубое окрашивание склеры глазного яблока, кожи и ногтей. Содержание натрия на флакон: 10 мг/5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрия. 20 мг/10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрия. Следует принимать этот факт во внимание при применении у пациентов, придерживающихся питания с уменьшенным содержанием натрия. Препарат Митоксантрон «Ебеве» физически и химически стабилен в течение 28 суток после первого вскрытия упаковки при хранении в морозильнике, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или незащищенном от света месте. Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида, физически и химически стабильны в течение 28 суток при хранении при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте. Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 28 суток при хранении при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте и в течение 7 суток при хранении при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте. С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после вскрытия упаковки, а раствор для инфузий – сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использованы немедленно, за продолжительностью и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при комнатной температуре (20-25 °C), если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксичным и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать зачатие ребёнка и использовать средства контрацепции во время терапии и в течение не менее 6 месяцев после её завершения. Женщинам детородного возраста необходимо посоветовать избегать беременности, кроме того, они должны получить отрицательный результат теста на беременность перед введением каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение не менее 4 месяцев после её завершения.

Беременность

Данные о применении митоксантрона у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных в дозах ниже экспозиции у человека митоксантрон не продемонстрировал тератогенность, но вызвал репродуктивные токсические эффекты. Митоксантрон считается потенциальным тератогеном для человека из-за своего механизма действия и влияния на внутриутробное развитие, продемонстрированного родственными препаратами. По этой причине применение митоксантрона противопоказано для лечения рассеянного склероза у беременных женщин. При применении для лечения по другим показаниям митоксантрон не следует назначать в период беременности, в том числе в течение первого триместра. В каждом отдельном случае следует взвесить пользу от терапии по сравнению с possible риском для плода.

Если данный лекарственный препарат применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время лечения митоксантроном, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и обеспечить предоставление генетической консультации.

Период грудного вскармливания

Митоксантрон выделяется с грудным молоком и обнаруживается в нём в течение одного месяца после введения последней дозы. Ввиду возможности возникновения серьёзных нежелательных реакций у младенцев грудное вскармливание при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщины, получающие лечение митоксантроном, относятся к группе повышенного риска временной или постоянной аменореи, поэтому до начала терапии следует рассмотреть возможность криоконсервации половых клеток. Данных о влиянии на фертильность мужчин нет, однако у животных наблюдались канальцевая атрофия яичек и уменьшение количества сперматозоидов.

Митоксантрон оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения митоксантрона могут возникнуть спутанность сознания и усталость.

