Міозим 50 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИОЗИМ (MYOZYME®)

действующее вещество: алглюкозидаза альфа (alglucosidase alfa); 1 флакон содержит 50 мг алглюкозидазы альфа; после растворения в 1 мл раствора будет содержаться 5 мг алглюкозидазы альфа; после разведения концентрата концентрация раствора варьирует от 0,5 мг до 4 мг/мл; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80.

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ A16A B07.

Болезнь Помпе Болезнь Помпе является редкой, прогрессирующей и летальной метаболической миопатией, частота которой в мире оценивается на уровне 1 на 40 000 родов. Другие названия болезни Помпе – гликогеноз II типа (GSD-II), генерализованный гликогеноз (AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе относится к лизосомным болезням накопления, поскольку возникает в результате дефицита природного фермента лизосомной гидролазы – кислой альфа-глюкозидазы (GAA – acid alpha-glucosidase), которая расщепляет лизосомный гликоген до глюкозы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях организма, особенно в миокарде, дыхательной и скелетной мускулатуре, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующему ослаблению мышц, включая ухудшение респираторной функции. Клиническую картину болезни Помпе можно описать как спектр проявлений болезни в диапазоне от быстропрогрессирующей инфантильной формы (возникновение симптомов болезни Помпе, как правило, в пределах первого года жизни с очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни) до менее быстропрогрессирующей формы с поздним началом. Инфантильная форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в миокарде и скелетных мышцах, неуклонно приводя к быстропрогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной слабости мышц и гипотонусу. Развитие моторики часто полностью останавливается или, если определенные вехи моторного развития уже были достигнуты, они теряются в дальнейшем. Летальный исход, как правило, наступает вследствие сердечной и/или респираторной недостаточности до достижения ребенком одного года. В ретроспективном исследовании с изучением течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 168) медиана возраста на начало проявления симптомов составляла 2 месяца, медиана возраста на момент летального исхода составляла 9 месяцев. Процент выживания при оценке по Каплану-Мейеру в возрасте 12, 24 и 36 месяцев жизни составил 26 %, 9 % и 7 % соответственно. Была описана нетипичная, более медленно прогрессирующая инфантильная форма болезни Помпе, которая характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, как следствие, более продолжительным выживанием. Болезнь Помпе с поздним началом проявляется у младенцев, детей, подростков и даже у взрослых и прогрессирует медленнее, чем инфантильная форма. Обычно эта форма заболевания характеризуется наличием достаточной остаточной активности кислой GAA, что позволяет предотвращать развитие кардиомиопатии, однако некоторое поражение миокарда наблюдалось примерно у 4 % пациентов с формой позднего начала болезни Помпе. Пациенты с формой позднего начала болезни Помпе обычно имеют прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальных мышц тазового и плечевого пояса, и поражение респираторной системы различной степени выраженности, которые в конечном итоге прогрессируют до глубокой инвалидизации пациента и/или до необходимости искусственной вентиляции легких. Динамика прогрессирования болезни чрезвычайно вариабельна и непредсказуема: у одних пациентов развивается быстрое ухудшение функций скелетных и дыхательных мышц, приводящее к утрате способности к передвижению и респираторной недостаточности, у других пациентов прогрессирование болезни происходит медленнее, и у некоторых пациентов наблюдается несоответствие между прогрессированием поражения скелетных и дыхательных мышц. Механизм действия Считается, что Миозим восстанавливает активность лизосомной GAA, приводя к стабилизации или восстановлению функции сердца и мышц скелета (включая дыхательные мышцы). Учитывая действие гематоэнцефалического барьера и размер фермента, проникновение альглюкозидазы альфа в центральную нервную систему маловероятно. Клиническая эффективность и безопасность Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте 6 месяцев или младше. Безопасность и эффективность препарата Миозим оценивались в базовом рандомизированном открытом ретроспективном (с историческим контролем) клиническом исследовании, в котором приняли участие 18 пациентов с инфантильной формой болезни, в возрасте 6 месяцев или младше на начало лечения, для которых не применяли искусственную вентиляцию легких. Историческая группа пациентов, которым не проводили лечение, была сопоставима по исходным характеристикам с популяцией участников базового исследования и была взята из ретроспективного исследования по изучению естественного течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 42). Пациенты были рандомизированы для получения препарата в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг 1 раз в 2 недель в течение 52 недель. После курса продолжительностью минимум 52 недели 16 из 18 пациентов были привлечены к дополнительной фазе исследования с последующим получением той же дозы препарата курсом общей продолжительностью до трех лет (150 недель). Первичной конечной точкой была доля живых пациентов, которые не нуждались в инвазивной вентиляции легких. Однако количество пациентов, которые выжили и не нуждались в инвазивной вентиляции легких, в исторической группе, в которой не осуществлялось лечение, не регистрировали, поэтому сравнение по этой конечной точке невозможно. Через 52 недель лечения все 18 пациентов, которых лечили препаратом Миозим, были живыми, и 15 из этих 18 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции легких, тогда как из 42 пациентов исторической группы, где не осуществлялось лечение, в возрасте 18 месяцев живым оставался 1 пациент. Двое пациентов умерли и не вошли в дополнительную фазу исследования. Через 104 недель лечения все 16 пациентов, привлеченных к дополнительной фазе исследования, были живыми, и 10 из этих 16 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции легких. На конец исследования (в котором продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 60 до 150 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 119 недель) 14 из 16 пациентов были живыми, и 9 из 16 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции легких. 1 пациент умер после окончания исследования и еще 1 – после его исключения из исследования. Сравнение кривых выживаемости с момента установления диагноза с соответствующими показателями в исторической группе, где не проводили лечение, было осуществлено с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, которых лечили препаратом Миозим, продемонстрировали более продолжительное выживание по сравнению с показателем выживаемости в исторической группе, где лечение не осуществляли (см. таблицу 1). Таблица 1 Результаты по конечной точке выживаемости с использованием регрессионной модели Кокса Пациенты, которым осуществляли лечение Историческая группа сравнения Конечная точка Отношение рисков для эффекта лечения 95 % доверительный интервал p-значение N = 18 N = 42 Выживаемость 0,05 (0,015, 0,147) < 0,0001 Примечание. Результаты получены с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, который включает лечение в виде переменной во времени ковариаты, а также возраст начала проявления симптомов и возраст установления диагноза. На начало лечения пациенты были в возрасте 6 месяцев или младше. Пациенты в исторической группе, где не осуществлялось лечение, родились в 1993 г. или позже. Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились в результате уменьшения массы левого желудочка (МЛЖ). Через 52 недель лечения МЛЖ уменьшилась по сравнению с исходным уровнем у всех 14 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечения МЛЖ дополнительно уменьшилась у 8 пациентов. Через 104 недель лечения результаты определения МЛЖ были известны для 8 пациентов, у 5 из которых МЛЖ уменьшилась до нормы. При измерении в соответствии с показателями возрастного эквивалента двигательной активности по шкале моторики новорожденных Альберта (AIMS) 7 из 18 пациентов имели положительное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно ходили во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 52 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 94 недель). Еще 4 пациентов имели положительное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно сидели во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 78 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 110 недель), однако функция нижних конечностей у них оставалась неудовлетворительной. Остальные 7 пациентов не имели клинически значимого положительного развития моторики или были неспособны удерживать достигнутые успехи развития моторики и имели очень ограниченную моторику во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 52 до 142 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 103 недель). Через 52 недель лечения 14 из 18 пациентов (77,8 %) поддерживали на исходном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), 14 из 15 пациентов (93,3 %) имели показатели длины тела выше 3-го процентиля, и 12 из 15 пациентов (80,0 %) имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля. На втором году лечения 15 из 17 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям массы (на момент оценки продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 78 до 142 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 111 недель), 10 из 16 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям длины тела (на момент оценки продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 113 недель), и 11 из 15 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям окружности головы (на момент оценки продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 110 недель). Через 104 недель лечения все 13 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, поддерживали на исходном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), все 12 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели длины тела выше 3-го процентиля, и все 12 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля. Анализ эффективности не выявил значимых различий между 2 группами дозирования по выживаемости, по выживаемости без необходимости применения инвазивной вентиляции легких, по выживаемости без необходимости применения какой-либо искусственной вентиляции, по уменьшению МЛЖ, по положительным достижениям в показателях роста и по достижению вех развития моторики. С учетом этих результатов рекомендованная доза препарата составляет 20 мг/кг 1 раз в 2 недель. Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года. Второе открытое клиническое исследование, в котором также оценивали безопасность и эффективность препарата Миозим у 21 пациента с преимущественно нетипичной инфантильной формой болезни Помпе, проводили с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет на начало лечения. Пациенты получали Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недель в течение 52 недель, кроме 8 пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг/кг после не менее чем 26 недель лечения. Через 52 недель все пациенты продолжили лечение общей продолжительностью более 3 лет (168 недель с медианой 121 неделя). Первичной конечной точкой этого базового исследования была доля пациентов, которые были живыми. Через 52 недель лечения живыми были 16 из 21 пациента (76,2 %), которых лечили препаратом Миозим. Через 104 недель лечения живыми были 14 из 21 пациента (66,7 %), и 1 пациент был живым, но вышел из исследования. Эти уровни поддерживались до конца исследования (при этом продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 1 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 109 недель). В исторической группе, где не осуществлялось лечение, 5 из 47 пациентов (10,6 %), в отношении которых были доступны соответствующие данные, были живыми в возрасте 30 месяцев (2,5 года). Показатель выживания у пациентов, которым осуществляли лечение, сравнивали с показателем выживания у подобной исторической группы пациентов, где не осуществляли лечение, с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса (см. таблицу 2). Таблица 2 Результаты по конечной точке выживаемости с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса Пациенты, которым осуществляли лечение Историческая группа сравнения Конечная точка Отношение рисков для эффекта лечения 95 % доверительный интервал p-значение N = 21 N = 48 Выживаемость 0,301 (0,112, 0,804) 0,0166 Примечание. Результаты получены с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, который включает лечение в виде переменной во времени ковариаты, а также возраст начала проявления симптомов и возраст установления диагноза. На начало лечения пациенты были в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года. Пациенты в исторической группе, где не осуществлялось лечение, родились в 1995 г. или позже. Дополнительные данные по эффективности продемонстрировали, что из 16 пациентов, у которых не осуществлялась инвазивная вентиляция легких на исходном уровне, у 7 пациентов ее все еще не начали применять через 104 недель лечения. Из 9 пациентов, которые остались, часть либо умерла (5 пациентов), либо нуждалась в инвазивной вентиляции легких (4 пациента). Все 5 пациентов, которым осуществляли инвазивную вентиляцию легких на исходном уровне, нуждались в вентиляции на протяжении всего исследования (4 пациентов оставались живыми более 104 недель и 1 пациент умер). Через 52 недель лечения МЛЖ уменьшилась по сравнению с исходным уровнем у всех 12 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы у 6 из 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) лечения МЛЖ дополнительно уменьшилась у 9 из 12 пациентов, в отношении которых были доступны соответствующие данные. Через 104 недель лечения результаты определения МЛЖ были известны для 10 пациентов, у 9 из которых МЛЖ уменьшилась до нормы. Через 52 недель лечения 3 из 8 пациентов, в отношении которых были доступны соответствующие данные, улучшили свои моторные функции по сравнению с исходным уровнем по результатам оценки по шкале AIMS как без поправок на возраст, так и в виде возрастных эквивалентов. 6 из 11 пациентов, в отношении которых были доступны соответствующие данные, продолжали улучшать моторику после 52 недель (на этот момент продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 58 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 121 неделю), из них на момент последнего визита в рамках исследования 3 пациентов самостоятельно ходили и 3 пациентов имели лишь функциональные навыки сидения. Остальные 5 пациентов не продемонстрировали никаких значимых изменений в развитии моторики после 52 недель (на этот момент продолжительность лечения у различных пациентов была в диапазоне от 104 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 140 недель), из них на момент последнего визита в рамках исследования 4 пациентов не имели никаких значимых моторных навыков ни по одной из оцениваемых позиций и 1 пациент имел лишь функциональные навыки сидения. Подавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которых лечили препаратом Миозим, демонстрируют улучшение функции сердца, а также стабилизацию или улучшение параметров роста. Однако ответ моторики и респираторной функции на лечение был более вариабельным. Пациенты с инфантильной формой болезни Помпе, которые продемонстрировали улучшение моторики, имели большую степень сохранения моторики и меньшее содержание гликогена в мышцах квадрицепса на исходном уровне. Следует отметить, что среди пациентов с лучшими изменениями моторики стабильность или улучшение в параметрах роста (массы тела) наблюдается чаще, чем у пациентов с худшими изменениями моторики, и подавляющее большинство пациентов независимо от изменений функции моторики или характеристик на исходном уровне демонстрируют обратное развитие кардиомиопатии по результатам определения Z-показателя для МЛЖ. Совокупность этих данных демонстрирует, что ранняя диагностика и начало лечения болезни на ранней стадии могут иметь критическое значение для достижения наилучших результатов у таких пациентов с инфантильной формой болезни. Индукция иммунной толерантности у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (ИФБП) Применение индукции иммунной толерантности (ИИТ) и альглюкозидазы альфа оценивалось в 1 клиническом исследовании и ретроспективном анализе медицинских карт пациентов, которые не принимали ферментозамещающую терапию (ФЗТ) на начало лечения, и в 1 клиническом исследовании пациентов, которые уже получали альглюкозидазу альфа на момент начала ИИТ. Ретроспективный анализ медицинских карт в Центре Дьюка выявил 21 CRIM-негативного пациента (перекрестно-реактивный иммунологический материал [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; пациенты, у которых не было выявлено эндогенного GAA-белка путем вестерн-блот анализа) с ИФБП, из которых 19 пациентов не принимали ФЗТ на момент начала ИИТ. Из 21 пациента 16 дожили до конца этого исследования со средним временем от начала ФЗТ до последней оценки 44,6 месяца (диапазон: от 5,7 до 105,47 месяца); 5 пациентов умерли от дыхательной недостаточности и прогрессирования заболевания, никто из них не принимал ФЗТ до начала лечения ФЗТ + ИИТ. У пациентов более молодого возраста, которым было диагностировано заболевание и оказано лечение на ранней стадии и которые получали ИИТ одновременно с началом ФЗТ, наблюдалась тенденция к лучшей выживаемости, чем у пациентов, получавших аналогичное лечение в более старшем возрасте. Данные исследования продемонстрировали, что профилактическая ИИТ предотвращает или уменьшает выработку антител к альглюкозидазе альфа в динамике, что может поддерживать клиническую пользу ФЗТ и улучшать выживаемость у CRIM-негативных пациентов с ИФБП. Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование Безопасность и эффективность препарата Миозим оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 90 пациентов с формой позднего начала болезни Помпе, возраст которых был в диапазоне от 10 до 70 лет на начало лечения; у всех этих пациентов ферментозамещающая терапия до этого не проводилась. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали 20 мг/кг препарата Миозим (n = 60) или плацебо (n = 30) 1 раз в 2 недель в течение 78 недель (18 месяцев). Ко-первичными конечными точками для оценки эффективности были расстояние, которое пациент был способен пройти за 6 мин (в метрах) (тест 6-минутной ходьбы, 6MWT), и ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких), которая определялась в процентах (%) от прогнозируемой в положении сидя. Через 78 недель пациенты, которых лечили препаратом Миозим, продемонстрировали улучшение в расстоянии, которое они могли пройти, по результатам 6MWT-теста и стабилизацию функции легких по результатам определения ФЖЕЛ в % от прогнозируемой, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, которых лечили с применением препарата Миозим, наблюдалось увеличение расстояния, пройденного за 6 минут (медиана увеличения составила 15,0 м), а у пациентов, получавших плацебо, это расстояние уменьшилось (медиана уменьшения составила 7,5 м), указывая на статистически значимый эффект препарата Миозим по сравнению с плацебо (p = 0,0283). У пациентов, которых лечили с применением препарата Миозим, медиана изменения ФЖЕЛ в % от прогнозируемой составила 0,0 %, а у пациентов, получавших плацебо, ФЖЕЛ в % от прогнозируемой уменьшилась (медиана уменьшения составила 3 %), указывая на статистически значимый эффект препарата Миозим по сравнению с плацебо (p = 0,0026). Эти результаты указаны в таблице 3. Таблица 3 Изменение от исходного уровня: результаты по эффективности препарата, полученные в ходе плацебо-контролируемого исследования. Миозим (N = 60) Плацебо (N = 30) Расстояние по результатам теста 6-минутной ходьбы (метры) Исходный уровень до лечения Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана 332,20 ± 126,69 360,0 317,93 ± 132,29 339,0 78 недель/последняя оценка Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана 357,85 ± 141,32 367,5 313,07 ± 144,69 307,0 Изменение от исходного уровня до 78 недели/ последней оценки* Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана 26,08 ± 64,41 15,0 -4,87 ± 45,24 -7,5 Тест Вилкоксона-Манна-Уитни p-значение 0,0283 Форсированная жизненная емкость легких (процент от прогнозируемого нормального уровня) Исходный уровень до лечения Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана 55,43 ± 14,44 53,5 53,00 ± 15,66 49,0 78 недель/последняя оценка Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана 56,67 ± 16,17 55,5 50,70 ± 14,88 49,0 Изменение от исходного уровня до 78 недели/ последней оценки* Среднее значение ± стандартное отклонение Медиана 1,25 ± 5,55 0,0 -2,3 ± 4,33 -3,0 Тест Вилкоксона-Манна-Уитни p-значение 0,0026 * Один пациент, для которого не были получены данные после оценки исходного уровня, был исключен из этих анализов. Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы Были проведены четыре независимых, открытых, без групп сравнения, инициированных исследователями исследования по изучению препарата Миозим: • Одно исследование – в Нидерландах, в котором приняли участие 102 пациентов с поздним началом заболевания, средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5 лет (60 месяцев). • Одно исследование – в Италии, в котором приняли участие 74 пациентов с поздним началом болезни, с продолжительностью наблюдения до 48 месяцев. • Одно исследование – в Германии, в котором приняли участие 38 пациентов с поздним началом болезни, с продолжительностью наблюдения 36 месяцев. • Одно исследование – в Нидерландах, в котором приняли участие 69 пациентов с поздним началом болезни, с медианой продолжительности наблюдения 23 месяца. Результаты этих четырех исследований по изучению препарата Миозим (продолжительность наблюдения составила не менее 5 лет в исследовании, проведенном в Нидерландах с участием 102 пациентов с поздним началом болезни) указывали на стабилизацию или улучшение моторных функций и стабилизацию функции легких. В упомянутом выше исследовании, проведенном в Нидерландах, в котором приняли участие 69 пациентов с поздним началом болезни, препарат Миозим продемонстрировал улучшение мышечной силы. Однако функция мышц улучшилась только у пациентов, которые не пользовались инвалидными колясками для передвижения, и у пациентов, у которых мышечная слабость была менее выраженной. Улучшение мышечной силы в течение периода до 5 лет было подтверждено в исследовании, проводившемся в Нидерландах с участием 102 пациентов с поздним началом болезни Помпе. В двух дополнительных открытых клинических исследованиях по изучению препарата Миозим, в которых продолжительность наблюдения за пациентами составляла 24 месяцев, у 10 пациентов с тяжелым течением болезни Помпе с поздним началом (средней степени тяжести или тяжелое нарушение моторики и необходимость применения искусственной вентиляции легких) отмечался вариабельный ответ со стороны показателей моторной и респираторной функции, преимущественно в виде умеренного улучшения (AGLU03105 и AGLU04107). В ходе одного открытого клинического исследования осуществляли оценку безопасности и эффективности препарата Миозим у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе (в возрасте от 5 до 15 лет на начало лечения). Пациенты получали препарат Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недель в течение 26 недель. Все пациенты самостоятельно ходили и все они, кроме одного, не нуждались в осуществлении какой-либо формы искусственной вентиляции легких (1 пациент нуждался в ночной неинвазивной вентиляции легких). Из 3 пациентов со значительным поражением легких при скрининге/на исходном уровне (показатель ФЖЕЛ легких в процентах от прогнозируемой в положении сидя находился в диапазоне от 58 % до 67 %) 2 пациента продемонстрировали клинически значимое улучшение ФЖЕЛ (+11,5 % и +16,0 %) в положении сидя через 26 недель. Оценка функции моторики продемонстрировала различные результаты. 