Мінтегра 30 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Минтегра (Mintegra)

действующее вещество: арипипразол; 1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит арипипразола 10 мг или 15 мг, или 30 мг; вспомогательные вещества: таблетки по 10 мг: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (Е 470b), железа оксид красный (Е 172), аспартам (Е 951), ароматизатор ванилин; таблетки по 15 мг: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (Е 470b), железа оксид желтый (Е 172), аспартам (Е 951), ароматизатор ванилин; таблетки по 30 мг: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (Е 470b), железа оксид красный (Е 172), аспартам (Е 951), ароматизатор ванилин.

Таблетки, диспергируемые в ротовой полости. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг – таблетки розового цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с тиснением «10» с одной стороны и гладкие с другой; таблетки по 15 мг – таблетки желтого цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с тиснением «15» с одной стороны и гладкие с другой; таблетки по 30 мг – таблетки розового цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с тиснением «30» с одной стороны и гладкие с другой.

Психолептические средства. Антипсихотические средства. Прочие антипсихотические средства. Арипипразол. Код АТХ N05A X12. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Терапевтическое действие арипипразола при лечении шизофрении и биполярного расстройства I типа обусловлено сочетанием частичного агонизма в отношении D2-дофаминовых и HT1А-серотониновых рецепторов, а также антагонизмом в отношении 5-HT2А-серотониновых рецепторов. Арипипразол проявлял антагонистические свойства на животных моделях дофаминергической гиперактивности и агонистические свойства на животных моделях дофаминергической гипоактивности. Арипипразол обладает высокой связывающей аффинностью in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5-HT1А- и 5-HT2А-серотониновым рецепторам, а также умеренной аффинностью к D4-дофаминовым рецепторам, 5-HT2С- и 5-HT7-серотониновым, α-1-адренергическим и гистаминовым H1-рецепторам. Арипипразол также обладает умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и не имеет заметной аффинности к мускариновым рецепторам. Взаимодействие с другими рецепторами, кроме подтипов дофамина и серотонина, может объяснять некоторые другие клинические эффекты арипипразола. Арипипразол в дозах от 0,5 до 30 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев в течение 2 недель показал дозозависимое снижение связывания 11C-раклоприда, лиганда D2- и D3-рецепторов дорсолатерального отдела стриатума, согласно данным позитронно-эмиссионной томографии. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые Шизофрения В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами на фоне приёма арипипразола отмечалось статистически значимое улучшение психических расстройств по сравнению с плацебо. Арипипразол эффективен в поддержании клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, у которых наблюдался первоначальный ответ на лечение. В контролируемом исследовании, в котором в качестве препарата контроля выступал галоперидол, количество пациентов, ответивших на терапию и продолжающих на неё реагировать на 52-й неделе, было схожим в обеих группах (77 % в группе арипипразола и 73 % в группе галоперидола). Общий показатель завершения исследования был значительно выше у пациентов, принимавших арипипразол (43 %), по сравнению с пациентами, принимавшими галоперидол (30 %). Фактические баллы по шкалам оценивания, включая PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов) и шкалу оценивания депрессии Монтгомери – Асберга, использовавшимся в качестве вторичных конечных точек, продемонстрировали значительное улучшение по сравнению с галоперидолом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хронической стабилизировавшейся шизофренией арипипразол значительно эффективнее снижал частоту рецидивов: на 34 % – в группе арипипразола и на 57 % – в группе плацебо. Увеличение массы тела В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого увеличения массы тела, вызванного приёмом арипипразола. В 26-недельном контролируемом (препарат контроля – оланзапин) двойном слепом многонациональном исследовании шизофрении, которое включало 314 пациентов и в ходе которого использовали увеличение массы тела в качестве первичной конечной точки, значительно меньше пациентов набрали не менее 7 % от исходной массы тела (то есть не менее 5,6 кг при средней исходной массе тела 80,5 кг) при приёме арипипразола (N = 18 или 13 % от пациентов, подлежащих оценке), по сравнению с оланзапином (N = 45 или 33 % от пациентов, подлежащих оценке). Показатели липидов В объединённом анализе липидных показателей, полученных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях взрослых пациентов, не было выявлено клинически значимого изменения концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), индуцированного арипипразолом. Пролактин Уровень пролактина определяли в ходе всех исследований всех доз арипипразола (n = 28242). Частота возникновения гиперпролактинемии или повышенного уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сходной с частотой, наблюдавшейся в группе плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, средняя продолжительность до начала развития таких изменений составляла 42 дня, а их средняя продолжительность — 34 дня. Частота гипопролактинемии или сниженного уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составила 0,4 %, а у пациентов в группе плацебо — 0,02 %. У пациентов, получавших арипипразол, средняя продолжительность до начала развития таких изменений составляла 30 дней, а их средняя продолжительность — 194 дня. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с корректировкой дозы с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа была продемонстрирована более высокая эффективность арипипразола по сравнению с плацебо. Эффективность определялась снижением выраженности маниакальных симптомов через 3 недели лечения. В данные исследования включали пациентов независимо от наличия у них психотических симптомов и быстроциклического течения. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированной дозой с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа арипипразол не продемонстрировал большей эффективности по сравнению с плацебо. В двух 12-недельных исследованиях монотерапии (одно исследование было плацебо-контролируемым, а другое — с активным контролем) с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов арипипразол продемонстрировал сравнительно более высокую эффективность на 3 неделе и сохранение эффекта, сопоставимое с литием или галоперидолом, на 12 неделе. Количество пациентов с манией, у которых арипипразол вызвал ремиссию симптомов, можно сравнить с количеством пациентов, которые получали литий или галоперидол на 12 недели. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов 2-недельная монотерапия литием или вальпроатом в терапевтических дозах была частично неэффективной. Однако введение арипипразола в качестве дополнительной терапии привело к эффективному снижению маниакальных симптомов по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом. В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с 74-недельным продолжением участвовали пациенты с маниакальным расстройством, которые до рандомизации достигли ремиссии в результате приёма арипипразола в ходе фазы стабилизации. В этом исследовании арипипразол был эффективнее плацебо в отношении частоты предотвращения рецидивов биполярного расстройства (преимущественно мании), но не отличался от плацебо в отношении предотвращения рецидивов депрессии. В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве типа I, находившихся в состоянии длительной ремиссии (общее количество баллов по шкале Янга (Y-MRS) и шкале Монтгомери – Асберга (MADRS) ≤ арипипразола (10 мг/сутки и 30 мг/сутки), к литию или вальпроату в течение 12 недель дало лучшие результаты по сравнению с добавлением арипипразола к плацебо, с предотвращением риска рецидива биполярных эпизодов на 46 % (относительный риск (ОР)) и со снижением риска рецидива маниакальных эпизодов на 65 % (ОР – 0,35). Однако эта комбинация не превосходила эффект плацебо в отношении предотвращения рецидива депрессии. Добавление арипипразола превосходило плацебо по вторичной точке исследования – количеству баллов по шкале общего клинического впечатления для тяжести заболевания при биполярном расстройстве (CGI-BP). В ходе этого открытого исследования пациенты были разделены на группы, получавшие монотерапию литием или вальпроатом, с целью выявления пациентов, частично не отвечающих на терапию. Пациентов стабилизировали в течение не менее 12 недель, добавляя арипипразол к тем же стабилизаторам настроения. Стабилизированные пациенты были рандомизированы для продолжения терапии теми же стабилизаторами настроения с добавлением арипипразола или плацебо двойным слепым методом. В рандомизированной фазе участвовали 4 подгрупп: арипипразол + литий, арипипразол + вальпроат, плацебо + литий, плацебо + вальпроат. Частота рецидивов любого изменения настроения определялась по методу Каплана – Мейера и составила 16 % в группе арипипразол + литий и 18 % в группе арипипразол + вальпроат, по сравнению с 45 % в группе плацебо + литий и 19 % в группе плацебо + вальпроат. Дети Шизофрения у подростков В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 пациентов-подростков с шизофренией (в возрасте от 13 до 17 лет), имевших позитивные или негативные симптомы, арипипразол был ассоциирован со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. В субанализе пациентов-подростков в возрасте от 15 до 17 лет, которые составляли 74 % от общей зарегистрированной популяции, наблюдалось сохранение эффекта в течение 26-недельного открытого продлённого исследования. В 60 – 89-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у подростков (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) с шизофренией наблюдалась статистически значимая разница в частоте рецидивов психотических симптомов между группами арипипразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка ОР составила 0,461 (95 % доверительный интервал (ДИ) от 0,242 до 0,879) в полной популяции. В анализе подгруппы точечная оценка ЧСС составила 0,495 для пациентов в возрасте от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 для пациентов в возрасте от 15 до 17 лет. Однако оценка ЧСС для младшей (в возрасте от 13 до 14 лет) группы была неточной, что отражало меньшее количество испытуемых в этой группе (арипипразол: n = 29; плацебо: n = 12), а ДИ для этой группы (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать выводы о наличии эффекта лечения. В отличие от этого, 95 % ДИ для ЧСС в старшей подгруппе (арипипразол: n = 69; плацебо: n = 36) составлял от 0,242 до 0,879, поэтому можно было сделать вывод об эффекте лечения у пациентов старшего возраста. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве типа I у детей и подростков Арипипразол изучали в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (в возрасте от 10 до 17 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV («Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам») для биполярного расстройства типа I с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими признаками или без них и имели оценку YMRS ≥ 20 на исходном уровне. Среди пациентов, включенных в первичный анализ эффективности, 139 пациентов имели текущий сопутствующий диагноз синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Арипипразол превосходил плацебо по общему показателю Y-MRS по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе и на 12-й неделе. В ретроспективном анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующей патологией СДВГ по сравнению с группой без СДВГ, где не было различий с плацебо. Профилактика рецидивов не установлена. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими при лечении среди пациентов, получавших 30 мг арипипразола, были экстрапирамидные расстройства (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный интервал лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо. Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством у детей. Действие арипипразола изучали у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одна гибкая доза (2—15 мг/сутки) и одна фиксированная доза (5 мг/сутки, 10 мг/сутки или 15 мг/сутки)] и в одном открытом 52-недельном исследовании. В этих исследованиях дозирование начинали с 2 мг/сутки, увеличивали до 5 мг/сутки через неделю и повышали на 5 мг/сутки еженедельными шагами до целевой дозы. Более 75 % пациентов были в возрасте до 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически лучшую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности контрольного списка аберрантного поведения. Однако клиническая значимость этого вывода не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменения уровня пролактина. Продолжительность исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объёмных исследованиях частота низкого уровня пролактина в сыворотке крови у женщин (< 3 нг/мл) и мужчин (< 2 нг/мл), получавших арипипразол, составила 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составило 0,4 кг в группе плацебо и 1,6 кг в группе приёма арипипразола. Арипипразол также изучался в плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании. После 13 – 26-недельной стабилизации на арипипразоле (от 2 до 15 мг/сутки) пациенты со стабильным ответом продолжали получать арипипразол или их переводили на плацебо на последующие 16 недель. Частота рецидивов по Каплану — Мейеру на 16 неделе составила 35 % в группе арипипразола и 52 % в группе плацебо; отношение рисков рецидива за 16 недель (арипипразол/плацебо) составило 0,57 (статистически незначимая разница). Среднее увеличение массы тела в течение фазы стабилизации (до 26 недель) при приёме арипипразола составило 3,2 кг, а последующее среднее увеличение на 2,2 кг в группе арипипразола по сравнению с 0,6 кг в группе плацебо наблюдалось во второй фазе (16 недель) исследования. Экстрапирамидные симптомы в основном наблюдались в фазе стабилизации у 17 % пациентов, при этом тремор составлял 6,5 %. Тики, связанные с расстройством Туретта, у детей Эффективность арипипразола изучали у детей с расстройством Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с применением фиксированной дозы на основе массы тела в диапазоне доз от 5 до 20 мг в сутки с начальной дозой 2 мг. Пациенты были в возрасте от 7 до 17 лет и имели средний балл 30 по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (TTS-YGTSS) на исходном этапе. При применении арипипразола наблюдалось улучшение показателя TTS-YGTSS от исходного уровня до 8 недели на 13,35 в группе с низкими дозами (5 мг или 10 мг) и на 16,94 в группе с высокими дозами (10 мг или 20 мг) по сравнению с улучшением на 7,09 в группе плацебо. Эффективность арипипразола у детей с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивали в гибком диапазоне доз от 2 до 20 мг в сутки с начальной дозой 2 мг в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 10-недельном исследовании, проведенном в Южной Корее. Пациенты были в возрасте от 6 до 18 лет и имели средний балл 29 по TTS-YGTSS на исходном этапе. В группе арипипразола наблюдалось улучшение показателя TTS-YGTSS на 14,97 от исходного уровня до 10 недели по сравнению с улучшением на 9,62 в группе плацебо. В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость результатов эффективности не была установлена, учитывая величину эффекта лечения по сравнению с большим эффектом плацебо и неясными эффектами в отношении психосоциального функционирования. Долгосрочные данные об эффективности и безопасности арипипразола при этом флуктуирующем расстройстве отсутствуют. Фармакокинетика Всасывание Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации (C max ) в плазме крови через 3–5 часов. Арипипразол подвергается минимальному пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность при пероральном приёме составляет 87 %. Приём жирной пищи не влияет на фармакокинетику арипипразола.

