Міфортик 360 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИФОРТИК (MYFORTIC®)

действующее вещество: микофенолая кислота (mycophenolic acid (as mycophenolate sodium); 1 таблетка 180 мг содержит 192,4 мг натрия микофенолата, что эквивалентно 180 мг микофенолой кислоты; 1 таблетка 360 мг содержит 384,8 мг натрия микофенолата, что эквивалентно 360 мг микофенолой кислоты; вспомогательные вещества: ядро таблетки – лактоза безводная, кроспovidон, повидон (К-30), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка – гипромеллозы фталат, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индиготин (индигокармин) (Е 132) – для таблеток 180 мг или железа оксид красный (Е 172) – для таблеток 360 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые. Основные физико-химические свойства: таблетки 180 мг – лимонно-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями, с оттиском «С» с одной стороны; таблетки 360 мг – бледно-оранжево-красного цвета, овальные, с оттиском «СТ» с одной стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммуносупрессивные средства. Микофенольная кислота. Код АТХ L04A A06. Фармакологические свойства.

Механизм действия

Микофенолат натрия является натриевой солью микофенольной кислоты (МФК). Микофенольная кислота является мощным, селективным, неконкурентным и обратимым ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы и, следовательно, тормозит de novo путь синтеза нуклеотидов гуанозина без включения в ДНК. Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень зависит от синтеза пуринов de novo, тогда как другие типы клеток могут использовать запасные пути, микофенольная кислота оказывает более мощное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки. Таким образом, механизм действия МФК дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, которые препятствуют транскрипции цитокинов и Т-лимфоцитов в состоянии покоя.