Лечение митоксантроном должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств. Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома (НХЛ): Монотерапия Рекомендуемая первичная доза митоксантрона в виде монотерапии составляет 14 мг/м 2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 21 дней. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предшествующей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется уменьшить до 12 мг/м 2 или ниже. Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. При проведении последующих курсов терапии обычно можно повторить введение предыдущей дозы, если через 21 дней количество лейкоцитов и тромбоцитов вернулось к нормальным уровням. В таблице ниже приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из наименьшего количества лейкоцитов и тромбоцитов (которое обычно наблюдается примерно через 10 дней после применения препарата). Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов Время до нормализации показателей Следующее применение Если наименьшее количество лейкоцитов > 1,500 мкл, а наименьшее количество тромбоцитов > 50,000 мкл Нормализация показателей < 21 суток Повторить введение предыдущей дозы Если наименьшее количество лейкоцитов > 1,500 мкл, а наименьшее количество тромбоцитов > 50,000 мкл Нормализация показателей > 21 суток Отложить применение до нормализации показателей, после чего повторить введение предыдущей дозы. Если наименьшее количество лейкоцитов < 1,500 мкл или наименьшее количество тромбоцитов < 50,000 мкл Любое время После нормализации показателей уменьшить дозу на 2 мг/м 2. Если наименьшее количество лейкоцитов < 1,000 мкл или наименьшее количество тромбоцитов < 25,000 мкл Любое время После нормализации показателей уменьшить дозу на 4 мг/м 2. Комбинированная терапия Митоксантрон применяется в рамках комбинированной терапии. При метастатическом раке молочной железы свою эффективность подтвердили комбинации митоксантрона с другими цитотоксиками, включая циклофосфамид и 5-фторурацил или метотрексат и митомицин C. Кроме того, митоксантрон применяется в различных комбинациях для лечения НХЛ, однако до настоящего времени эти данные ограничены, поэтому конкретные схемы порекомендовать невозможно. Применение митоксантрона как составной части комбинированной терапии в начальной дозе от 7-8 до 10-12 мг/м 2 в зависимости от комбинации и частоты применения подтвердило свою эффективность. При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными средствами следует уменьшить его начальную дозу на 2-4 мг/м 2 поверхности тела по сравнению с рекомендуемой дозой при монотерапии. Как указано в таблице выше, последующие дозы зависят от степени и продолжительности миелосупрессии. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): Монотерапия при рецидиве Рекомендуемая доза для индукции ремиссии составляет 12 мг/м 2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 60 мг/м 2). В клинических исследованиях, в которых применялись дозы 12 мг/м 2 ежедневно в течение 5 суток, пациенты достигли полной ремиссии после первого курса индукции. Комбинированная терапия Рекомендуемая доза для индукции составляет 12 мг/м 2 митоксантрона ежедневно в дни 1-3 путем внутривенной инфузии и 100 мг/м 2 цитарабина в течение 7 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-7. Большинство случаев полной ремиссии было зарегистрировано после начального курса индукционной терапии. В случае неполного противолейкозного ответа можно начать второй курс индукции с применением митоксантрона в течение 2 суток и цитарабина в течение 5 суток, используя те же ежедневные уровни дозирования. Если во время первого курса индукции наблюдается тяжелая или угрожающая жизни негематологическая токсичность, следует отложить второй курс индукции до исчезновения токсических эффектов. Консолидационная терапия, которая использовалась в двух больших рандомизированных многоцентровых исследованиях, включала митоксантрон в дозе 12 мг/м 2 путем внутривенной инфузии ежедневно в дни 1 и 2 и цитарабин в дозе 100 мг/м 2 в течение 5 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-5. Первый курс длился примерно 6 недель после последнего курса индукции, второй – обычно 4 недели после первого. Разовый курс митоксантрона в дозе 6 мг/м 2 путем внутривенной струйной инфузии, этопозида в дозе 80 мг/м 2 внутривенно в течение 1 часа и цитарабина (Ara-C) в дозе 1 г/м 2 внутривенно в течение 6 часов ежедневно в течение 6 суток (MEC) продемонстрировал противолейкозную активность как спасительное лечение по поводу рефрактерного ОМЛ. Лечение бластного криза при (хроническом) миелоидном лейкозе: Применение разовой дозы при рецидиве Рекомендуемая доза при рецидиве составляет от 10 до 12 мг/м 