Распределение Арипипразол интенсивно распределяется в тканях организма. Объём распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на большое экстраваскулярное распределение. В терапевтических концентрациях более 99 % арипипразола и дегидроарипипразола связываются с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация Арипипразол интенсивно метаболизируется в печени, в основном путём дегидрогенизации, гидроксилирования и N-деалкилирования. По данным исследований in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-деалкилирование катализируется CYP3A4. Арипипразол является основным веществом лекарственного средства, находящимся в системном кровотоке. В равновесном состоянии дегидроарипипразол – его активный метаболит – составляет приблизительно 40 % площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) арипипразола в плазме крови.

Выведение Средний период полувыведения арипипразола составляет приблизительно 75 часов при высокой метаболизирующей активности CYP2D6 и приблизительно 146 часов при низкой метаболизирующей активности CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, в основном он представлен печёночным клиренсом. После однократного перорального приёма 14 C-меченого арипипразола приблизительно 27 % выводилось с мочой и приблизительно 60 % – с калом. Менее 1 % арипипразола в неизменённом виде выводилось с мочой, приблизительно 18 % неизменённого арипипразола – с калом. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, преимущественно благодаря выведению через печень.

Дети Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет была аналогичной таковой у взрослых после корректировки с учётом разницы в массе тела. Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста Различий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и более молодых пациентов нет, а также не наблюдается никакого влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией.

Пол Различий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев мужского и женского пола нет, а также не выявлено никакого влияния пола в популяционном фармакокинетическом анализе у больных шизофренией.

Курение Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола.

Раса Не выявлено никаких признаков расовых различий в фармакокинетике арипипразола.

Нарушение функции почек Было обнаружено, что фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроарипипразола одинаковы как у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью цирроза печени (классы А, В и С по шкале Чайлда — Пью) не выявлено значимого влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако в исследовании участвовали всего три пациента с циррозом печени класса С, что недостаточно для выводов о метаболической способности.

Клинические характеристики

Показания Лечение шизофрении у взрослых и подростков в возрасте от 15 лет. Лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени при биполярном расстройстве I типа, а также для предотвращения новых маниакальных эпизодов у взрослых, ранее перенесших маниакальные эпизоды и отвечавших на лечение арипипразолом. Для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у подростков в возрасте от 13 лет в течение 12 недель.

