Мірин 50, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИРИН 50 (MYRIN ® 50) МИРИН 100 (MYRIN ® 100)

Активное вещество: талидомид; 1 таблетка содержит талидомида 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: таблетки по 50 мг: лактозы моногидрат, повидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171), повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, хинолиновый желтый (Е 104), глицерин; таблетки по 100 мг: лактозы моногидрат, повидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 50 мг: круглые, куполообразные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой; таблетки по 100 мг: круглые, куполообразные таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Иммуносупрессанты. Код АТХ L 04 A X 02 .

Механизм действия талидомида у больных множественной миеломой очень разнообразен и охарактеризован не полностью. Известный тератогенный эффект был вызван антиангиогенными свойствами талидомида в результате ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и β-фибробластов. У пациентов с множественной миеломой препарат оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и проявляет потенциально неопластический эффект. Механизм действия связан с подавлением ангиогенеза и образования фактора некроза опухоли (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток (ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина), вовлечённых в миграцию лейкоцитов, стимуляцией первичных Т-клеток (вызывая пролиферацию, синтез цитокинов и цитотоксичность) и отклонением в соотношении вспомогательных Т-клеток и цитотоксических Т-клеток, ингибированием производства интерлейкина 12. Действие препарата также связано с повышением уровня интерлейкина-2 и γ-интерферона, снижением фагоцитоза полиморфноядерных лейкоцитов.

Абсорбция. При приёме внутрь однократной дозы талидомид медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация, составляющая 1,15-3,47 мкг/мл, достигается через 2,5-4,4 часа. Исследования показали, что талидомид в дозе 200 мг демонстрирует однокамерную фармакокинетическую модель константы скорости всасывания первого порядка и выведения. Слабое растворение в желудочно-кишечном тракте может уменьшить скорость всасывания больших доз талидомида. Таким образом, скорость всасывания может быть дозозависимой. Одновременное применение талидомида с пищей с высоким содержанием жиров приводило к незначительным изменениям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови, однако пик концентрации увеличивался (примерно на 6 часов). Это связано с задержкой опорожнения желудка, вызванной жирной пищей. Пища незначительно влияет на степень всасывания талидомида в форме таблеток. Распределение. Объём распределения, описанный в исследованиях, составляет примерно 1 л/кг массы тела. Среднее значение связывания с белками плазмы крови – 55 % (R-изомер) и 66 % (S-изомер). Распределение в плазме крови составляет 0,86 и 0,95 соответственно. Талидомид обнаруживается в сперме мужчин. Метаболизм. Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а в большей степени подвергается неферментативному гидролизу в плазме крови с образованием многих метаболитов. Гидролиз в организме происходит равномерно. Элиминация. Средний период полувыведения талидомида составляет 5,5 – 7,3 часов в зависимости от применяемой суточной дозы. Незначительное количество выводится с мочой, что составляет менее 1 % общей дозы, в течение 24 часов с почечным клиренсом 0,08 л/ч, остальное – примерно 6,4-10,4 л/ч. Большинство метаболитов спонтанного гидролиза выводится с мочой. В клинических исследованиях применения талидомида больным с нарушениями функции почек фармакокинетика была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические характеристики.

Множественная миелома, при неэффективности стандартной терапии.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 0,75×10 9 /л). Наличие в анамнезе токсического эпидермального некролиза (ТЭН), синдрома Стивенса – Джонсона, эксфолиативного дерматита, поскольку талидомид может вызывать такие заболевания. Талидомид противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют или не способны применять адекватные контрацептивные средства, а также женщинам репродуктивного возраста, у которых возможно лечение менее токсичными препаратами. Талидомид противопоказан мужчинам, которые не применяют адекватные контрацептивные средства (латексный презерватив).

Талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, а также усиливает эффекты опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных препаратов центрального действия, баклофена. Повышается риск периферической нейропатии при одновременном применении талидомида с зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином. Повышается риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомида с доксорубицином. Повторные комбинации талидомида с глюкокортикоидами (дексаметазон) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) увеличивают риск тромбоза глубоких вен. Одновременное применение талидомида с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, не приводит к изменению концентрации талидомида в крови. У 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтиндрона и этинилэстрадиола после введения однократной дозы, содержавшей 1 мг норэтиндрона ацетата и 0,75 мг этинилэстрадиола. Как при комбинированном применении, так и при монотерапии талидомидом в равновесных концентрациях 200 мг в сутки результаты были схожими. Одновременное применение индукторов цитохрома P450, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин или карбамазепин, с гормональными контрацептивными средствами может снизить эффективность контрацептивов. Таким образом, женщинам репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из указанных средств, следует использовать два других эффективных метода контрацепции.

