Мілурит 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИЛУРИТ ® ( MILURIT ® )

действующее вещество: аллопуринол; 1 таблетка содержит аллопуринола 150 мг или 200 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), желатин, кремния диоксид коллоидный обезвоженный, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 150 мг: овальные таблетки белого или серовато-белого цвета с фаской и риской с одной стороны и с гравировкой стилизованной буквы Е и числом 353 с другой стороны, без или почти без запаха; таблетки по 200 мг: овальные таблетки белого или серовато-белого цвета с фаской и риской «SNAP» с одной стороны и с гравировкой стилизованной буквы Е и числом 354 с другой стороны, без или почти без запаха. Таблетки можно разделить на равные дозы.

Препараты, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А01.

Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы. Аллопуринол и его основной метаболит оксипуринол нарушают синтез мочевой кислоты, обладают уростатическими свойствами, которые основаны преимущественно на способности подавлять фермент ксантиноксидазу, катализирующий окисление гипоксантина до ксантина и ксантина до мочевой кислоты, что приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты и способствует растворению уратов.

Аллопуринол быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. После перорального применения аллопуринол обнаруживается в плазме крови через 30-60 минут. Биодоступность препарата составляет 67-90 %. Пиковые концентрации аллопуринола и его метаболита оксипуринола в плазме крови достигаются соответственно через 1,5 часа и через 3-5 часов после приёма. Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови. Объём его распределения составляет приблизительно 1,3 л/кг. Аллопуринол быстро (период полувыведения из плазмы крови составляет 1-2 часа) окисляется через ксантиноксидазу и альдегидоксидазу до оксипуринола, который также является мощным ингибитором ксантиноксидазы, однако период полувыведения метаболита может длиться от 13 до 30 часов. С учётом длительного периода полувыведения оксипуринола в начале терапии возможно его постепенное накопление до достижения равновесной концентрации в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек средняя концентрация оксипуринола в плазме крови обычно составляет 5-10 мг/л после приёма однократной дозы 300 мг аллопуринола. Аллопуринол выводится главным образом почками, причём менее 10 % препарата выводится в неизменённом виде. Приблизительно 20 % аллопуринола выводится с калом. Оксипуринол выводится с мочой в неизменённом виде после тубулярной реабсорбции. Нарушение функции почек приводит к удлинению периода полувыведения оксипуринола, поэтому пациентам с почечной недостаточностью необходимо придерживаться рекомендаций по дозированию. Клинические характеристики.

Взрослые: – все формы гиперурикемии, которые не контролируются диетой, в том числе вторичная гиперурикемия различного происхождения, и клинические осложнения гиперурикемии, в частности подагра, а также растворение и предупреждение образования кристаллов мочевой кислоты (почечных камней); – лечение рецидивирующих, смешанных кристаллов кальция оксалата, которые сопровождаются гиперурикемией, если применение различных жидкостей, соблюдение диеты и подобные меры не имеют эффекта. Дети и подростки: – вторичная гиперурикемия различного происхождения; – уратная нефропатия, возникшая вследствие лечения лейкоза; – врождённая ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Нихана (частичный или полный дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы) и дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы.

Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к любому из компонентов препарата. Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 2 мл/мин) и печени. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин таблетки по 300 мг не применяют.