10 пациентов в возрасте 9-54 лет с поздним началом болезни Помпе, которые находились на поздних стадиях заболевания (10/10 были прикованы к инвалидной коляске и 9/10 нуждались в искусственной вентиляции легких), лечили в рамках программ расширенного доступа с применением альглюкозидазы альфа в дозах 20-40 мг/кг 1 раз в 2 недель в течение различных периодов времени (от 6 месяцев до 2,5 года). У пациентов наблюдалось улучшение функции легких, которое проявлялось в виде клинически значимого улучшения ФЖЕЛ на 35 % у 1 пациента и значимого уменьшения количества часов искусственной вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение функции моторики, включая восстановление утраченных моторных навыков. При этом лишь один пациент начал передвигаться без использования инвалидной коляски. В этой группе пациентов также наблюдался различный ответ на лечение со стороны моторной функции. Болезнь Помпе с поздним началом; результаты лечения по оценке пациента В исследовании болезни Помпе, проводившемся Международной ассоциацией по болезни Помпе (IPA)/Медицинским центром Университета им. Эразма Роттердамского (Нидерланды), изучались результаты лечения препаратом Миозим по оценке пациентов, данные по которым собираются ежегодно. • Препарат Миозим значительно снизил потенциальную зависимость от инвалидной коляски: в любой момент последующего наблюдения зависимость от инвалидной коляски у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, получавших терапию, была менее вероятной, чем у пациентов в контрольной группе, не получавших терапии (отношение риска: 0,36; 95 % ДИ: 0,17, 0,75 в исследовании 198 пациентов, которые соответствовали критериям участия, со средней продолжительностью последующего наблюдения 5 лет). В этом исследовании не было продемонстрировано никакого влияния на респираторную функцию. • После 3 лет терапии препаратом Миозим у 163 взрослых пациентов средний балл по шкале оценки тяжести утомляемости (FSS) значимо улучшился – на 0,13 балла в год (p < 0,001), что указывает на то, что лечение помогло уменьшить утомляемость. До лечения препаратом Миозим (средняя продолжительность наблюдения 4 лет) средний показатель по шкале FSS был стабильным и составлял приблизительно 5,3 балла. • В исследовании с участием 174 взрослых пациентов со средним периодом наблюдения 4 лет (диапазон 0,5–8 лет) Миозим обеспечивал улучшение и стабилизацию связанного со здоровьем качества жизни как до начала исследования, так и во время наблюдения. • После снижения до лечения (-0,73 балла в год (балл/год); 95 % ДИ: -1,07, -0,39) показатель индекса физического здоровья по опроснику SF36 улучшился за первые 2 лет терапии препаратом Миозим (1,49 балла/год; ДИ: 0,76, 2,21) и в дальнейшем оставался стабильным. • После снижения до лечения (-0,49 балла/год; 95 % ДИ: -0,64, -0,34) показатель по Роттердамской шкале инвалидизации (RHS) стабилизировался во время терапии препаратом Миозим (-0,02 балла/год; 95 % ДИ: -0,17, 0,13). В целом в 5-летнем проспективном исследовании, проведенном в Нидерландах с участием 102 взрослых местных пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, влияние терапии препаратом Миозим на повседневную жизненную активность определяли по шкале специфической активности при болезни Помпе на основе модели Раша (R-PACT). По сравнению с исходным уровнем, показатель R-PACT улучшился на 3,6 процентного пункта (p = 0,004) через 5 лет лечения, что указывает на пользу препарата Миозим для этих пациентов. Регистр пациентов с болезнью Помпе Медицинских работников и других работников сферы здравоохранения просят регистрировать пациентов, у которых диагностирована болезнь Помпе, на веб-сайте www.registrynxt.com. В этом регистре анонимно собираются данные о пациентах. Целью «Регистра пациентов с болезнью Помпе» является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг пациентов и их ответа на ферментозамещающую терапию в динамике с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Инфантильная форма болезни Помпе В ходе базового исследования с участием 18 пациентов фармакокинетику альглюкозидазы альфа оценивали у 15 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты были в возрасте до 6 месяцев на начало лечения), которые получали альглюкозидазу альфа в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг в виде инфузий продолжительностью примерно по 4-6,5 часа соответственно. Распределение и выведение После первой и шестой инфузии препарата Миозим средние максимальные концентрации препарата в плазме крови (C max ) находились в пределах от 178,2 до 263,7 мкг /мл в группах приёма препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Средние значения площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC ∞ ) находились в пределах от 977,5 до 1872,5 мкг•ч /мл в группах приёма препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Среднее значение клиренса из плазмы крови (CL) составило 21,4 мл/ч/кг, а среднее значение объёма распределения в равновесном состоянии (Vss) составило 66,2 мл/кг в обеих группах дозирования с небольшой межиндивидуальной вариабельностью — 15 % и 11 % соответственно. Среднее значение периода полувыведения из плазмы крови (t ½ ) составило 2,75 часа в обеих группах дозирования. Линейность/нелинейность Фармакокинетика была пропорциональна дозе и не менялась со временем. Фармакокинетику альглюкозидазы альфа также оценивали в ходе отдельного исследования с участием 21 пациента с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты были в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года на начало лечения), которые получали альглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг. У 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, уровни AUC ∞ и C max были приблизительно эквивалентны этим показателям, наблюдавшимся в группе пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг/кг в ходе базового исследования. Показатель t ½ составил примерно 2-3 часа и также был схож с соответствующим показателем в этой группе пациентов. Болезнь Помпе с поздним началом Фармакокинетику альглюкозидазы альфа также оценивали в ходе одного исследования с участием 5 пациентов в возрасте 6-15 лет с поздним началом болезни Помпе, которые получали 20 мг/кг альглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недель. Не было выявлено никаких различий в фармакокинетическом профиле альглюкозидазы альфа у этих детей с поздним началом болезни Помпе по сравнению с таковым у пациентов с инфантильной формой болезни. Фармакокинетику альглюкозидазы альфа изучали в рамках популяционного анализа данных 32 пациентов в возрасте от 21 до 70 лет с поздним началом болезни Помпе, которые участвовали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании и получали Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недель. Показатели AUC ∞ и C max были схожими по результатам оценки во время визитов на неделях 0, 12 и 52, демонстрируя, что фармакокинетика альглюкозидазы альфа не зависит от времени (таблица 4). Распределение и выведение Таблица 4 Фармакокинетика альглюкозидазы альфа после однократного применения дозы и через 12 недель и 52 недели терапии. Параметр Неделя 0 Неделя 12 Неделя 52 C max (мкг/мл) 385 ± 106 349 ± 79 370 ± 88 AUC ∞ (мкг∙ч/мл) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000 CL (мл/ч/кг) 8,1 ± 1,8 8,9 ± 2,3 8,2 ± 2,4 Vss (мл/кг) 904 ± 1158 919 ± 1154 896 ± 1154 Эффективный период полувыведения (ч) 2,4 ± 0,4 2,4 ± 0,3 2,5 ± 0,4 Существуют некоторые доказательства того, что IgG-антитела к альглюкозидазе альфа влияют на её фармакокинетику. У 5 пациентов с положительной реакцией на подавление поглощения фермента клеткой наблюдались более высокий средний показатель клиренса, более низкий средний показатель AUC ∞ и более низкий средний показатель C max . Однако не было выявлено явной связи между подавлением поглощения фермента клеткой и ко-первичными конечными точками эффективности (см. раздел «Особенности применения»). Доклинические данные по безопасности Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности после однократного и многократного введения препарата, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека. Не наблюдалось никакого значимого неблагоприятного влияния препарата на развитие эмбриона/плода в исследованиях по изучению эмбриофетальных эффектов препарата на мышах и кроликах и никакого значимого неблагоприятного влияния препарата в исследовании по изучению влияния препарата на фертильность и на раннее эмбриональное развитие у мышей. В ходе исследования по изучению влияния препарата на развитие эмбриона/плода на кроликах после применения препарата Миозим (10-40 мг/кг/сутки) с сопутствующим применением дифенгидрамина наблюдалось связанное с лечением увеличение частоты случаев выкидышей и преждевременных родов. Данный эффект частично был вызван токсичностью для материнского организма, поскольку наблюдалось значительное уменьшение потребления корма и снижение набора массы тела. Введение 40 мг/кг препарата Миозим внутривенно 1 раз в сутки через день взрослым мышам с одновременным введением дифенгидрамина приводило к увеличению смертности потомства, находящегося на грудном вскармливании, в период органогенеза. Не было никакого другого влияния на какой-либо оцениваемый параметр, в т. ч. в клинических наблюдениях, и на увеличение массы тела у детёнышей поколения F1. Кроме того, у мышей поколения F1 не было никакого влияния на половое созревание, развитие когнитивных функций или фертильность. Клинические характеристики.