Противопоказания Повышенная чувствительность к арипипразолу или к любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вследствие антагонизма к α1-адренергическим рецепторам арипипразол может усиливать эффект некоторых антигипертензивных лекарственных средств. Поскольку арипипразол действует на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при одновременном приеме алкоголя или лекарственных средств, влияющих на ЦНС, в связи с возможными перекрестными нежелательными реакциями, например седативным эффектом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять арипипразол в сочетании с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT или нарушают электролитный баланс.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипипразола

Не выявлено клинически значимого влияния блокатора гистаминовых H2-рецепторов фамотидина, подавляющего секрецию соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола. Арипипразол метаболизируется несколькими путями с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A, поэтому курильщикам корректировать дозу не нужно.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) повышал AUC арипипразола на 107 %, при этом Cmax оставалась неизменной. AUC и Cmax дегидроарипипразола, активного метаболита, снижались на 32 % и 47 % соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу арипипразола примерно в 2 раза при назначении его с хинидином. Другие мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, вероятно, оказывают аналогичное влияние, поэтому необходимо аналогичное снижение дозы.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) повышал AUC и Cmax арипипразола на 63 % и 37 % соответственно. AUC и Cmax дегидроарипипразола увеличивались на 77 % и 43 % соответственно. У лиц со сниженным метаболизмом CYP 2 D 6 одновременный приём мощных ингибиторов CYP 3 A 4 может привести к появлению более высоких концентраций арипипразола в плазме крови по сравнению с таковыми у пациентов с активным метаболизмом CYP 2 D 6. В случае необходимости одновременного применения кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 с арипипразолом потенциальные преимущества должны превышать возможные риски для пациента. В случае одновременного назначения арипипразола и кетоконазола дозу арипипразола нужно снизить приблизительно наполовину. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, теоретически могут давать такие же эффекты, поэтому нужно соответственно снижать дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). После прекращения приёма ингибитора CYP2D6 или CYP 3A4 дозу арипипразола нужно повысить до уровня, применявшегося до начала сопутствующего лечения. Возможно незначительное повышение концентрации арипипразола в плазме крови при одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазема) или CYP2D6 (эсциталопрама). Карбамазепин и другие ингибиторы CYP3A4 При комбинированном применении карбамазепина, мощного индуктора CYP3A4, и перорального арипипразола пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством геометрические значения C max и AUC арипипразола были на 68 % и 73 % ниже по сравнению с соответствующими показателями при монотерапии арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические значения C max и AUC дегидроарипипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69 % и 71 % по сравнению с соответствующими показателями монотерапии арипипразолом. Дозу арипипразола нужно удвоить в случае его одновременного приёма с карбамазепином. Совместное применение арипипразола и других мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, efavirenz, невирапин и зверобой обыкновенный) теоретически имеет аналогичное влияние, поэтому необходимо соответствующее повышение дозы. После прекращения приёма мощных индукторов CYP3A4 дозу арипипразола следует снизить до рекомендованной. ВалЬпроат и литий. При одновременном приёме валъпроата или лития с арипипразолом не было зафиксировано клинически значимых изменений концентрации арипипразола, поэтому коррекция дозы не требуется. Потенциальное влияние арипипразола на действие других лекарственных средств. В клинических исследованиях арипипразол в дозе 10−30 мг в сутки не вызывал клинически важных лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфина), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, не было показано, что арипипразол и дегидроарипипразол влияют на опосредованный CYP1A2 метаболизм in vitro. Поэтому маловероятно, что арипипразол клинически значимо влияет на вещества, метаболизируемые этим ферментом. В ходе одновременного приёма арипипразола с валъпроатом, литием или ламотриджином не было зафиксировано клинически значимых изменений концентраций валъпроата, лития или ламотриджина. Серотониновый синдром. У пациентов, принимавших арипипразол, наблюдались случаи серотонинового синдрома, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными средствами, такими как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), или с лекарственными средствами, повышающими концентрацию арипипразола (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности применения. При антипсихотическом лечении достижение улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В этот период следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Суицид. Появление суицидального поведения свойственно пациентам с психотическими расстройствами и расстройствами настроения и в некоторых случаях наблюдалось вскоре после начала антипсихотического лечения, включая лечение арипипразолом (см. раздел «Побочные реакции»). Антипсихотическое лечение должно сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами, относящимися к группе повышенного риска. Сердечно-сосудистые расстройства Арипипразол следует с осторожностью применять пациентам, в анамнезе которых есть сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или нарушения проводимости), цереброваскулярные нарушения, состояния, обусловливающие склонность пациентов к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, применение