Перед началом лечения талидомидом женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность (минимальная чувствительность 50 мМЕ/мл). Тест необходимо пройти за 24 часа до начала лечения. Нельзя назначать талидомид женщинам детородного возраста, пока не будет получено подтверждение об отрицательном тесте на беременность. Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила приём средства контрацепции или если появились какие-либо нарушения менструального цикла. О любом подозрении на эмбриональные нарушения в период лечения Мирином следует сообщить местной фармаконадзорной службе или представителю Заявителя/Производителя. Пациентку следует немедленно направить к врачу для дальнейшей диагностики и консультации по поводу проблем репродуктивной токсичности. Специальные предупреждения для ВИЧ-инфицированных пациентов. Современные клинические исследования доказали, что талидомид может привести к увеличению вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих длительную терапию. Таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг. Залцитабин, диданозин и ставудин могут увеличить риск и тяжесть периферической нейропатии вследствие усиления негативных побочных эффектов (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется клиническое наблюдение. Следует применять контрацептивы в течение как минимум 4 недель до начала применения препарата, в течение всего периода применения, а также, как минимум, в течение 12 недель после завершения лечения. Необходимо учитывать, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин при одновременном применении с контрацептивами снижают эффективность гормональных контрацептивов, поэтому в этих случаях при лечении талидомидом необходимо применять более надёжные методы контрацепции. Талидомид обнаруживается в сперме мужчин. Поэтому мужчинам, принимающим Мирин, необходимо всегда пользоваться латексными презервативами во время полового контакта с женщинами детородного возраста. Запрещено донорство крови и спермы во время лечения и в течение 12 недель после терапии талидомидом. Во время лечения Мирином нельзя употреблять алкогольные напитки. Талидомид может вызвать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость при применении вместе с алкоголем. Пациентам не следует принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом. Периферическая нейропатия является потенциально тяжёлым побочным эффектом, возникающим во время лечения талидомидом (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно побочные эффекты проходят после снижения дозы или прекращения приёма препарата. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например, после приёма больших доз в течение длительного времени. Если предусмотрена длительная терапия талидомидом, то необходимо определить исходную нервную чувствительность и контролировать её в течение 6 месяцев. Если такой контроль невозможен, то необходимо регулярное клиническое обследование. Пациенты должны сообщать врачу о появлении покалывания, онемения или парестезий. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные. Если вызванная талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение Мирина. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, получающим талидомид (например, залцитабин, диданозин и ставудин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Мирин также потенциально может ухудшить существующую нейропатию, и поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками периферической нейропатии, если только ожидаемая польза не превышает потенциальный риск. Причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом предполагается. Во время лечения талидомидом за пациентами с наличием в анамнезе эпилептических приступов или склонными к таким приступам необходимо тщательное клиническое наблюдение для предотвращения острых эпилептических приступов. Венозная тромбоэмболия – главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, получающих талидомид, повышается риск возникновения эмболий или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном. Пациентам с риском появления тромбозов и тем, кто получает талидомид в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном, следует назначать низкие дозы антикоагулянтов. При применении талидомида были зарегистрированы случаи снижения количества нейтрофилов. Лечение не следует начинать больным с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,75×10 9 /л (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам, склонным к нейтропении, рекомендуется дальнейший мониторинг. Талидомид не применяют пациентам с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) в качестве неотложной терапии при тяжёлых проявлениях медикаментозной сыпи. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным ТЭН, проходивших лечение талидомидом, увеличивался уровень летальности. Описан один случай, когда талидомид вызвал ТЭН. Препарат Мирин следует принимать только по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт применения талидомида.

Талидомид противопоказан в период беременности. Талидомид, как известно, вызывает тератогенный эффект в виде тяжелых врожденных дефектов и внутриутробной гибели плода. Разовая доза, принятая беременными, может вызвать тяжелые аномалии развития плода. Тяжелые аномалии развития плода наблюдались примерно у 30 % беременных, принимавших этот препарат. К ним относятся: эктромелия (амелия, фокомелия, гемимелия) верхних и/или нижних конечностей, микротия с нарушениями развития наружного слухового прохода (замаскированного или отсутствующего), поражения среднего и внутреннего уха (редко), поражения глаз (анофтальмия, микрофтальмия), врожденные пороки сердца, нарушения функции почек. Также были описаны другие нарушения, наблюдавшиеся реже. Риск тяжелых врожденных дефектов, в первую очередь фокомелии или гибели плода, является крайне высоким в критический период беременности (от 35 до 50 дней после последнего цикла менструации). Риск возникновения потенциально тяжелых врожденных дефектов в другие периоды беременности неизвестен, но может быть значительным. Поэтому, учитывая приведенные данные, применение талидомида в любой период беременности противопоказано. Если пациентка забеременела во время лечения талидомидом, несмотря на применение контрацептивных средств, имеется высокий риск тяжелых пороков развития или гибели плода. Если пациентка или ее партнер не предприняли мер предосторожности или если у пациентки отмечаются нарушения менструального цикла или она подозревает, что беременна, необходимо провести тест на беременность или проконсультироваться с врачом. Если пациентка забеременела во время применения талидомида, лечение этим препаратом следует немедленно прекратить. Пациентка или ее партнер должны обратиться к врачу для дальнейшей оценки безопасности и консультации по проблемам тератологии. Талидомид противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли талидомид в грудное молоко.