Длительная ферментозаместительная терапия (ФЗТ) пациентов с подтверждённым диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой альфа-глюкозидазы). Миозим назначают взрослым и детям любого возраста.

Опасная для жизни повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из компонентов препарата, указанных в разделе «Состав», неудачное повторное введение препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Формальных исследований взаимодействия алглюкозидазы альфа с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человеческого происхождения, маловероятно, что она вызывает реакции, опосредованные цитохромом P450, с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности /анафилактические реакции

При проведении инфузий препарата Миозим сообщалось о серьезных и угрожающих жизни анафилактических реакциях, включая анафилактический шок, у пациентов с инфантильной формой и формой позднего начала заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). Ввиду возможности возникновения тяжелых реакций, связанных с инфузией препарата, при применении препарата Миозим должны быть легкодоступны соответствующие средства оказания медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата Миозим и начать соответствующее лечение. Неотложную медицинскую помощь при возникновении анафилактических реакций следует оказывать в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Реакции, связанные с инфузией

Примерно у половины пациентов, которых лечили в ходе клинических исследований с применением препарата Миозим при инфантильной форме заболевания, и у 28 % пациентов, которых лечили в ходе клинического исследования с применением препарата Миозим при позднем начале заболевания, возникли реакции, связанные с инфузией препарата. Реакции, связанные с инфузией препарата, определяются как любые связанные с применением препарата побочные реакции, возникшие во время инфузии или в течение нескольких часов после нее. Некоторые реакции имели тяжелую степень (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с инфантильной формой заболевания при применении более высокой дозы (40 мг/кг) наблюдалась тенденция к проявлению большего количества симптомов при развитии побочных реакций, связанных с инфузией препарата. Однако реакции, связанные с инфузией, возникали независимо от титров антител. Пациенты с инфантильной формой заболевания с высокими титрами IgG-антител имеют больший риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с острым заболеванием (таким как пневмония, сепсис) на период проведения инфузий препарата Миозим имеют больший риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Необходимо тщательно взвесить клиническое состояние пациента перед назначением препарата Миозим. Следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов и сообщать владельцу регистрационного удостоверения обо всех случаях возникновения таких реакций, как реакции, связанные с инфузией препарата, реакции замедленного типа и возможные иммунологические реакции. Следует соблюдать осторожность при повторном применении препарата Миозим пациентам, у которых возникла реакция, связанная с инфузией препарата (особенно в случае анафилактических реакций) (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении легких и транзиторных реакций специальное лечение или прекращение инфузии препарата может не потребоваться. Снижение скорости инфузии, временная приостановка проведения инфузий или проведение премедикации, обычно с помощью пероральных антигистаминных и/или жаропонижающих средств и/или кортикостероидов, позволяет эффективно преодолеть большинство реакций. Реакции, связанные с инфузией препарата, могут возникать в любое время в ходе инфузии препарата Миозим, преимущественно в течение 2 часов после инфузии, и, вероятно, при высокой скорости инфузии. У пациентов с болезнью Помпе на поздних стадиях могут возникать нарушения сердечной и респираторной функции, что, в свою очередь, может привести к большему риску возникновения тяжелых осложнений вследствие реакций, связанных с инфузией. В связи с этим при применении препарата Миозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов.