6-меркаптопурин и азатиоприн. При одновременном приёме аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует снижать до 25 %, поскольку метаболизм этих препаратов замедляется в связи с ингибированием ксантиноксидазы, и их эффект пролонгируется. Видарабин (аденина арабинозид). При одновременном применении аллопуринола с видарабином пролонгируется период полувыведения последнего из плазмы крови, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью для предотвращения возможного усиления токсических эффектов. Салицилаты и препараты, способствующие выведению мочевой кислоты. Эффективность аллопуринола может снижаться при совместном применении с препаратами, способными выводить мочевую кислоту (сульфинпиразоном, пробенецидом, бензбромароном или салицилатами). Аллопуринол замедляет выведение пробенецида. Хлорпропамид. При нарушении функции почек, особенно при одновременном применении с аллопуринолом, может пролонгироваться гипогликемический эффект хлорпропамида, что требует снижения дозы. Антикоагулянты (производные кумарина). Может усилиться эффект варфарина и других антикоагулянтов – производных кумарина, поэтому требуется более частый контроль свёртываемости крови, а также снижение дозы антикоагулянтов. Фенитоин. Аллопуринол может угнетать метаболизм фенитоина в печени, однако клиническое значение этого взаимодействия не доказано. Теофиллин, кофеин. В высоких дозах аллопуринол ингибирует метаболизм и повышает концентрацию теофиллина и кофеина в плазме крови. В начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови. Ампициллин/амоксициллин. При одновременном применении аллопуринола с ампициллином или амоксициллином существует вероятность возникновения кожных аллергических реакций (экзантема), поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики. Цитостатики. При применении аллопуринола с цитостатиками (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин) наблюдалось усиленное угнетение функции костного мозга, поэтому у таких пациентов показатели крови следует контролировать через короткие промежутки времени. Циклоспорин. При применении с аллопуринолом может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови и увеличиваться его токсичность. Диданозин. У здоровых добровольцев и пациентов с ВИЧ, получавших диданозин одновременно с аллопуринолом (300 мг ежедневно), значения C max и AUC в плазме крови удвоились, не влияя на терминальный период полувыведения. Как правило, не рекомендуется одновременно применять эти 2 препараты. Если сопутствующее применение необходимо, может потребоваться снижение дозы диданозина, а пациентам необходим тщательный мониторинг. Каптоприл. Одновременное применение аллопуринола и каптоприла может повысить риск кожных реакций, особенно при хронических заболеваниях почек. Диуретики. Одновременное применение аллопуринола и фуросемида может повысить концентрацию уратов и оксипуринола в плазме крови. Сообщалось о повышенном риске возникновения гиперчувствительности при применении аллопуринола с диуретиками, в частности с тиазидами, особенно при нарушении функции почек. Ингибиторы АПФ. Зафиксирован повышенный риск возникновения гиперчувствительности при применении аллопуринола с ингибиторами АПФ, особенно при нарушении функции почек. Гидроксид алюминия. При одновременном применении с гидроксидом алюминия эффект аллопуринола может ослабляться. Между приёмом обоих лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 3 часов.

При появлении реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и макулопапулезную экзантему, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно. Наличие у пациентов, получающих аллопуринол, аллеля HLA-B*5801 (генетического маркера) ассоциируется с риском развития реакций гиперчувствительности. Частота наличия этого генетического маркера в различных этнических группах значительно различается (он присутствует у 20 % этнической группы Китая, ханьцев, у 8-15 % тайцев, у 12 % населения Кореи, у 1-2 % японцев и представителей европеоидной расы). Если известно, что пациент имеет аллель HLA-B*5801, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски. Таких пациентов необходимо информировать о необходимости прекращения лечения при появлении первых симптомов синдрома гиперчувствительности. Аллопуринол не рекомендуется применять, если уровень мочевой кислоты в плазме крови ниже 535 мкмоль/л (9 мг/100 мл), при соблюдении рекомендаций по диете и отсутствии поражения почек. Не употреблять продукты с высоким содержанием пурина (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык; мясные бульоны и алкоголь, особенно пиво). При возникновении реакций повышенной чувствительности (например, экземы) применение аллопуринола следует немедленно прекратить. При нарушении функции почек и печени или ранее установленных нарушениях гемопоэза требуется особенно тщательное наблюдение врача. Для пациентов с нарушениями функции почек или печени необходимо учитывать соответствующие рекомендации по дозам. Пациентам, страдающим артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью и получающим ингибиторы АПФ или диуретики, аллопуринол следует применять с особой осторожностью. При лечении подагры и мочекаменной болезни объем выделяемой мочи должен составлять не менее 2 л в сутки. Для предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови или моче, которое может происходить при лучевой или химиотерапии новообразований, а также при синдроме Леша-Нихана, помимо применения аллопуринола следует принимать большое количество жидкости для поддержания достаточного диуреза. Кроме того, для улучшения выведения мочевой кислоты можно проводить подщелачивание мочи, что приводит к растворению уратов/мочевой кислоты. Если уратная нефропатия или другие патологические изменения уже вызвали нарушение функции почек, дозу следует скорректировать в соответствии с показателями функции почек. При наличии приступов острой подагры лечение аллопуринолом не следует начинать до их полного исчезновения. В начале лечения аллопуринолом острые приступы подагры могут усиливаться вследствие мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение первых 4 недель лечения необходимо одновременное применение анальгетиков или колхицина. При наличии в почечных лоханках крупных камней мочевой кислоты нельзя исключать, что при лечении аллопуринолом часть камней может раствориться и попасть в мочевой пузырь, что может в дальнейшем вызвать закупорку мочеточника. При длительной терапии аллопуринолом у пациентов (5,8 %) наблюдались расстройства функции щитовидной железы, а именно: увеличение количества тиреотропного гормона (ТТГ) (>5,5 мкМЕ/мл). Необходима осторожность при применении аллопуринола пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Недостаточно данных о применении аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринол не рекомендуется применять в период беременности. Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период грудного вскармливания.