Абсорбция. После перорального приёма микофенолат натрия экстенсивно абсорбируется. Вследствие наличия кишечнорастворимой оболочки время достижения максимальной концентрации (T max) микофенольной кислоты в плазме составляет примерно 1,5–2 часа. Около 10 % всех утренних фармакокинетических профилей показали задержку наступления T max, иногда до нескольких часов, без какого-либо ожидаемого влияния на суточную экспозицию микофенольной кислоты. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, принимавших циклоспорин в виде микроэмульсии, абсорбция микофенольной кислоты в желудочно-кишечном тракте составляла 93 %, а абсолютная биодоступность – 72 %. Фармакокинетические параметры Мифортика были пропорциональны дозе и имели линейный характер при исследуемых дозах 180–2160 мг. Системная экспозиция (AUC) микофенольной кислоты (МФК), которая является наиболее значимым из фармакокинетических параметров, связанных с эффективностью, при приёме препарата натощак не имела различий по сравнению с таковой при приёме однократной дозы Мифортика 720 мг вместе с очень жирной пищей (55 г жира, 1000 калорий). Однако максимальная концентрация (С max) микофенольной кислоты снижалась на 33 %. Кроме того, T lag и T max в среднем на 3–5 часов увеличились, а у нескольких пациентов T max > 15 часов. Влияние пищи может привести к перекрытию абсорбции Мифортика от одного дозового интервала к другому. Однако не установлено, что этот эффект является клинически значимым. Распределение. Объём распределения микофенольной кислоты в равновесном состоянии составляет 50 л. Микофенольная кислота и глюкуронид микофенольной кислоты сильно связываются с белками плазмы, на 97 % и 82 % соответственно. Концентрация свободной микофенольной кислоты может повышаться в условиях сниженного связывания с белками (уремия, печёночная недостаточность, гипоальбуминемия, совместное применение лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками). Это может привести к повышенному риску возникновения у пациентов побочных реакций, связанных с МФК. Элиминация. Большая часть МФК выводится с мочой в виде ГМФК (глюкуронида микофенольной кислоты). ГМФК, выделяющийся с желчью, подлежит кишечно-печёночной циркуляции. Период полувыведения МФК составляет 11,7 часа, а клиренс – 8,6 л/ч. Период полувыведения ГМФК длиннее, чем МФК, и составляет примерно 15,7 часов. Его клиренс составляет 0,45 л/ч. Биотрансформация. МФК метаболизируется в основном глюкуронилтрансферазой с образованием фенольного глюкуронида МФК, глюкуронида микофенольной кислоты (ГМФК). ГМФК является доминирующим метаболитом МФК, не обладающим биологической активностью. У пациентов со стабильным трансплантатом почки, принимавших циклоспорин в виде микроэмульсии в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, примерно 28 % дозы Мифортика, принятой внутрь, превращалось в ГМФК путём досистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК длиннее, чем МФК, и составляет примерно 16 часов, клиренс – 0,45 л/ч. Выведение. Хотя в моче присутствует лишь незначительное количество МФК (< 1 %), большая часть МФК выводится с мочой в виде ГМФК. ГМФК, выводящийся с желчью, расщепляется под воздействием кишечной флоры. Микофенольная кислота в результате этой деконъюгации может всасываться повторно. Примерно через 6–8 часов после приёма Мифортика может быть достигнут второй пик концентрации МФК, совпадающий с реабсорбцией деконъюгированной МФК. Существует большая вариабельность минимальных уровней микофенольной кислоты, свойственная препаратам микофенольной кислоты. Высокие минимальные утренние уровни (C 0 > 10 мкг/мл) наблюдаются примерно у 2 % пациентов, получавших Мифортик. Однако во всех исследованиях AUC в равновесном состоянии (0–12 ч), являющаяся показателем общей экспозиции, показала меньшую вариабельность, чем та, что соответствует C trough. Фармакокинетика у пациентов с почечным трансплантатом, находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии. В приведённых ниже таблицах представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приёма Мифортика пациентами с почечным трансплантатом, находящимися на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии. В ранний посттрансплантационный период средние значения AUC и С max МФК составляли примерно половину от значений, определённых через 6 месяцев после трансплантации. Таблица 1 Взрослые, длительное многократное применение 720 мг 2 р/сут (исследование ERLB 301) n = 48 Доза T max * (ч) C max (мкг/мл) AUC 0-12 (мкг × ч/мл) 14 суток после трансплантации 720 мг 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4) 3 месяцы после трансплантации 720 мг 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3) 6 месяцев после трансплантации 720 мг 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6) * Медианные значения. Таблица 2 Взрослые, длительное многократное применение 720 мг 2 р/сут 18 месяцев после трансплантации (исследование ERLB 302) n = 18 Доза T max * (ч) C max (мкг/мл) AUC 0-12 (мкг × ч/мл) 720 мг 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0) * Медианные значения. Таблица 3 Дети, 450 мг/м 2 разовая доза (исследование ERL 0106) n = 16 Доза T max * (ч) C max (мкг/мл) AUC 0- (мкг × ч/мл) 450 мг/м 2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3) * Медианные значения. Почечная недостаточность. Фармакокинетика МФК не меняется в зависимости от функции почек. Воздействие ГМФК повышается при снижении почечной функции, воздействие ГМФК примерно в 8 раз выше при анурии. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. Концентрации свободной МФК могут значительно повышаться при почечной недостаточности. Это может быть связано со снижением связывания МФК с белками плазмы при высокой концентрации мочевины в крови. Печёночная недостаточность. У добровольцев с алкогольным циррозом печени не было отмечено влияния имеющихся поражений паренхимы на процессы глюкуронирования МФК. Влияние заболеваний печени на этот процесс может зависеть от конкретного заболевания. Однако заболевания печени, связанные с желчевыводящей системой, например билиарный цирроз печени, могут иметь иной эффект. Дети и подростки. Опыт применения Мифортика для лечения детей и подростков ограничен. В приведённой выше таблице 3 приведены средние значения фармакокинетических параметров МФК у детей (5–16 лет) со стабильным почечным трансплантатом, находившихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином. Средние значения AUC МФК при дозе 450 мг/м 2 были подобны показателям, измеренным у взрослых при приёме обычной дозы Мифортика 720 мг. Среднее значение видимого клиренса МФК составляло 6,7 л/ч/м 2. Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами в зависимости от пола пациентов не выявлено. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста официально не исследовалась. Экспозиция микофенольной кислоты, вероятно, клинически значимо не меняется в зависимости от возраста. Клинические характеристики.

Миофортик показан в комбинации с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами для профилактики острой реакции отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными почечными трансплантатами.