Иммуногенность

Влияние образования IgG-антител на безопасность и эффективность оценивалось в ходе клинических испытаний и пострегистрационного применения. В ходе клинических исследований у большинства пациентов IgG-антитела к алглюкозидазе альфа и сероконверсия образовывались, как правило, в течение 3 месяцев лечения. Ожидается, что у большинства пациентов, принимающих лекарственное средство Миозим, возникнет формирование антител IgG. В целом не было выявлено корреляции между началом реакций, связанных с инфузией, и временем формирования антител IgG. Реакции, связанные с инфузией, могут возникать при любых титрах антител, однако была выявлена тенденция к учащению реакций, связанных с инфузией, при более высоких титрах антител IgG. Клиническое влияние на эффективность многофакторно, однако развитие высоких и устойчивых титров IgG-антител является неблагоприятным фактором. У пациентов с ИФБП при применении более высокой дозы (40 мг/кг) наблюдалась тенденция к образованию более высоких титров IgG-антител. Кроме того, было показано, что статус перекрестного реактивного иммунологического материала (CRIM) связан с иммуногенностью и ответом пациентов на заместительную ферментную терапию. Негативный статус CRIM, указывающий на отсутствие эндогенного фермента, является фактором риска развития высоких и устойчивых титров IgG-антител. Этот риск выше среди пациентов с негативным CRIM по сравнению с пациентами с позитивным CRIM и является фактором, обусловливающим плохой результат. Однако высокие и стабильные титры IgG-антител также регистрировались у небольшого количества пациентов с позитивным CRIM, как правило, с очень низким уровнем эндогенного фермента. Что касается пациентов с болезнью Помпе позднего начала (БППН), у большинства из них со временем наблюдалась стабилизация или снижение титров антител. Формирование высоких и стабильных титров IgG-антител у пациентов с БППН происходит редко. Таким образом, влияние IgG-антител менее значимо для пациентов с БППН. Титры IgG-антител следует контролировать в соответствии с клиническим фенотипом. Рекомендуется собирать образцы сыворотки до начала первой инфузии. Пациентам с БПНН рекомендуется регулярный мониторинг в течение первого года лечения (например, каждые 3 месяцев) и далее в зависимости от клинических результатов и уровня титров антител. У пациентов с БПНН развитие антител следует оценивать в течение 6 месяцев, а дальнейший мониторинг следует проводить в зависимости от клинических показателей с целью контроля безопасности и эффективности. У пациентов, у которых возникла реакция гиперчувствительности, можно также провести анализ на присутствие IgE-антител к алглюкозидазе альфа и других медиаторов анафилаксии. Пациенты, у которых образовались IgE-антитела к препарату Миозим, находятся в группе высокого риска возникновения реакций, связанных с инфузией препарата, при повторных инфузиях препарата Миозим (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с этим при применении препарата Миозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов. Некоторые IgE-позитивные пациенты успешно переносили повторные инфузии препарата Миозим, если они проводились с более медленной скоростью и при более низких начальных дозах, и продолжили получать препарат Миозим под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуноопосредованные реакции

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, иммуноопосредованных (см. раздел «Побочные реакции»). У нескольких пациентов с болезнью Помпе, получавших алглюкозидазу альфа и имевших высокие титры IgG-антител (≥ 102400), наблюдался нефротический синдром (см. раздел «Побочные реакции»). Биопсия почек у этих пациентов подтвердила отложение иммунных комплексов. После прерывания лечения состояние пациентов улучшилось. В связи с этим у пациентов с высокими титрами IgG-антител рекомендуется проводить периодические анализы мочи. Во время применения алглюкозидазы альфа следует постоянно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов системных иммуноопосредованных реакций со стороны кожи и других органов. При возникновении иммуноопосредованных реакций следует рассмотреть целесообразность отмены алглюкозидазы альфа и начать соответствующее лечение. После иммуноопосредованной реакции необходимо оценить риски и пользу дальнейшего назначения алглюкозидазы альфа. Некоторые пациенты успешно продолжили лечение и получали алглюкозидазу альфа под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Данные по иммуногенности, полученные в клинических исследованиях и известные из публикаций о CRIM-негативных пациентах с ИФБП, позволяют предположить, что применение режима индукции иммунной толерантности (ИИТ) пациентам, которые ранее не принимали алглюкозидазу альфа (профилактическая ИИТ), может быть эффективным для предотвращения развития высоких устойчивых титров антител (HSAT) к алглюкозидазе альфа или их снижения. Данные, полученные от небольшого количества пациентов с HSAT, с ингибирующей активностью или без нее, продемонстрировали ограниченный эффект лечения с помощью ИИТ. Лучшие ответы на лечение наблюдались у пациентов более молодого возраста с менее развитым заболеванием, получавших профилактическую ИИТ до развития HSAT. Это свидетельствует о том, что раннее начало ИИТ может способствовать улучшению клинических результатов. Режимы ИИТ, возможно, следует применять с учетом потребностей каждого отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»). Из-за прогрессирующего влияния заболевания на дыхательную мускулатуру у пациентов с болезнью Помпе наблюдается повышенный риск возникновения респираторных инфекций. У некоторых из этих пациентов наблюдались летальные или угрожающие жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммуносупрессивными средствами может дополнительно увеличить риск развития тяжелых респираторных инфекций, поэтому в таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер вводимого препарата следует четко регистрировать.

Информация о вспомогательных веществах

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Данные о применении алглюкозидазы альфа беременным женщинам ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Миозим не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения алглюкозидазой альфа.

Период грудного вскармливания

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что алглюкозидаза альфа проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, клинического эффекта не ожидается из-за низкой экскреции в грудное молоко и низкой биодоступности. Поэтому во время лечения Миозимом можно рассмотреть возможность кормления грудью. В качестве меры предосторожности можно рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания в течение первых 24 часов после проведения инфузии.

Фертильность

Клинических данных о влиянии алглюкозидазы альфа на фертильность слишком мало, чтобы оценить её влияние. Доклинические данные не выявили каких-либо значимых побочных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований способности управлять автомобилем и пользоваться техникой не проводили. Считается, что головокружение, сонливость, тремор и гипотензия – это реакции, связанные с инфузией, поэтому могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами в день проведения инфузии.