антигипертензивных лекарственных средств), артериальная гипертензия, включая ускоренную или злокачественную гипертензию. При лечении антипсихотическими лекарственными средствами наблюдались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто наблюдаются приобретённые факторы риска ВТЭ, до и во время лечения арипипразолом необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ и принять всех профилактических мер. Удлинение интервала QT Частота удлинения интервала QT при лечении арипипразолом была сопоставима с таковой при применении плацебо. Однако следует соблюдать осторожность при применении арипипразола пациентам, в семейном анамнезе которых есть случаи удлинения интервала QT (см. раздел «Побочные реакции»). Поздняя дискинезия Редко сообщалось о симптомах поздней дискинезии у пациентов, принимавших арипипразол в течение периода до 1 года. В случае появления симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего арипипразол, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы лекарственного средства или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Указанные симптомы могут временно обостриться или даже возникнуть после прекращения лечения. Другие экстрапирамидные симптомы В педиатрических клинических исследованиях арипипразола наблюдались акатизия и паркинсонизм. Если у пациента, принимающего арипипразол, появляются признаки и симптомы других экстрапирамидных симптомов, необходимо снизить дозу и тщательно контролировать состояние пациента. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) ЗНС – это комплекс симптомов, связанных с применением антипсихотических лекарственных средств, который потенциально может иметь летальный исход. В клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редкими. Клиническими проявлениями ЗНС являются гипертермия (очень высокая температура тела), мышечная ригидность, изменённый психический статус и признаки расстройства вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, усиленное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинкиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Однако наблюдались и отдельные случаи повышения уровня креатинкиназы и рабдомиолиза, не обязательно связанные с ЗНС. В случае появления у пациента симптомов ЗНС или необъяснимой очень высокой температуры тела без дополнительных клинических проявлений ЗНС приём всех нейролептических активных веществ, в том числе арипипразола, необходимо прекратить. Эпилептические приступы Наблюдались нечастые случаи эпилептических приступов при лечении арипипразолом. Поэтому арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с эпилепсией в анамнезе или с состоянием, связанным с эпилептическими приступами. Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции Повышенная смертность. При применении арипипразола у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне болезни Альцгеймера риск летального исхода повышен. Хотя причины летального исхода были различными, большинство из них были сердечно-сосудистого (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционного (например, пневмония) происхождения (см. раздел «Побочные реакции»). Цереброваскулярные побочные реакции. У пациентов пожилого возраста (средний возраст – 84 лет; диапазон 78–88 лет) наблюдались цереброваскулярные побочные реакции (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом. Также прослеживалась выраженная взаимосвязь между дозами лекарственного средства и появлением цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, принимавших арипипразол. Арипипразол не показан для лечения пациентов с психозом на фоне деменции. Гипергликемия и сахарный диабет Гипергликемия, в некоторых случаях крайне тяжелая и связанная с кетоацидозом или гиперосмолярной комой, в том числе с летальным исходом, проявлялась у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, в том числе арипипразол. Факторами риска тяжелых осложнений являются ожирение и диабет в семейном анамнезе. В исследованиях арипипразола не выявлено значительных различий в частоте развития гипергликемических побочных реакций (включая сахарный диабет) или патологического уровня глюкозы по сравнению с таковыми при применении плацебо. На основании имеющихся данных невозможно провести точную сравнительную оценку частоты гипергликемических побочных реакций у пациентов, принимавших арипипразол и другие атипичные нейролептики. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих любые нейролептики, включая арипипразол, фиксируя симптомы гипергликемии (такие как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а состояние пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета необходимо регулярно контролировать на предмет повышения уровня глюкозы. Гиперчувствительность При применении арипипразола могут развиваться реакции гиперчувствительности, которые характеризуются аллергическими симптомами (см. раздел «Побочные реакции»). Увеличение массы тела У пациентов с шизофренией и биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела вследствие сопутствующих заболеваний, применения нейролептиков, вызывающих увеличение массы тела, а также вследствие нездорового образа жизни; это явление может привести к серьезным осложнениям. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, принимавших арипипразол. При лечении арипипразолом случаи увеличения массы тела обычно наблюдались у пациентов со значительными факторами риска, такими как наличие в анамнезе сахарного диабета, нарушений со стороны щитовидной железы, аденомы гипофиза. В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела у взрослых. В клинических исследованиях с участием пациентов подросткового возраста с биполярной манией было зафиксировано, что арипипразол ассоциируется с увеличением массы тела после 4 недель лечения. Поэтому следует контролировать увеличение массы тела у пациентов подросткового возраста с биполярной манией. Если увеличение массы тела является клинически значимым, нужно рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Дисфагия