Пациентам, принимающим талидомид, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Таблетки назначают внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном ввиду седативного эффекта лекарственного средства. Начальная доза для взрослых составляет 200 мг в сутки с повышением дозы на 100 мг каждую неделю до максимальной суточной дозы 800 мг с учетом переносимости препарата, однако из-за токсичности в среднем доза обычно остается ниже 400 мг в сутки. В зависимости от переносимости, токсичности и эффективности могут применяться более низкие поддерживающие дозы (25-100 мг в сутки). Для достижения необходимой дозировки применяют препарат с соответствующим содержанием действующего вещества в таблетке. Пациенты с нарушениями функции почек или печени Данных о применении у больных с печеночной недостаточностью нет. Таким пациентам препарат применяют с осторожностью и под тщательным наблюдением врача из-за возможности возникновения признаков токсичности. Клинические исследования, проведенные с участием пациентов с нарушениями функции почек, показали, что изменение дозы таким пациентам не требуется. Однако, как и больным с печеночной недостаточностью, таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг.

Не применяют.

Высокие дозы талидомида не вызывают нарушения координации движений или угнетения дыхания, и нет данных о летальных случаях при дозах до 14,4 г.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом. Обычно побочные эффекты исчезают после снижения дозы или прекращения лечения препаратом. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени. Во время лечения талидомидом возможны такие побочные реакции: инфекции и инвазии: бронхит, грибковый дерматит, инфекции, кандидоз полости рта, фарингит, ринит, синусит; доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли; со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гемолитико-уремический синдром, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, тромботическая микроангиопатия; со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности; со стороны эндокринной системы: гипотиреоз; метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипогликемия, задержка жидкости, повышенный аппетит; со стороны психики: возбуждение, спутанность сознания, депрессия, снижение либидо, бессонница, изменения настроения, нервозность; со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, тремор, сонливость, головокружение, эпилепсия, гиперестезия, синдром запястного канала, нарушения координации движений, вялость, отсутствие координации, нейропатия, онемение ног, седативный эффект, пароксизм, обморок, вазовагальный обморок, тремор, дизестезия, цереброваскулярные события; со стороны органов зрения: светобоязнь, снижение зрения, потеря зрения; со стороны органов слуха: снижение слуха, глухота, шум в ушах, вертиго; со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмии, венозный тромбоз, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболические осложнения, артериальный тромбоз, стенокардия, фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, перикардит, плевроперикардит, тромбоз глубоких вен, фибрилляция предсердий; со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, заложенность носа, эмболия легочной артерии, нарушения дыхания, пневмония, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия; со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, метеоризм, кишечная непроходимость, тошнота, гипертрофия околоушной железы, рвота, зубная боль, сухость во рту, желудочно-кишечная перфорация, перфорация дивертикулов, перитонит; со стороны кожи: акне, алопеция, сухость кожи, эритема, экзантема, эксфолиативный дерматит, поражения ногтей, лихеноидные изменения во рту, везикулярные высыпания, зуд, высыпания, маculopапулезные высыпания, маculopапулезная экзантема, буллезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, отек кожи, острый генерализованный экзантематозный пустулез, крапивница, гиперемия, уртикарии, фотосенсибилизация; со стороны костно-мышечной системы: асептический некроз, боль в спине, боль в костях, судороги ног, мышечная слабость, миалгия, боль в шее, ригидность мышц шеи; со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия, почечная недостаточность, преходящая олигурия, недержание мочи; со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение функции яичников, нарушения менструального цикла, вторичная аменорея; врожденные, семейные и генетические нарушения: тератогенность (например, врожденные дефекты, фокомелия); со стороны системы крови: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, панцитопения; общие нарушения: астения, боль в груди, озноб, отек нижних конечностей, отек лица, утомляемость, лихорадка, недомогание, боль, периферические отеки, тахифилаксия, слабость. бактериальный менингит; лабораторные показатели: ложноположительный тест функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение массы тела, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня триглицеридов, увеличение концентрации вируса иммунодефицита в крови, отклонения от нормы показателей функции печени.

3 лет.

Хранить при температуре 15-30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

ЛИПОМЕД АГ.

4144, Арлесхайм, Фабрикматтенвег, 4, Швейцария.