Лечение препаратом Миозим следует проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нервно-мышечными заболеваниями. Дозы Рекомендуемая схема приема алглюкозидазы альфа составляет 20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недель. Следует постоянно оценивать реакцию пациентов на лечение, учитывая всестороннюю оценку всех клинических проявлений болезни. Дозы для применения детям и взрослым пациентам Нет специальных рекомендаций по применению препарата Миозим детям, подросткам, взрослым и пациентам пожилого возраста. Дозы для применения пациентам с почечной или печеночной недостаточностью Безопасность и эффективность применения препарата Миозим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не оценивались, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов. Инструкции по применению Миозим следует применять в виде внутривенной инфузии. Инфузии следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата. Рекомендуется начинать инфузии с начальной скорости введения, составляющей 1 мг/кг/ч. В случае отсутствия признаков побочных реакций, связанных с инфузией препарата, постепенно увеличивать скорость на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, пока не будет достигнута максимальная скорость — 7 мг/кг/ч. Реакции, связанные с инфузией, описаны в разделе «Побочные реакции». Миозим необходимо растворить в воде для инъекций, затем развести в 9 мг/мл (0,9 %) раствора натрия хлорида и после этого применять для внутривенных инфузий. Растворение и разведение следует проводить в соответствии с нормами клинической практики, особенно учитывая соблюдение асептических условий. Из-за белковой природы препарата Миозим в растворенном препарате и в пакетах для инфузий могут образовываться протеиновые частицы. Поэтому при применении препарата следует использовать встроенный фильтр 0,2 микрон с низким связыванием белка. Было продемонстрировано, что использование встроенного фильтра 0,2 микрон устраняет видимые частицы и не приводит к очевидной потере белков или их активности. Следует определить необходимое количество флаконов, учитывая индивидуальный режим дозирования пациента (мг/кг), и достать их из холодильника, чтобы они нагрелись до комнатной температуры (примерно за 30 минут). Каждый флакон препарата предназначен только для однократного использования. Приготовление инфузионного раствора с соблюдением требований асептики Растворение Растворите порошок каждого флакона препарата Миозим по 50 мг в 10,3 мл воды для инъекций. Добавлять воду для инъекций медленно, по капле, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизат. Осторожно покачать из стороны в сторону и покрутить между ладонями (в вертикальном положении) каждый флакон. Не переворачивать вверх дном, не встряхивать и не взбалтывать флакон. Полученный раствор объемом 10,5 мл содержит препарат в концентрации 5 мг/мл и представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, который может содержать частицы в форме тонких белых нитей или прозрачных волокон. Сразу же следует проверить содержимое флакона на отсутствие твердых частиц и изменение цвета. Если при проверке обнаружены посторонние частицы, отличные от описанных выше, или если раствор изменил цвет, не следует использовать его. pH полученного раствора — около 6,2. После растворения рекомендуется быстро развести содержимое флаконов (см. ниже). Разведение После проведения вышеприведенной процедуры растворения полученный раствор содержит 5 мг алглюкозидазы альфа в 1 мл. Полученный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (что равно 50 мг) из каждого флакона. Далее раствор следует развести следующим образом. Медленно отобрать полученный раствор из каждого флакона для получения необходимой для пациента дозы. Рекомендуемая конечная концентрация алглюкозидазы в пакетах для инфузий варьируется от 0,5 до 4 мг/мл. Удалить воздух из пакета для инфузий. Также удалить из пакета соответствующий объем раствора натрия хлорида для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9 %), который будет замещен растворенным препаратом Миозим. Медленно ввести растворенный Миозим непосредственно в раствор 9 мг/мл (0,9 %) натрия хлорида. Осторожно переворачивать или мять пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор. Не встряхивать и не взбалтывать пакет для инфузий слишком сильно. Готовый раствор для инфузий следует применить как можно скорее после приготовления. Все неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Инфузионная терапия в домашних условиях Инфузия лекарственного средства Миозим в домашних условиях может рассматриваться для пациентов, которые хорошо переносят свои инфузии и не имеют в анамнезе умеренных или тяжелых побочных реакций в течение нескольких месяцев. Решение о переводе пациента на домашний режим введения инфузий следует принимать после оценки и по рекомендации врача-куратора. Необходимо создать соответствующую инфраструктуру для проведения инфузий на дому, обеспечить ресурсы и процедуры, а также обучение медицинских работников. Домашнюю инфузию должен сопровождать медицинский работник, который должен постоянно присутствовать во время инфузии и в течение определенного периода после нее. Доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными и не изменяться без надзора медицинского работника. Если во время домашней инфузии у пациента возникают побочные реакции, процесс инфузии следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение (см. раздел «Особенности применения»). Последующие инфузии, возможно, придется проводить в больнице или в соответствующих условиях амбулатории, пока такая побочная реакция не исчезнет.

Препарат можно применять в педиатрической практике.