Нейролептики, включая арипипразол, могут вызывать нарушения моторики пищевода и аспирацию содержимого желудка. Арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском аспирационной пневмонии.

Патологическая склонность к азартным играм и другие расстройства контроля импульсивного поведения

Пациенты могут испытывать усиление случаев патологической склонности, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти приступы во время приема арипипразола. Также сообщалось о гиперсексуальности, непреодолимом влечении к покупкам, перееданию или неконтролируемом влечении к употреблению пищи и других расстройствах импульсивного и компульсивного поведения. Важно, чтобы врачи сообщали пациентам о развитии новых или вышеуказанных расстройств при лечении арипипразолом. Симптомы импульсного контроля могут быть связаны с основным расстройством, однако иногда сообщалось о прекращении побуждений при уменьшении дозы лекарственного средства или при прекращении лечения. Расстройства импульсного контроля могут нанести вред пациенту и другим людям, если они не выявлены. Если у пациента развивается такая склонность во время приема арипипразола, необходимо решить вопрос об уменьшении дозы или прекращении применения лекарственного средства. Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) Несмотря на высокую частоту сопутствующих заболеваний биполярного расстройства I типа и СДВГ, данные по безопасности одновременного применения арипипразола и стимуляторов очень ограничены, поэтому при одновременном назначении этих лекарственных средств необходима чрезвычайная осторожность. Падения Арипипразол может вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям. Поэтому необходимо быть осторожными при лечении пациентов с более высоким риском (пациенты пожилого возраста или истощенные пациенты) или рассмотреть применение более низкой начальной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Важная информация о вспомогательных веществах Таблетки Минтегра содержат лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат. Таблетки Минтегра содержат 9,0 или 13,5, или 27,0 мг / до зу натрия соответственно. Следует быть осторожными при применении лекарственного средства пациентам, придерживающимся натрий-контролируемой диеты. Данный лекарственный препарат содержит аспартам, который является производным фенилаланина, что опасно для больных фенилкетонурией. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Адекватные контролируемые исследования арипипразола с участием беременных женщин не проводились. Сообщалось о врожденных аномалиях, однако причинно-следственной связи с приемом арипипразола установлено не было. Имеющиеся данные исследований на животных не опровергают возможности негативного влияния на внутриутробное развитие. Пациенты должны сообщать врачу о наступлении беременности или намерении забеременеть во время лечения арипипразолом. В связи с недостаточной информацией о безопасности применения арипипразола в период беременности его можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. У новорождённых, матери которых принимали нейролептики (включая арипипразол) в течение III триместра беременности, возможны нежелательные реакции, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены, которые могут различаться по тяжести и продолжительности. Известно о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или нарушений при кормлении. Итак, необходимо тщательно наблюдать за состоянием таких новорождённых. Период грудного вскармливания. Арипипразол выделяется в грудное молоко. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии арипипразолом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимущества терапии для женщины. Фертильность. Согласно данным исследований репродуктивной токсичности арипипразол не влияет на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами в связи с потенциальным влиянием на нервную систему и органы зрения и проявлением побочных реакций, таких как седативный эффект, сонливость, обморок, размытость зрения, диплопия (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы. Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетку следует положить на язык, где она быстро диспергируется в слюне. Таблетку можно принимать с жидкостью или без неё. Удалить таблетку из ротовой полости неповреждённой трудно. Поскольку таблетка хрупкая, её следует принимать немедленно после вскрытия блистера. В качестве альтернативы таблетку можно диспергировать в воде и выпить полученную суспензию. Таблетки, диспергирующиеся в ротовой полости, могут использоваться как альтернативная лекарственная форма для пациентов, имеющих трудности с глотанием. Взрослые. Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг или 15 мг 1 раз в сутки, поддерживающая доза – 15 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Арипипразол эффективен в диапазоне доз от 10 до 30 мг в сутки. Повышения эффективности при приёме суточной дозы, превышающей 15 мг, не наблюдалось, хотя отдельным пациентам может быть полезно применение повышенной дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи (как монотерапия или в составе комбинированного лечения). Для отдельных пациентов может быть эффективным повышение дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг. Профилактика рецидивов развития новых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа. Для предупреждения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, принимавших арипипразол в виде монотерапии или в составе комбинированного лечения, следует продолжать применение лекарственного средства в той же дозе. С учётом клинического состояния пациента возможна коррекция суточной дозы, в частности её снижение. Педиатрическая популяция. Шизофрения у подростков в возрасте от 15 лет: рекомендуемая доза арипипразола составляет 10 мг в сутки, применяется один раз в сутки независимо от приёма пищи. Лечение следует начинать с 2 мг в течение 2 дней, корректировать до 5 мг в течение 2 дополнительных дней, чтобы достичь рекомендуемой суточной дозы 10 мг. При необходимости последующее повышение дозы следует проводить с шагом 5 мг, не превышая максимальную суточную дозу 30 мг. Арипипразол не рекомендуется применять пациентам с шизофренией в возрасте до 15 лет из-за недостаточного количества данных о безопасности и эффективности. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у подростков в возрасте от 13 лет. Рекомендуемая доза арипипразола составляет 10 мг в сутки, принимается один раз в сутки независимо от приёма пищи. Лечение следует начинать с дозы 2 мг (используя пероральный раствор арипипразола 1 мг/мл) в течение 2 дней, затем корректировать дозу до 5 мг в течение 2 дополнительных дней для достижения рекомендуемой суточной дозы 10 мг. Тяжительность лечения должна быть минимально необходимой для контроля симптомов и не должна превышать 12 недель. Повышение эффективности при дозах, превышающих суточную дозу 10 мг, не наблюдалось, а суточная доза 30 мг связана с значительно более высокой частотой побочных реакций, включая явления, связанные с экстрапирамидным синдромом (ЭПС), сонливость, утомляемость и увеличение массы тела (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому дозы выше 10 мг/сутки следует применять только в исключительных случаях и под тщательным клиническим мониторингом (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты младшего возраста имеют повышенный риск возникновения побочных реакций, связанных с применением арипипразола. Поэтому лекарственное средство Минтегра не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 13 лет (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Раздражительность, связанная с аутизмом. Безопасность и эффективность лекарственного средства Минтегра у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакодинамика», но рекомендации по дозированию дать невозможно. Тики, связанные с расстройством Туретта. Безопасность и эффективность лекарственного средства Минтегра у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет еще не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакодинамика», но рекомендации по дозированию дать невозможно. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с легкой или средней степенью тяжести печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Для предоставления рекомендаций пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно имеющихся данных. Дозу этим пациентам следует подбирать осторожно. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени максимальную суточную дозу 30 мг применять с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроарипипразола одинаковы как у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность арипипразола при лечении шизофрении или маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа для пациентов в возрасте до 65 лет не установлены. Различий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и более молодых пациентов нет. Также отсутствуют явные различия в фармакокинетике среди различных возрастных групп пациентов с шизофренией. Учитывая более высокую чувствительность этой группы пациентов, следует рассмотреть целесообразность применения более низких начальных доз лекарственного средства, если этому не препятствуют другие клинические факторы (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Различий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых мужчин и женщин нет. Также не выявлено влияния пола на фармакокинетику арипипразола у пациентов с шизофренией. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Курение. Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола. С учётом пути метаболизма арипипразола курильщикам коррекция дозирования не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Коррекция дозы в связи со взаимодействиями. При одновременном введении мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6 с арипипразолом дозу арипипразола следует снизить. Если из схемы комбинированного лечения исключается ингибитор CYP3A4 или CYP2D6, дозу арипипразола следует повысить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном введении мощных индукторов CYP3A4 с арипипразолом дозу арипипразола следует повысить. Если из схемы комбинированного лечения исключается индуктор CYP3A4, дозу арипипразола необходимо снизить до рекомендуемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дети Лекарственное средство Минтегра назначают для лечения шизофрении у подростков в возрасте от 15 лет и для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у подростков в возрасте от 13 лет в течение 12 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение следует начинать с дозы 2 мг (используя пероральный раствор арипипразола 1 мг/мл). Передозировка Были сообщения о случайной или намеренной передозировке арипипразолом при однократном приеме до 1260 мг, которая не сопровождалась летальным исходом. Медицински значимые симптомы включали летаргию, повышение артериального давления, сонливость, тахикардию, тошноту, рвоту и диарею. Кроме того, описаны случаи передозировки арипипразолом у детей (прием до 195 мг), не приводившие к летальному исходу. К потенциально опасным симптомам передозировки относятся сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные расстройства. Лечение. При передозировке требуется поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенация, искусственная вентиляция легких и симптоматическое лечение. Следует учитывать возможность участия в передозировке нескольких лекарственных средств. Незамедлительно следует начать мониторинг показателей работы сердца с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. После подтвержденной или предполагаемой передозировки арипипразолом необходимо тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов. Активированный уголь ( 50 г ), введенный через 1 часа после приема арипипразола, снижает AUC и уровень C max в крови арипипразола на 51 % и 41 % соответственно, поэтому рекомендуется его применение при передозировке. Хотя достоверных данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразолом нет, благоприятный эффект от этого метода маловероятен, потому что арипипразол не выводится почками в неизменённом виде и в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Побочные реакции Наиболее частыми побочными реакциями были акатизия и тошнота, каждая из которых проявлялась более чем у 3 % пациентов, принимавших арипипразол перорально. Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным). В рамках каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Частоту побочных реакций в ходе постмаркетингового применения нельзя определить, поскольку информация о побочных реакциях получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота этих побочных реакций классифицируется как «частота неизвестна». Со стороны органов зрения: часто – нечёткость зрения; нечасто – диплопия, светобоязнь; частота неизвестна – окулогирный криз. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – икота; частота неизвестна – аспирационная пневмония, ларингоспазм, орофарингеальный спазм. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, диспепсия, тошнота, повышенное слюноотделение, рвота; частота неизвестна – панкреатит, дисфагия, диарея, дискомфорт в области живота, дискомфорт в области желудка. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – печёночная недостаточность, гепатит, желтуха. Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна – недержание мочи, задержка мочи. Со стороны эндокринной системы: нечасто – гиперпролактинемия, снижение уровня пролактина в крови; частота неизвестна – диабетическая гиперосмолярная кома, диабетический кетоацидоз. Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто – сахарный диабет; нечасто – гипергликемия; частота неизвестна – гипонатриемия, анорексия. Со стороны нервной системы: часто – акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, головная боль, седация, сонливость, головокружение; нечасто – дистония, поздняя дискинезия, синдром беспокойных ног; частота неизвестна – ЗНС, большой эпилептический припадок, серотониновый синдром, нарушения речи. Со стороны психики: часто – бессонница, тревожность, беспокойство; нечасто – депрессия, гиперсексуальность; частота неизвестна – суицидальные попытки, суицидальные мысли и суицид, патологическая игромания, расстройства импульсного контроля, компульсивное переедание, непреодолимое влечение к покупкам, дромомания, агрессия, возбуждение, нервозность. Со стороны сердца: нечасто – тахикардия; частота неизвестна – внезапная смерть неясной этиологии, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, остановка сердца, брадикардия. Со стороны сосудов: нечасто – ортостатическая гипотензия; частота неизвестна – венозная тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен), артериальная гипертензия, обморок. Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – аллергические реакции (например, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, включая отек языка, отек лица, зуд или крапивница). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна – сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция, повышенное потоотделение, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частота неизвестна – рабдомиолиз, миалгия, скованность. Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: частота неизвестна – синдром отмены лекарственных средств у новорожденных. Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна – приапизм. Общие расстройства: часто – утомляемость; частота неизвестна – расстройства терморегуляции (гипотермия, пирексия), боль в груди, периферический отёк. Лабораторные показатели: частота неизвестна – повышение концентрации глюкозы в крови, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, колебания концентрации глюкозы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), повышение аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы, повышение γ-глутамилтрансферазы, повышение щелочной фосфатазы, увеличение или уменьшение массы тела. Прочие данные Побочные реакции, выявленные во время лечения арипипразолом, включают повышение летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией, гипергликемию и сахарный диабет (см. раздел «Особенности применения»). Описание отдельных побочных реакций Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) Шизофрения. В 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, частота развития ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, была ниже (25,7 %) по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол (57,3 %). В долгосрочном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота ЭПС составила 19 % среди пациентов, получавших арипипразол, и 13,1 % среди пациентов, получавших плацебо. В другом 26-недельном контролируемом исследовании частота ЭПС составила 14,8 % у пациентов, применявших арипипразол, и 15,1 % у пациентов, применявших оланзапин. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. В контролируемом 12-недельном исследовании частота ЭПС составила 23,5 % у пациентов, получавших арипипразол, и 53,3 % у пациентов, получавших галоперидол. В другом 12-недельном исследовании частота возникновения ЭПС составила 26,6 % у пациентов, получавших арипипразол, и 17,6 % у пациентов, получавших литий. В долговременной 26-недельной фазе тестирования плацебо-контролируемого исследования частота ЭПС составила 18,2 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,7 % у пациентов, получавших плацебо. Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота акатизии у пациентов с биполярным расстройством составила 12,1 % при лечении арипипразолом и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов, страдающих шизофренией, частота акатизии составила 6,2 % при применении арипипразола и 3,0 % в группе плацебо.