До выяснения индивидуальной реакции на аллопуринол необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможности возникновения головокружения, сонливости и атаксии.

Дозы

Взрослые. Лекарственное средство следует принимать небольшими дозами, например 100 мг/сутки, с целью уменьшения риска возникновения побочных реакций, и повышать дозу только в случае, если концентрация уратов в сыворотке крови неудовлетворительна. Особую осторожность следует проявлять при почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность»). Рекомендуются следующие режимы дозирования: при легких состояниях – от 100 мг до 200 мг в сутки; при умеренно тяжелых состояниях – от 300 мг до 600 мг в сутки; при тяжелых состояниях: от 700 мг до 900 мг в сутки. При расчете дозы препарата на массу тела пациента применять дозы 2–10 мг/кг массы тела в сутки.

Дети в возрасте до 15 лет: от 10 до 20 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза — 400 мг. Аллопуринол в педиатрической практике используется редко. Исключение составляют злокачественные заболевания (особенно лейкемия) и некоторые энзимопатии (например, синдром Леша‒Нихана). Пациенты пожилого возраста. Ввиду отсутствия специфических данных следует применять наименьшую дозировку, обеспечивающую удовлетворительное снижение уровня уратов. Следует учитывать возможность снижения функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность» и «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Поскольку аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, нарушение их функции может привести к накоплению препарата и/или его метаболитов с удлинением периода полувыведения из плазмы крови. При тяжелой почечной недостаточности может быть целесообразным принимать менее 100 мг в сутки или применять разовые дозы по 100 мг с более длительными интервалами, чем один день. Если возможен мониторинг концентрации оксипуринола в плазме крови, дозу следует скорректировать для поддержания плазменной концентрации оксипуринола ниже 100 мкмоль/литр (15,2 мг/л). Аллопуринол и его метаболиты выводятся путем гемодиализа. Если диализ необходим 2‒3 раза в неделю, следует рассмотреть альтернативный режим дозирования ‒ 300‒400 мг аллопуринола сразу после каждого диализа без какого-либо промежуточного периода. Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени следует назначать меньшие дозы. В начале лечения рекомендуется проводить периодический контроль показателей функциональных печеночных проб. Лечение в условиях высокой скорости обмена уратов, например при неоплазиях, синдроме Леша‒Нихана. Перед началом цитотоксической терапии целесообразно скорректировать имеющуюся гиперурикемию и/или гиперурикозурию аллопуринолом. Важно обеспечить правильную гидратацию для поддержания оптимального диуреза, а также провести подщелачивание мочи для повышения растворимости мочевой кислоты и ее солей. Дозирование аллопуринола должно быть на нижнем уровне рекомендованной дозировки. Если установлена уратная нефропатия или другое нарушение функции почек, следует придерживаться рекомендаций, приведенных в разделе «Способ применения и дозы. Почечная недостаточность». Эти меры могут уменьшить риск накопления ксантина и/или оксипуринола, осложняющего клиническую ситуацию (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Советы по мониторингу. Дозы должны быть скорректированы с помощью мониторинга концентраций уратов в сыворотке крови и уровня мочевой кислоты и ее солей в моче через соответствующие интервалы. Способ применения Лекарственное средство принимается перорально 1 раз в сутки после еды. Оно хорошо переносится, особенно при применении после еды. Если суточная доза превышает 300 мг и проявляются симптомы непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта, может быть целесообразным разделение доз.

Симптомы. После приёма однократной дозы 20 г у одного пациента наблюдались такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея и головокружение, у другого пациента доза 22,5 г аллопуринола не вызвала нежелательных эффектов. После длительного приёма 200-400 мг аллопуринола в сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжёлые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности). При передозировке аллопуринолом существенно подавляется активность ксантиноксидазы, однако только в случае одновременного применения с 6-меркаптопурином и азатиоприном действие препарата сопровождается значительным побочным действием. При подозрении на передозировку, особенно при одновременном приёме 6-меркаптопурина и азатиоприна, можно промыть желудок, вызвать рвоту или принять активированный уголь и фосфат натрия, если после приёма препарата прошло не более 1 часа. Лечение. Терапия симптоматическая. В случае необходимости – гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Для препарата не существует современных клинических данных, которые могут быть использованы для определения частоты нежелательных эффектов. Частота нежелательных эффектов может меняться в зависимости от дозы, а также при одновременном назначении с другими лекарственными средствами. Приведены оценочные категории частоты побочных реакций: для большинства реакций соответствующие данные для расчёта заболеваемости отсутствуют. Побочные реакции, выявленные с помощью постмаркетингового наблюдения, считаются редкими или очень редкими. Частота побочных реакций оценивалась следующим образом: Очень часто ≥1/10 Часто ≥1/100 до <1/10 Нечасто ≥1/1000 до <1/100 Редко ≥1/10 000 до <1/1000 Очень редко <1/10 000 Побочные реакции, связанные с аллопуринолом, редки и у большинства популяции незначительны. Частота их возникновения выше при наличии почечной и/или печёночной патологии. Классы и системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Очень редко Фурункулёз Со стороны крови и лимфатической системы Очень редко Агранулоцитоз 1 Апластическая анемия 1 Тромбоцитопения 1 Со стороны иммунной системы Нечасто Гиперчувствительность 2 Очень редко Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома 3 Анафилактический шок Со стороны метаболизма и питания Очень редко Сахарный диабет Гиперлипидемия Со стороны психики Очень редко Депрессия Со стороны нервной системы Очень редко Кома Паралич Атаксия Периферическая нейропатия Парестезия Сонливость Дисгевзия Головная боль Со стороны органов зрения Очень редко Катаракта Нарушение зрения Макулопатия Со стороны органов слуха и лабиринта Очень редко Головокружение Со стороны сердца Очень редко Стенокардия Брадикардия Со стороны сосудов Очень редко Гипертензия Со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто Рвота 4 Тошнота 4 Очень редко Гематемезис Стеаторея Стоматит Нарушение опорожнения кишечника Со стороны печени Нечасто Патологическое изменение показателей функции печени 5 Редко Гепатит (включая некроз печени и гранулематозный гепатит) Со стороны кожи и подкожной ткани Часто Сыпь Редко Синдром Стивенса‒Джонсона 6 Токсический эпидермальный некролиз 6 Очень редко Ангионевротический отёк 7 Медикаментозный дерматит Алопеция Обесцвечивание волос Со стороны мочевыделительной системы Очень редко Гематурия Азотемия Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Очень редко Мужское бесплодие Эректильная дисфункция Гинекомастия Общие нарушения и состояния в месте введения Очень редко Отёки Недомогание Астения Пирексия 8 Лабораторные исследования Часто Повышение уровня ТТГ в крови 9 1 Очень редко сообщалось о возникновении тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии, особенно у лиц с нарушениями функции почек и/или печени, что требует более тщательного внимания к таким пациентам. 2 Реакции гиперчувствительности замедленного типа (DRESS-синдром) с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофильной гепатомегалией, нарушением функции печени, включая разрушение и исчезновение внутрипечёночных желчных протоков, могут возникать в различных комбинациях. Также могут поражаться другие органы (например, печень, лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард и толстая кишка). Если возникают такие реакции, аллопуринол следует немедленно отменить и не назначать его повторно. При возникновении реакций гиперчувствительности, включая ССД/ТЭН, не следует назначать повторно аллопуринол. Для купирования кожных реакций гиперчувствительности можно использовать кортикостероиды. При возникновении генерализованных реакций гиперчувствительности обычно имеются почечные и/или печёночные расстройства, особенно в случае летальных исходов. 3 Сообщалось очень редко об ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме после биопсии генерализованной лимфаденопатии. Это заболевание оказалось обратимым при отмене аллопуринола. 4 В ранних клинических исследованиях сообщалось о тошноте и рвоте при лечении аллопуринолом. Этой проблемы можно избежать, принимая аллопуринол после еды. 5 Сообщалось о дисфункции печени без возникновения генерализованной реакции гиперчувствительности. 6 Кожные реакции являются наиболее распространёнными и могут возникать в любое время при лечении. Эти реакции могут проявляться в виде пурпуроподобной, макулопапулёзной, сквамозной или эксфолиативной сыпи (ССД/ТЭН). Наибольший риск возникновения ССД/ТЭН или других серьёзных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Ранняя диагностика и немедленное прекращение применения любого подозреваемого препарата позволяют избежать более серьёзных последствий. Если такие реакции возникают, аллопуринол следует немедленно отменить. После возобновления применения аллопуринола лечение желательно начинать с небольшой дозы (например, 50 мг/сутки) и постепенно её повышать. Показано, что аллель HLA-B*5801 связана с риском развития реакций гиперчувствительности и возникновения ССД/ТЭН при применении аллопуринола. Однако использование генотипирования как средства скрининга для принятия решения о лечении аллопуринолом не установлено. Если при лечении аллопуринолом сыпь возникает повторно, препарат следует немедленно отменить, поскольку может развиться более серьёзная гиперчувствительность. Если развитие ССД/ТЭН или других серьёзных реакций гиперчувствительности нельзя исключить, не следует повторно применять аллопуринол, так как это может привести к серьёзным или даже летальным реакциям. Клинический диагноз ССД/ТЭН остаётся основным для принятия решений. Если такие реакции возникают во время лечения, то применение аллопуринола следует немедленно прекратить. 7 Сообщалось о возникновении ангионевротического отёка с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности. 8 Сообщалось о возникновении лихорадки с/без признаков и симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности. 9 Выявление повышенного уровня ТТГ в соответствующих исследованиях не свидетельствует о каком-либо влиянии на уровень свободного Т4, или этот уровень ТТГ свидетельствует о субклиническом гипотиреозе.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

По 30, или по 50, или по 60, или по 70, или по 80, или по 90, или по 100, или по 120 таблеток во флаконе из темного стекла, закрытом полиэтиленовой пластиковой крышкой с функцией контроля вскрытия; по 1 флакона в картонной упаковке и по 10 таблеток в блистере; по 3, или по 4, или по 5, или по 6, или по 7, или по 8, или по 9, или по 10 или по 12 блистеров, вложенных в картонные упаковки с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия.

9900, г. Керменд, ул. Матяш király, 65, Венгрия. 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.