В клинических исследованиях применяли дозы до 40 мг/кг массы тела. Реакции, связанные с инфузией, с большей вероятностью наблюдаются при превышении рекомендованной дозы или скорости инфузии (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы. Сообщавшиеся реакции, связанные с инфузией, включали: · цианоз, тахикардию, учащенное сердцебиение; · гипоксию, одышку, кашель; · головокружение, головную боль, дисгевзию; · артериальную гипертензию, приливы; · отек языка, рвоту, диарею, тошноту; · боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, ощущение сдавления в горле, лихорадку, озноб, ощущение простуды, эритему в месте инфузии; · миалгию; · эритему. Лечение. В случае передозировки следует уменьшить скорость инфузии или временно прервать инфузию. Специфический антидот алглюкозидазы альфа неизвестен. Следует контролировать состояние пациентов на предмет появления признаков и симптомов побочных реакций и при необходимости незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Резюме профиля безопасности Инфантильная форма болезни Помпе В ходе клинических исследований 39 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе лечили с применением препарата Миозим в течение более чем трёх лет (168 недель с медианой в 121 неделю; см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 2 пациентов, приведены в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс». Побочные реакции в большинстве случаев были лёгкой или средней степени тяжести, и почти все они возникли во время инфузии или в течение 2 часов после завершения инфузии (реакции, связанные с инфузией). Сообщалось о следующих серьёзных реакциях, связанных с инфузией: крапивница, хрипы, тахикардия, снижение оксигенации крови, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отёк и артериальная гипертензия. Болезнь Помпе с поздним началом В ходе плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 78 недель, 90 пациентов с формой болезни Помпе с поздним началом (в возрасте от 10 до 70 лет) лечили с применением препарата Миозим или плацебо с рандомизацией в соотношении 2:1 (см. раздел «Фармакодинамика»). В целом количество пациентов, у которых возникли побочные реакции, и пациентов, у которых возникли серьёзные побочные реакции, было сопоставимым в обеих группах. Чаще всего наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией препарата. В группе, где применяли Миозим, было несколько больше пациентов, у которых возникли реакции, связанные с инфузией препарата, чем в группе, где применяли плацебо (28 % против 23 %). Большинство этих реакций были несерьёзными, лёгкой или средней степени тяжести и проходили самостоятельно. Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у двух пациентов, приведены в таблице 5. Серьёзные побочные реакции, о которых сообщалось у 4 пациентов, получавших препарат Миозим, были следующими: ангионевротический отёк, ощущение дискомфорта в груди, ощущение сдавления в горле, некардиальная боль в груди и суправентрикулярная тахикардия. Реакции, которые возникли у 2 из этих пациентов, были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности. Табличный перечень побочных реакций Побочные реакции (зарегистрированные как минимум у 2 пациентов) и побочные реакции, выявленные в течение послерегистрационного периода, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях, представлены по группам «Система-Орган-Класс» с использованием следующих категорий частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) или неизвестной частоты (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Ввиду небольших размеров исследуемой популяции пациентов нежелательная реакция, зарегистрированная у 2 пациентов, классифицировалась как «часто». В пределах каждой группы нежелательных реакций по частоте они представлены в порядке уменьшения серьёзности (см. таблицу 5). Таблица 5 Система-Орган-Класс Частота Побочные реакции (предпочтительный термин) Дополнительные побочные реакции 4 Инфантильная форма болезни Помпе 1 Болезнь Помпе с поздним началом 2 Инфантильная форма болезни Помпе и болезнь Помпе с поздним началом Со стороны иммунной системы часто гиперчувствительность Со стороны психики часто возбуждение неизвестной частоты возбуждение, беспокойство Со стороны нервной системы часто тремор головокружение, парестезия, головная боль 3 неизвестной частоты тремор, головная боль, сонливость, синкопе, ощущение жжения Со стороны органа зрения неизвестной частоты конъюнктивит Со стороны сердца очень часто тахикардия часто цианоз неизвестной частоты остановка сердца, брадикардия, тахикардия, цианоз, учащённое сердцебиение Со стороны сосудов очень часто приливы часто артериальная гипертензия, бледность приливы неизвестной частоты артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, сужение сосудов, бледность Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения очень часто тахипноэ, кашель часто ощущение сдавления в горле неизвестной частоты остановка дыхания, апноэ, респираторный дистресс, бронхиальная астма, бронхоспазм, хрипы, отёк глотки, диспноэ, тахипноэ, ощущение сдавления в горле, раздражение горла, стридор, кашель, гипоксия Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто рвота часто отрыжка, тошнота диарея, рвота, тошнота 3 неизвестной частоты боль в животе, отрыжка, диспепсия, дисфагия Со стороны кожи и подкожной клетчатки очень часто крапивница, высыпания часто эритема, маculo-папулёзные высыпания, макулёзные высыпания, папулёзные высыпания, зуд крапивница, папулёзная сыпь, зуд, гипергидроз неизвестной частоты периорбитальный отёк, сетчатое ливедо, повышенное слезотечение, сыпь, эритема, гипергидроз, эритема ладоней, временное обесцвечивание кожи, пузыри Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани часто спазмы в мышцах, подёргивание мышц, миалгия неизвестной частоты артралгия Со стороны почек и мочевыводящих путей неизвестной частоты нефротический синдром, протеинурия Общие нарушения и реакции в месте применения очень часто пирексия часто раздражительность, озноб пирексия, дискомфорт в грудной клетке, периферический отёк, локальная припухлость, утомляемость 3, ощущение жара неизвестной частоты боль в грудной клетке, отёк лица, ощущение жара, пирексия, озноб, дискомфорт в груди, раздражительность, ощущение холода в конечностях, астения, недомогание, ощущение простуды, боль в месте инфузии, реакция в месте инфузии, отёк в месте инфузии, уплотнение в месте инфузии, кровоизлияние в месте инфузии, эритема в месте инфузии, крапивница в месте инфузии, зуд в месте инфузии Результаты исследований очень часто снижение оксигенации крови часто увеличение частоты сердечных сокращений, повышение артериального давления, повышение температуры тела повышение артериального давления неизвестной частоты снижение оксигенации крови, увеличение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления 1 Реакции, о которых сообщалось у 39 пациентов с инфантильной формой болезни в ходе 2 клинических исследований. 2 Реакции, о которых сообщалось у 60 пациентов с поздним началом болезни в одном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. 3 Реакции, о которых чаще сообщалось в группе, где применяли плацебо, чем в группе с применением препарата Миозим, у пациентов с поздним началом болезни. 4 Дополнительные побочные реакции, выявленные в течение послерегистрационного периода, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях. Описание отдельных побочных реакций У небольшого количества пациентов (< 1 %) в ходе клинических исследований и в рамках коммерческого применения препарата возникали анафилактический шок и/или остановка сердца во время инфузии препарата Миозим, что требовало принятия мер для поддержания жизнедеятельности. Реакции, как правило, возникали сразу же после начала инфузии. У пациентов отмечались различные признаки и симптомы, в основном респираторные, сердечно-сосудистые, отёчные и/или кожные (см. раздел «Особенности применения»). У некоторых пациентов, получавших альглюкозидазу альфа, наблюдались повторные реакции, которые проявлялись в виде гриппоподобного недомогания или сочетания таких явлений, как повышение температуры тела, озноб, миалгия, артралгия, боль или повышенная утомляемость, возникавших после инфузии препарата и сохранявшихся обычно в течение нескольких дней. Большинству таких пациентов альглюкозидазу альфа успешно назначили повторно, используя меньшие дозы препарата и/или премедикацию противовоспалительными лекарственными средствами и/или кортикостероидами, и продолжили у них лечение препаратом под тщательным клиническим наблюдением. У пациентов с реакциями, связанными с инфузией, которые варьируют от умеренных до тяжёлых, оценили наличие специфических IgE-антител к альглюкозидазе альфа; некоторые пациенты дали положительный ответ, включая некоторых из тех, у кого возникла анафилактическая реакция. На фоне применения альглюкозидазы альфа сообщалось о нефротическом синдроме и тяжёлых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, предположительно иммуноопосредованные (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. После растворения и разведения содержимого флакона Рекомендуется применять препарат сразу же после разведения. Однако стабильность химических и физических показателей при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C при хранении в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в холодильнике (при температуре 2– 8 о С). Несовместимость. Поскольку исследований на несовместимость не проводили, Миозим не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами.

По 50 мг порошка в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой (flip-off). По 1 флакона в картонной пачке.

По рецепту

Джензайм Айрленд Лимитед.

ИДА Индастриал Парк, Олд Килмидин Роуд, Уотерфорд, Ирландия. Заявитель. Санофи Б.В. Местонахождение заявителя. Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нидерланды.