2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 50-60 мг/м 2). Распространенный кастрационно-резистентный рак предстательной железы: По данным двух испытаний применение схемы митоксантрон плюс кортикостероиды по сравнению с применением кортикостероидов в качестве монотерапии рекомендуемая доза митоксантрона составляет от 12 до 14 мг/м 2 путем короткой внутривенной инфузии каждые 21 суток в комбинации с низкими пероральными дозами кортикостероидов. Для пациентов с раком, получающих суммарные дозы 140 мг/м 2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, суммарный показатель вероятности развития клинической ХСН составляет 2,6 %. По этой причине пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет появления признаков токсических эффектов для сердца и проходить опрос относительно симптомов сердечной недостаточности до начала и в процессе лечения. Рассеянный склероз (РС): Лечение с применением митоксантрона необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств для лечения РС. Такое лечение следует назначать после оценки соотношения польза-риск, особенно в контексте гематологических и сердечных рисков. Не следует начинать лечение у пациентов, которые ранее получали митоксантрон. Рекомендуемая доза митоксантрона обычно составляет 12 мг/м 2 площади поверхности тела в виде короткой (примерно 5-15 минут) внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 1-3 месяцев. Максимальная суммарная доза, полученная в течение жизни, не должна превышать 72 мг/м 2. Если митоксантрон применяется повторно, коррекция дозы должна основываться на степени и продолжительности угнетения функции костного мозга. Лейкоцитарная формула в течение 21 суток после инфузии митоксантрона Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-й степени по классификации ВОЗ: следующая доза должна составлять 10 мг/м². Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 4-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 8 мг/м². Лейкоцитарная формула за 7 суток до инфузии митоксантрона Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 1-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 9 мг/м². Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 2-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 6 мг/м². Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-4-й степени по ВОЗ: прекращение лечения. В случае возникновения негематологических токсических эффектов 2-3 степени по классификации ВОЗ следующая доза должна составлять 10 мг/м², в случае возникновения негематологических токсических эффектов 4-й степени лечение следует прекратить. Особые популяции: Пожилые люди Учитывая повышенную частоту ухудшения функции печени или почек или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или одновременного лечения другими лекарственными средствами, в большинстве случаев применение препарата у пациентов пожилого возраста следует начинать с нижнего края диапазона дозирования. Нарушение функции почек Безопасность митоксантрона у пациентов с нарушениями функции почек не установлена. Митоксантрон следует применять с осторожностью. Нарушение функции печени Безопасность митоксантрона у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Пациентам с нарушениями функции печени может потребоваться коррекция дозы, поскольку клиренс митоксантрона снижается вследствие нарушения функции печени. До настоящего времени нет надлежащих данных, чтобы дать рекомендации по коррекции доз. Результаты лабораторных измерений не могут быть предикторами клиренса активного вещества и коррекции дозы. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность у детей не установлены. Соответствующего опыта применения митоксантрона в педиатрической популяции нет. Способ применения Только для внутривенного введения. Митоксантрон «ЭБЕВЕ» следует медленно вводить путем внутривенной инфузии изотонического физиологического раствора или 5 %-го раствора глюкозы через промежутки не менее 3-5 минут. Желательно ввести трубку в крупную вену. По возможности необходимо избегать вен над суставами или в конечностях с нарушенным оттоком венозной крови или лимфы. Кроме того, Митоксантрон «ЭБЕВЕ» следует вводить в виде короткой инфузии (от 15 до 30 минут) после разведения в 50-100 мл изотонического физиологического раствора или 5 %-го раствора глюкозы. Нельзя вводить Митоксантрон «ЭБЕВЕ» подкожно, внутримышечно или внутриартериально. В случае появления экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. Кроме того, нельзя вводить лекарственное средство путем интратекальной инъекции. В случае появления любых признаков или симптомов экстравазации, включая жжение, боль, зуд, эритему, отек, синюшность или язву, следует немедленно прекратить введение препарата.