Повышенная чувствительность к микофенолату натрия, микофенолату мофетилу, лактозе, галактозе или любому другому компоненту препарата. Микофортик противопоказан в период беременности в связи с мутагенным и тератогенным потенциалом препарата. Следует применять альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата. Период кормления грудью. Микофортик противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции. Чтобы избежать нежелательного применения в период беременности, Микофортик противопоказан женщинам, которые не предоставили результаты теста на беременность. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние препарата на другие вещества В клинических исследованиях Микофортик применяли в комбинации со следующими препаратами: антилимфоцитарный глобулин, базиликсимаб, микроэмульсия циклоспорина и кортикостероиды. Эффективность и безопасность применения Микофортика с другими иммунодепрессантами (например, такролимусом) не изучались. Не рекомендуется применять Микофортик одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата могут вызвать аплазию костного мозга. Гастропротективные средства Антациды, содержащие магний или гидроксид алюминия Было продемонстрировано, что одновременное применение Микофортика и однократной дозы антацидов, содержащих магний и алюминий, приводит к уменьшению на 37 % AUC МФК и на 25 % максимальной концентрации МФК. Антациды, содержащие магний и алюминий, могут применяться периодически для лечения единичных диспепсий. Однако хроническое, ежедневное применение антацидов, содержащих магний и алюминий, с Микофортиком не рекомендуется из-за возможности снижения экспозиции микофеноловой кислоты и снижения эффективности. Ингибиторы протонной помпы У здоровых добровольцев одновременное применение Микофортика и 40 мг пантопразола два раза в сутки в течение четырёх предыдущих дней не приводило к изменениям в фармакокинетике МФК. Нет данных о других ингибиторах протонного насоса, применявшихся в высоких дозах. Холестирамин и лекарственные средства, связывающие желчные кислоты Благодаря своей способности блокировать первичное всасывание и энтерогепатическую циркуляцию лекарственных средств, холестирамин может снижать биодоступность МФК. Одновременное применение холестирамина или других препаратов, влияющих на энтерогепатическую циркуляцию, например антибиотиков, может снизить эффективность Микофортика и поэтому должно сопровождаться тщательным мониторингом уровня МФК. Исследования с антибиотиками не проводились. С осторожностью следует одновременно применять лекарственные средства или методы лечения, которые могут связывать желчные кислоты, например секвестранты желчных кислот или пероральные формы активированного угля, из-за потенциального снижения экспозиции микофеноловой кислоты и обусловленного этим снижения эффективности Микофортика. Такролимус В ходе перекрестного исследования с участием пациентов с поддерживающей трансплантацией почки фармакокинетику МФК и ГМФК в стационарном состоянии определяли во время лечения как циклоспорином, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19 % (90 % ДИ: -3, +47), а Cmax примерно на 20 % ниже при лечении такролимусом по сравнению с лечением циклоспорином, тогда как AUC ГМФК (90 % ДИ: 16, 42) была ниже примерно на 30 % при лечении такролимусом по сравнению с терапией циклоспорином. Кроме того, вариабельность AUC микофеноловой кислоты у одного пациента удваивалась при переходе с циклоспорина на такролимус. Врачи должны обращать внимание на увеличение как AUC, так и вариабельности, а коррекцию дозирования Микофортика необходимо определять по клинической ситуации. При переходе на другой ингибитор кальциневрина следует проводить тщательный клинический мониторинг. При переходе с комбинации циклоспорина и Микофортика на такролимус и Микофортик следует контролировать уровни МФК и при необходимости корректировать дозу Микофортика. Циклоспорин А. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом на фоне стабильных концентраций Микофортика фармакокинетика циклоспорина не меняется. При одновременном применении с микофенолатом мофетилом циклоспорин, как известно, уменьшает экспозицию микофеноловой кислоты. При одновременном применении с Микофортиком циклоспорин также может уменьшить концентрацию микофеноловой кислоты (примерно на 20 %, экстраполировано из данных для микофенолата мофетила), но точная величина такого снижения неизвестна, поскольку данное взаимодействие не изучалось. Однако поскольку исследования эффективности проводились в комбинации с циклоспорином, это взаимодействие не меняет рекомендованной дозы Микофортика. В случае прерывания или отмены применения циклоспорина дозу Микофортика следует пересмотреть в зависимости от схемы иммуносупрессивной терапии. Влияние других веществ на лекарственное средство Ацикловир и ганцикловир Потенциал для миелосупрессии у пациентов, получавших как Микофортик, так и ацикловир или ганцикловир, не изучался. Повышение уровня глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК) и ацикловира/ганцикловира можно ожидать при одновременном применении ацикловира/ганцикловира и Микофортика, возможно, в результате конкуренции за канальцевый путь секреции. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих такие комбинации. Изменения в фармакокинетике ГМФК вряд ли имеют клиническое значение для пациентов с нормальной функцией почек. При нарушении почечной функции существует возможность увеличения в плазме концентрации ГМФК и ацикловира/ганцикловира; следует соблюдать рекомендации по дозе ацикловира/ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Пероральные контрацептивы Поскольку влияние терапии Микофортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов неизвестно, нельзя исключать негативного влияния на эффективность пероральных контрацептивов. Живые аттенуированные вакцины Живую вакцину нельзя вводить пациентам с ослабленной иммунной реакцией. Гуморальный ответ на другие вакцины также может подавляться. Особенности применения. Злокачественные новообразования Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Микофортик, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Имеются дополнительные доказательства генотоксического действия препарата Микофортик. Вероятнее всего, этот риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, а не с применением определённого специфического вещества. Чтобы уменьшить риск возникновения рака кожи, необходимо ограничить воздействие солнечного света и УФ-излучения, используя соответствующую одежду и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты. Пациенты, принимающие Микофортик, должны информировать врача о любых случаях инфекции, неожиданном возникновении гематом, кровотечений или о любых других проявлениях угнетения деятельности костного мозга. Инфекции Пациенты, получающие иммунодепрессанты, в том числе Микофортик, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), летальных инфекций и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций: BK-вирусассоциированная нефропатия и JC-вирусассоциированная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьёзным, в т. ч. летальным, последствиям, что врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о реактивации гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV) у пациентов, применявших иммуносупрессоры, включая МФК и производные микофеноловой кислоты (Микофортик). Рекомендуется мониторинг состояния инфицированных пациентов на предмет клинических и лабораторных признаков активности HBV или HCV. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших производные микофеноловой кислоты, включая микофенолата мофетил и Микофортик. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия – оппортунистическая инфекция ЦНС, вызванная вирусом JC. Основное заболевание, одновременное применение других иммунодепрессантов и длительный латентный период энцефалопатии затрудняют оценку причинно-следственной связи, но нельзя исключить возможное участие микофеноловой кислоты в патогенезе этого состояния. У пациентов со сниженным иммунитетом и неврологическими симптомами врачи должны учитывать прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию в дифференциальной диагностике. Нефропатия, связанная с полиомавирусом (НПВВ), особенно вследствие ВК-вирусной инфекции, должна быть включена в дифференциальную диагностику пациентов с иммунодепрессией и ухудшением функции почек. Микофенолова кислота оказывает цитостатическое действие на B- и T-лимфоциты, в связи с чем возможно усиление тяжести COVID-19. Поэтому следует рассмотреть необходимость принятия соответствующих клинических мер. Вакцинация Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против гриппа может быть полезна. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа. Желудочно-кишечные расстройства Поскольку производные МФК часто вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, включая нечастые случаи язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, Микофортик следует назначать с осторожностью пациентам с имеющимся тяжелым заболеванием пищеварительной системы. Нарушения со стороны крови У пациентов, принимающих Микофортик, следует регулярно контролировать нарушения со стороны крови (например, нейтропению или анемию), которые могут быть связаны собственно с МФК, сопутствующей терапией, вирусными инфекциями или определённой комбинацией этих причин. Пациентам, принимающим Микофортик, необходимо проводить развернутый анализ крови еженедельно в течение первого месяца, два раза в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно в течение первого года. При развитии дискразии крови (нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов < 1,5 × 10 3 /мкл или анемии) целесообразно прервать или прекратить терапию Микофортиком. Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПКА) у пациентов, получавших производные МФК (включая микофенолата мофетил и микофенолата натрий) в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Побочные реакции»). Механизм индукции ПКА производными МФК неизвестен. ПКА может быть обратимой при снижении дозы или прекращении терапии. С целью минимизации риска отторжения трансплантата изменения в терапии Микофортиком следует проводить при соответствующем контроле за состоянием реципиентов трансплантата. Пациентов, получающих Микофортик, следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции, необъяснимых синяках, кровотечениях или любых других симптомах угнетения костного мозга. Микофортик содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат. Лекарственное средство Микофортик, таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые, 180 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку и считается практически свободным от натрия. Лекарственное средство Микофортик, таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые, 360 мг содержит 26 мг натрия на таблетку, что составляет 1,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослого человека (2 г). Сообщалось о гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получавших Микофортик в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход с производных микофеноловой кислоты (МФК) на альтернативный иммунодепрессант приводил к возвращению уровней IgG в сыворотке к норме. У пациентов, принимающих Микофортик и у которых развиваются рецидивирующие инфекции, необходимо измерить сывороточные иммуноглобулины. В случае стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо учитывать соответствующие клинические действия с учётом сильного цитостатического влияния микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты. Сообщалось о бронхоэктатической болезни у пациентов, получавших Микофортик в сочетании с другими иммунодепрессантами. В результате замены производного микофеноловой кислоты другим иммуносупрессивным препаратом в некоторых случаях наблюдалось улучшение респираторных симптомов. Риск бронхоэктазии может быть связан с гипогаммаглобулинемией или непосредственным воздействием на легкие. Также были сообщения об интерстициальных заболеваниях легких. Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется обследование на наличие признаков интерстициального заболевания легких. Не рекомендуется применять Микофортик одновременно с азатиоприном, так как одновременное применение этих препаратов не изучалось. Микофенолова кислота (в виде натриевой соли) и микофенолата мофетил не должны взаимозаменяться ввиду их различных фармакокинетических профилей. Одновременное применение Микофортика и препаратов, препятствующих энтерогепатической циркуляции, например холестирамина или активированного угля, может привести к субтерапевтической системной экспозиции МФК и к снижению эффективности. Пациенты с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы Микофортик — ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому теоретически этот препарат не следует применять пациентам с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, например с синдромом Леша – Найхана и Келли – Сигмиллера. Женщины репродуктивного возраста, беременные и женщины, кормящие грудью Применение препарата Микофортик связано с повышенным риском потери беременности, включая случаи спонтанного аборта и врождённые пороки развития. Терапию Микофортиком женщин репродуктивного возраста не следует начинать до получения отрицательного теста на беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Микофортик противопоказан в период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективную контрацепцию до начала терапии Микофортиком, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии. Дополнительные меры безопасности Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и минимум в течение 6 недель после прекращения применения микофенолата. Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или по крайней мере в течение 90 дней после прекращения применения микофенолата.

Беременность

Микофенолат – это мощный тератоген у человека. Применение препарата Мифортик в период беременности противопоказано, приём препарата возможен только при условии надёжной контрацепции. Как общее правило, рекомендуется начинать применение препарата Мифортик женщинам репродуктивного возраста только после получения отрицательного результата теста на беременность (определение содержания бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови или в моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) перед началом терапии; второй тест должен выполняться через 8–10 дней после первого и непосредственно перед началом применения препарата Мифортик. Тесты на беременность также должны быть повторены во время плановых наблюдений или в случае клинической необходимости (например, после сообщения о любом перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность должны обсуждаться с пациенткой. Пациенткам следует незамедлительно обратиться к своему врачу в случае наступления беременности. Эффективные методы контрацепции следует применять до начала, в период и в течение шести недель после завершения терапии препаратом Мифортик в связи с мутагенным и тератогенным потенциалом препарата, даже если женщина была бесплодна, за исключением случаев, когда причиной бесплодия является гистерэктомия или стерилизация (путём перевязки обеих маточных труб). Если выбранным методом не является полное воздержание от половых контактов, следует одновременно использовать два метода контрацепции, включая как минимум один высокоэффективный метод. В случае наступления беременности во время лечения пациентке следует обсудить с врачом вопрос о возможности сохранения беременности. Сексуально активным мужчинам рекомендуется использовать презервативы в период терапии и в течение 90 дней после получения последней дозы препарата Мифортик. Использование презервативов относится как к мужчинам с репродуктивным потенциалом, так и к мужчинам с вазэктомией, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также относятся к мужчинам, перенёсшим вазэктомию. Кроме того, их партнёршам рекомендуется применять надёжные методы контрацепции в период получения партнёром лечения и в течение 90 дней после получения им последней дозы препарата Мифортик. В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23–27 % родов вследствие воздействия мофетила микофенолата во время беременности. Риск пороков развития оценивается приблизительно в 2 % в общей популяции и 4–5 % у реципиентов трансплантатов солидных органов, получающих иные иммуносупрессанты, чем мофетила микофенолат. Случаи спонтанного аборта (частота 45–49 %) были зарегистрированы у женщин, подвергшихся воздействию соединений микофенольной кислоты, преимущественно в первом триместре беременности. В медицинской литературе риск воздействия мофетила микофенолата оценивается в пределах от 45 до 49 % по сравнению с показателем от 12 до 33 % для реципиентов трансплантатов солидных органов, получающих иные иммуносупрессанты. Поскольку мофетила микофенолат превращается в микофенольную кислоту после перорального или внутривенного применения, вышеуказанные риски следует учитывать и для препарата Мифортик. Женщины и мужчины репродуктивного возраста перед началом лечения должны быть предупреждены о повышенном риске потери беременности и врождённых пороков развития, им следует посоветовать, как предотвращать беременность и как планировать беременность. Существуют ограниченные данные о применении Мифортика беременным женщинам. Однако врождённые пороки развития (примерно 23–27 %) были зарегистрированы у детей, матери которых получали микофенолат во время беременности. Врождённые пороки развития, включая множественные пороки развития, наблюдались у детей пациенток, применявших Мифортик в сочетании с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами во время беременности. Наиболее часто сообщалось, в частности, о следующих пороках развития: - дефекты наружного уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо, атрезия наружного слухового прохода); - врождённые пороки сердца, такие как, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки; - лицевые пороки развития, такие как волчья пасть, заячья губа, микрогнатия, гипертелоризм орбит; - аномалии глаза (например, колобома, микрофтальмия); - дефекты развития конечностей, неправильные формы пальцев (например, полидактилия, синдактилия); - трахеопищеводные аномалии (например, атрезия пищевода), врождённая грыжа диафрагмы; - пороки развития нервной системы, такие как spina bifida; - почечные аномалии. Кроме того, зафиксированы отдельные сообщения о следующих пороках развития: - микрофтальмия; - врождённая киста сосудистого сплетения; - агенезия прозрачной перегородки; - агенезия обонятельного нерва. Результаты доклинических исследований продемонстрировали репродуктивную токсичность у животных.

Кормление грудью

Исследования на крысах показали, что мофетила микофенолат выделяется в грудное молоко. Однако неизвестно, проникает ли Мифортик в грудное молоко женщины. Из-за возможности серьёзных побочных реакций на микофенольную кислоту у грудных детей Мифортик противопоказан к применению женщинам, кормящим грудью, вследствие возможных серьёзных побочных реакций у детей грудного возраста. Грудное вскармливание следует прекратить на период получения лечения препаратом Мифортик и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Специфических исследований по оценке влияния Мифортика на фертильность у людей не проводилось. В исследованиях на самцах и самках крыс не было выявлено эффекта при применении препарата в дозах 40 мг/кг и 20 мг/кг соответственно.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют. Механизм действия Мифортика, профиль фармакодинамики и зарегистрированные побочные эффекты указывают на малую вероятность такого влияния. Способ применения и дозы. Лечение Мифортиком должны начинать и проводить только квалифицированные специалисты по трансплантации. Терапию мифортиком следует начинать в течение 48 часов после трансплантации. Рекомендуемая доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) два раза в сутки (суточная доза – 1440 мг). Эта доза натрия микофенолата соответствует 1 г микофенолата мофетила два раза в сутки (суточная доза – 2 г) по показателю содержания микофенольной кислоты. Пациентам de novo приём Мифортика следует начинать в течение 72 часов после трансплантации. Мифортик применяют независимо от приёма пищи. Пациенты могут выбрать любой вариант применения, но должны всегда придерживаться выбранного варианта. Для того чтобы сохранить целостность кишечнорастворимого покрытия, таблетки Мифортика не следует измельчать. Когда деление таблеток Мифортика необходимо, следует избегать вдыхания порошка или прямого контакта порошка с кожей или слизистой оболочкой. Если это произошло, тщательно промойте место водой с мылом; необходимо промыть глаза чистой водой. Это связано с тератогенным эффектом микофенолата. Дети и подростки Безопасность и эффективность применения препарата Мифортик детям и подросткам не изучались. Поэтому его применение детям и подросткам не может быть рекомендовано. Пациенты пожилого возраста Для этой группы пациентов коррекция доз не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов пожилого возраста составляет 720 мг два раза в сутки. Применение препарата пациентам с нарушением функции почек Пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин × 1,73 м 2) необходимо тщательно обследовать; суточная доза Мифортика для них не должна превышать 1440 мг. Пациентам после операции с задержкой функции почечного трансплантата коррекция дозы не требуется. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин). Применение препарата пациентам с нарушением функции печени Для пациентов с почечной трансплантацией и значительным нарушением функции печени коррекция доз не требуется. Лечение при реакции отторжения трансплантата Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК), корректировать дозу или прекращать приём Мифортика не нужно.

Недостаточно данных о безопасности и эффективности применения Мифортика детям. Фармакокинетические данные у детей с почечными трансплантатами ограничены.

Сообщалось о случаях как преднамеренной, так и случайной передозировки Миформтика, однако не у всех пациентов наблюдались побочные реакции. Развивающиеся побочные реакции соответствуют известному профилю безопасности данного класса соединений. При передозировке препарата Миформтик возможно чрезмерное подавление иммунной системы, вследствие чего повышается чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим инфекциям, инфекционным заболеваниям с летальным исходом и сепсису. В случае дискразии крови (например, нейтропении с абсолютным содержанием нейтрофилов < 1,5 × 10 23 /мкл или анемии) целесообразно временное прекращение или отмена терапии препаратом Миформтик. Хотя диализ может использоваться для выведения неактивного метаболита ГМФК, однако он не в состоянии удалять клинически значимое количество активного компонента МФК. Это в основном связано с очень высокой степенью связывания МФК с белками плазмы – 97 %. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, например холестирамин, воздействуя на кишечно-печеночную циркуляцию МФК, могут уменьшать системное воздействие МФК.

Побочные реакции. Резюме профиля безопасности. Нижеуказанные побочные реакции выявлены в ходе двух контролируемых клинических исследований применения препарата Миформтик или микофенолата мофетила (рандомизация 1 : 1) в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидов, в которых участвовали 423 ранее не леченных пациентов и 322 пациентов, получавших поддерживающую терапию ранее (> 6 месяцев после трансплантации). Наиболее частыми нежелательными явлениями являются лейкопения (19,2 %) и диарея (23,5 %).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, как правило, могут иметь повышенный риск побочных реакций на лекарственные средства в связи с иммуносупрессией.

Злокачественные новообразования. Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Миформтик, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 2 de novo (0,9 %) пациентов и у 2 пациентов на поддерживающей терапии (1,3 %), принимавших Миформтик в течение до 1 года; немеланомные карциномы кожи возникали у 0,9 % пациентов de novo и 1,8 % пациентов на поддерживающей терапии, принимавших Миформтик в течение до 1 года; другие виды злокачественных новообразований возникали у 0,5 % пациентов de novo и 0,6 % пациентов на поддерживающей терапии.

Оппортунистические инфекции. Все пациенты с трансплантатами имеют повышенный риск развития оппортунистических инфекций, риск повышается при высокой степени иммуносупрессии. К наиболее распространенным оппортунистическим инфекциям у пациентов de novo с почечными трансплантатами, получавших Миформтик с другими иммунодепрессантами в ходе контролируемых клинических исследований продолжительностью 1 год, относились цитомегаловирус (ЦМВ), кандидоз и простой герпес. Инфекция ЦМВ (подтвержденная серологией, виремией или клиническими данными) наблюдалась у 21,6 % пациентов de novo и 1,9 % пациентов с почечным трансплантатом на поддерживающей терапии.

Другие побочные реакции на препарат. Ниже приведен перечень побочных реакций, возможно или вероятно связанных с Миформтиком, о которых сообщали в ходе контролируемых клинических исследований у ≥ 10 % или от 1 до < 10 % пациентов после трансплантации почки, которым Миформтик вводили вместе с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в дозе 1440 мг/сутки в течение 12 месяцев. Побочные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA. Для оценки частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны сердечной деятельности: нечасто – тахикардия; нечасто – отек легких*, желудочковая экстрасистолия*.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – гипертензия, гипотензия; часто – ухудшение гипертензии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (19,2 %); часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*, лимфоцеле*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – тремор.

Заболевания глаз: нечасто – конъюнктивит*, нечеткость зрения*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто – интерстициальные заболевания легких, включая летальный пульмональный фиброз, легочная гиперемия*, затрудненное дыхание*, отек легких*. Сообщалось об единичных случаях застойных явлений в легких и хрипов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея (23,5 %); часто – вздутие живота, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота; нечасто – болезненность живота, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, неприятный запах изо рта*, непроходимость кишечника*, язвы на губах*, воспаление пищевода*, субилеус*, изменение цвета языка*, сухость во рту*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, гипертрофический гингивит*, панкреатит, закупорка околоушной железы*, пептическая язва*, гиперплазия десен*, перитонит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение креатинина в крови; нечасто – гематурия*, некроз почечных канальцев*, осложнения со стороны мочевого канала.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синяки, акне; нечасто – алопеция; редко – кожные высыпания.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: часто – артралгия, астения, миалгия; нечасто – артрит*, боль в спине*, мышечные судороги.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурикемия; часто – гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто – анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия*, гипофосфатемия.

Инфекции и инвазии: очень часто – вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (до 22,1 %), такие как инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто – раневая инфекция, сепсис*, остеомиелит*.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования неуточненной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто – папилломы кожи*, базалиомы*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточная карцинома*.

Системные нарушения и местные реакции: часто – утомляемость, периферический отек, гипертермия; нечасто – гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей*, боль, онемение*, слабость*, жажда*.

Гепатобилиарные нарушения: часто – отклонения от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция*.

Повреждения, отравления и осложнения, связанные с процедурой: нечасто – контузия*.

Психические расстройства: часто – беспокойство; нечасто – патологические сновидения*, галлюцинации*, бессонница*.

* Нарушения, о которых сообщали только у одного пациента (из 372).

Примечание: больные с трансплантатом почки принимали 1440 мг Миформтика ежедневно в течение периода до одного года. Аналогичный профиль был отмечен у пациентов de novo и у пациентов на поддерживающем лечении после трансплантации, хотя отмечена тенденция к более низкой частоте у пациентов на поддерживающем лечении.

По данным постмаркетингового наблюдения, было установлено, что сыпь и агранулоцитоз являются побочной реакцией на препарат. Нежелательные эффекты связаны с эффектом класса производных микофенольной кислоты: колит, эзофагит (включая ЦМВ-колит и эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка, двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, тяжелые, иногда опасные для жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию, нефропатию, связанную с полиомавирусом (НПВП), особенно в результате инфицирования вирусом BK, случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом, агранулоцитоз, нейтропению, панцитопению. Сообщалось о случаях истинной аплазии эритроцитов (PRCA) у пациентов, получавших производные МФК в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность: случаи спонтанного аборта были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся воздействию микофенолата, в основном в первом триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Системные нарушения и изменения в месте введения: острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов de novo. Врожденные пороки, семейные и генетические нарушения: врожденные пороки развития наблюдались у детей пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммунодепрессантами в постмаркетинговый период (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушения со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших Миформтик в сочетании с другими иммунодепрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии. Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: имеются отдельные сообщения об интерстициальных заболеваниях легких у пациентов, прошедших лечение Миформтиком в комбинации с другими иммунодепрессантами. Также были сообщения о бронхоэктатических заболеваниях. Единичные случаи аномальной морфологии нейтрофилов, в том числе приобретенная аномалия Пелгера – Хюэта, наблюдались у пациентов, получавших производные микофенольной кислоты. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о «сдвиге влево» в зрелости нейтрофилов в гематологических исследованиях, что может быть ошибочно интерпретировано как признак инфекции у больных с иммуносупрессией, получающих Миформтик.

Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 12 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Лек Фармасьютикалс д.д., производственный участок Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первичная упаковка, вторичная упаковка, выпуск серии).

Тримлини 2Д, Лендава, 9220, Словения / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.