Дистония

Эффект класса лекарственных средств: у уязвимых пациентов в течение первых нескольких дней лечения могут возникать симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, который иногда прогрессирует до напряжения горла, затруднённое глотание, затруднённое дыхание и/или высовывание языка. Хотя эти симптомы могут проявляться при низких дозах, они возникают чаще и с большей выраженностью при более высоких дозах антипсихотических лекарственных средств первого поколения. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов более молодых возрастных групп.

Пролактин

В клинических исследованиях по утверждённым показаниям и в течение пострегистрационного периода наблюдали как увеличение, так и уменьшение уровня пролактина в сыворотке крови по сравнению с его исходным уровнем.

Лабораторные показатели

Сравнение лабораторных показателей (включая липидный спектр) у пациентов, получавших арипипразол и плацебо, не выявило потенциально клинически значимых различий. Повышение уровня КФК в большинстве случаев было преходящим и бессимптомным, наблюдалось у 3,5 % пациентов, принимавших арипипразол; в группе плацебо этот показатель составил 2,0 %.

Пациенты детского возраста

Шизофрения у подростков в возрасте от 15 лет

В краткосрочном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 302 подростка (в возрасте от 13 до 17 лет) с шизофренией, частота и тип побочных реакций были схожими с таковыми у взрослых, за исключением нижеперечисленных реакций, которые встречались у подростков, принимавших арипипразол, чаще, чем у взрослых (и чаще, чем в группе плацебо). До таких реакций относятся сонливость/седативное действие и экстрапирамидные расстройства (очень часто), а также сухость во рту, повышенный аппетит, ортостатическая гипотензия (часто). Профиль безопасности лекарственного средства, определённый в 26-недельном открытом исследовании, был схож с профилем безопасности, определённым в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании. Профиль безопасности, определённый в долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, также был аналогичным, за исключением таких побочных реакций, которые встречались часто и чаще наблюдались у детей и подростков по сравнению с группой, получавшей плацебо: снижение массы тела, повышение уровня инсулина в крови, аритмия и лейкопения. В объединённой группе подростков с шизофренией в возрасте 13–17 лет при экспозиции лекарственного средства до 2 лет частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 29,5 % и 48,3 % соответственно. У подростков с шизофренией в возрасте 13–17 лет, получавших от 5 до 30 мг арипипразола в течение периода до 72 месяцев, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 25,6 % и 45,0 % соответственно. В двух клинических исследованиях с участием подростков (в возрасте 13–17 лет) с шизофренией и биполярным расстройством, которые применяли арипипразол, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 37,0 % и 59,4 % соответственно. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у подростков в возрасте от 13 лет. Частота и тип побочных реакций у подростков с биполярным расстройством I типа были подобными таковым у взрослых, за исключением таких побочных реакций: очень часто (≥ 1/10) — сонливость (23,0 %), экстрапирамидные расстройства (18,4 %), акатизия (16,0 %) и утомляемость (11,8 %); часто (≥ 1/100, <1/10) — боль в верхней части живота, учащённое сердцебиение, увеличение массы тела, повышение аппетита, подёргивание мышц и дискинезия. Побочные реакции, которые, возможно, являются дозозависимыми: экстрапирамидные расстройства (частота развития при применении арипипразола в дозе 10 мг – 9,1 %, 30 мг – 28,8 %, при применении плацебо — 1,7 %); акатизия (частота развития при применении арипипразола 10 мг – 12,1 %, 30 мг — 20,3 %, плацебо – 1,7 %). Среднее значение изменения массы тела у подростков с биполярным расстройством I типа на 12-й и 30-й неделе лечения арипипразолом составило 2,4 кг и 5,8 кг, а в группе плацебо – 0,2 кг и 2,3 кг соответственно. В педиатрической популяции чаще наблюдали сонливость и утомляемость у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с шизофренией. У педиатрических пациентов в возрасте 10–17 лет при экспозиции лекарственного средства до 30 недель частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 28,0 % и 53,3 % соответственно. Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля импульсивного поведения Пациенты, принимающие арипипразол, могут испытывать патологическое влечение к азартным играм, повышение сексуального влечения (гиперсексуальность), склонность к компульсивным покупкам и компульсивному перееданию. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту. Заявитель ПрАО «Фармацевтическая фирма «Дарница». Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности: Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13. Производитель Рontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: П.О. Бокс 3012, Лариса Индастриал Ареа, Лариса, 41004, Греция.