Применение митоксантрона у детей не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлены.

Специфического антидота для митоксантрона не существует. Зарегистрированы случаи случайной передозировки. Четыре пациента, получавшие дозы от 140 до 180 мг/м 2 путем однократной струйной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. В течение продолжительных периодов тяжелой миелосупрессии могут понадобиться гематологическая поддержка и антимикробная терапия. Хотя применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось, митоксантрон в значительной степени связывается с тканями, поэтому маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут уменьшены при применении перитонеального диализа или гемодиализа. В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут наблюдаться гематологические, желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсические эффекты. В случаях передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Наиболее серьёзными побочными эффектами лечения митоксантроном являются миокардиальная токсичность и миелосупрессия. Наиболее распространённые побочные эффекты лечения митоксантроном (наблюдаемые более чем у 1 пациента с 10) включают анемию, лейкопению, нейтропению, инфекции, аменорею, алопецию, тошноту и рвоту. Перечень нежелательных реакций (в виде таблицы) Таблица, приведённая ниже, основана на данных по безопасности, полученных из клинических испытаний и спонтанных сообщений при применении для лечения рака, а также из клинических испытаний, исследований послерегистрационной безопасности и спонтанных сообщений о пациентах, получающих лечение по поводу РС. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте согласно следующим условным обозначениям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1,000 - < 1/100), редко (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), единично (< 1/10,000) и частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Частота Рак Рассеянный склероз Инфекции и инвазии Очень часто Инфекция (включая летальные исходы) Инфекция (включая летальные исходы) Инфекция мочевыводящих путей Инфекция верхних дыхательных путей Нечасто Инфекция мочевыводящих путей Инфекция верхних дыхательных путей Сепсис Оппортунистические инфекции Пневмония Сепсис Оппортунистические инфекции Редко Пневмония Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто ГМЛ, МДС, острый лейкоз ГМЛ, МДС, острый лейкоз Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия Нейтропения Лейкопения Часто Тромбоцитопения Гранулоцитопения Анемия Лейкопения Гранулоцитопения Патологическое количество лейкоцитов Нечасто Миелосупрессия Недостаточность костного мозга Патологическое количество лейкоцитов Недостаточность костного мозга Миелосупрессия Тромбоцитопения Нейтропения Со стороны иммунной системы Нечасто Анафилаксия/анафилактоидные реакции (включая шок) Анафилаксия/анафилактоидные реакции (включая шок) Со стороны обмена веществ и питания Часто Анорексия Нечасто Колебания массы тела Синдром лизиса клеток опухоли* Анорексия Колебания массы тела * Острый T- и B-клеточный лимфобластный лейкоз и НХЛ наиболее часто ассоциируются с СЛО Со стороны нервной системы Часто Сонливость, неврит, судороги Головная боль, неврит, судороги Нечасто Тревожность Спутанность сознания Головная боль Парестезия Тревожность Спутанность сознания Сонливость Со стороны органов зрения Нечасто Изменение цвета склеры Изменение цвета склеры Частота неизвестна: Конъюнктивит Конъюнктивит Со стороны сердца Часто Застойная сердечная недостаточность Инфаркт миокарда (включая летальные случаи) Аритмия Отклонения в результатах электрокардиографии Снижение фракции выброса левого желудочка Нечасто Аритмия Синусовая брадикардия Отклонения в результатах электрокардиографии Снижение ФВЛЖ Застойная сердечная недостаточность Кардиомиопатия Синусовая брадикардия Инфаркт миокарда (включая летальные случаи) Редко Кардиомиопатия Со стороны сосудов Нечасто Синяки Кровоизлияние Гипотензия Синяки Кровоизлияние Гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Одышка, ринит Ринит Нечасто Одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, рвота, изменения вкусовых ощущений Тошнота, изменения вкусовых ощущений Часто Запор Диарея Стоматит Запор Диарея Стоматит Рвота Нечасто Боль в желудке Желудочно-кишечное кровотечение Воспаление слизистых оболочек Панкреатит Боль в желудке Желудочно-кишечное кровотечение Воспаление слизистых оболочек Панкреатит Со стороны гепатобилиарной системы Часто Повышение уровней аспартатаминотрансферазы Нечасто Гепатотоксичность Повышение уровней аспартатаминотрансферазы Гепатотоксичность Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Алопеция Алопеция Нечасто Эритема Поражение ногтей Сыпь Изменение цвета кожи Некроз кожи (после экстравазации) Поражение ногтей Сыпь Изменение цвета кожи Некроз кожи (после экстравазации) Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Повышение уровня креатинина в сыворотке Повышение уровней азота мочевины в крови Токсическая нефропатия Изменение цвета мочи Повышение уровня креатинина в сыворотке Повышение уровней азота мочевины в крови Токсическая нефропатия Изменение цвета мочи Со стороны репродуктивной системы и молочной железы Очень часто Аменорея* Нечасто Аменорея Частота неизвестна нарушение сперматогенеза нарушение сперматогенеза * Аменорея может быть длительной и совпасть с наступлением преждевременной менопаузы Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Астения Утомляемость Пирексия Нечасто Отёк Экстравазация* Дисгевзия Астения Утомляемость Отёк Пирексия Экстравазация* Внезапный летальный исход** * Были получены сообщения об экстравазации в месте инфузии, которая могла привести к появлению эритемы, отёка, боли, жжения и/или изменения цвета кожи на синий. Экстравазация может вызвать некроз кожи с возникновением соответствующей потребности в санации и трансплантации кожи. Кроме того, в месте инфузии был отмечен флебит. ** Причинная связь с применением митоксантрона неизвестна. Эффекты общего характера и местные реакции. Часто. Утомляемость, отёки. Нечасто. Аллергические реакции (в том числе экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), слабость, лихорадка. Редко. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отёк, боль, ощущение жжения, окрашивание кожи в синий цвет, некроз); флебит, изменение массы тела, слабость. Единично. Анафилактический шок. Инфекции и инвазии. Частота неизвестна. Оппортунистические инфекции, угрожающие жизни инфекции, инфекции кожи, иммуносупрессия. Травмы, отравления и осложнения процедур. Частота неизвестна. Пятна синего цвета. Описание отобранных нежелательных реакций Миокардиальная токсичность, которая проявляется в наиболее тяжёлой форме – потенциально необратимой и летальной ЗСН, может возникнуть в ходе терапии митоксантроном или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением суммарной дозы. В клинических испытаниях для пациентов с раком, получавших суммарные дозы 140 мг/м 2 в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, суммарный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности составил 2,6 %. Миелосупрессия является дозолимитирующим нежелательным эффектом митоксантрона. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химиотерапию или лучевую терапию. В клиническом испытании на пациентах с острым лейкозом значительная миелосупрессия наблюдалась у всех пациентов, получавших митоксантрон. Среди 80 зарегистрированных пациентов медианные значения наименьшего количества лейкоцитов в крови и количества тромбоцитов составили 400/мкл (4 степени по ВОЗ) и 9500/мкл (4 степени по ВОЗ) соответственно. При остром лейкозе трудно оценить гематологическую токсичность, поскольку значения обычных показателей угнетения функции костного мозга, таких как количество лейкоцитов и тромбоцитов, были искажены заменой костного мозга лейкозными клетками. Пациенты с РС Гематологическая токсичность Нейтропения может возникнуть после любого введения препарата. Обычно такая нейтропения имеет временный характер, при этом наименьшее количество лейкоцитов наблюдается на 10-й день после инфузии, а нормализация этого показателя происходит к дню 20. Кроме того, может развиться обратимая тромбоцитопения. Необходимо регулярно проверять гематологические показатели. Были получены сообщения о летальных случаях ГМЛ. Кардиотоксичность Были зарегистрированы случаи отклонения в результатах ЭКГ. Также были отмечены случаи ЗСН со значением ФВЛЖ < 50 %.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не допускается смешивание митоксантрона с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок. Митоксантрон «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

По 5 мл (10 мг) или 10 мл (20 мг) во флаконе; по 1 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

По рецепту

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ или ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия