Мідазолам Калцекс 5 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИДАЗОЛАМ КАЛЬЦЕКС (MIDAZOLAM KALCEKS)

действующее вещество: мидазолам (midazolam); 1 мл раствора содержит мидазолама 5 мг; вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор. Фармакотерапевтическая группа Снотворные и седативные препараты. Производные бензодиазепина. Код АТХ N05С D08. Фармакологические свойства Фармакодинамика Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью вследствие быстрого метаболического превращения в течение короткого периода. Мидазолам обладает мощным успокаивающим и снотворным эффектом. Кроме того, он обладает анксиолитическим, противосудорожным и миорелаксирующим эффектом. Мидазолам ухудшает психомоторную функцию после однократного и/или многократного приёма, но вызывает минимальные изменения гемодинамики. Центральное действие бензодиазепинов опосредуется усилением ГАМК-ергической нейропередачи в тормозных синапсах. При наличии бензодиазепинов сродство ГАМК-рецептора к нейромедиатору усиливается благодаря положительной аллостерической модуляции, что приводит к возрастанию влияния высвобожденной ГАМК на постсинаптический трансмембранный поток ионов хлора. С химической точки зрения мидазолам является производным имидазобензодиазепиновой группы. Хотя свободное основание является липофильным веществом с низкой растворимостью в воде, основной азот в положении 2 имидазобензодиазепиновой кольцевой системы позволяет активному ингредиенту мидазолама образовывать водорастворимые соли с кислотами. Это приводит к формированию стабильного раствора для инъекций с хорошей переносимостью. Эти свойства в совокупности с быстрой метаболической трансформацией обусловливают быстрое начало действия и короткую продолжительность эффектов препарата. Благодаря низкой токсичности мидазолам имеет широкий терапевтический диапазон. После внутримышечного или внутривенного введения возникает кратковременная антероградная амнезия (пациент не помнит о событиях, происходивших в период максимального действия активного вещества). Фармакокинетика Всасывание после внутримышечной инъекции Мидазолам быстро и полностью всасывается из мышечной ткани. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после внутримышечного введения составляет более 90 %. Всасывание после ректального введения Мидазолам быстро всасывается после ректального введения. C max достигается в течение примерно 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет примерно 50 %. Распределение После внутривенного введения мидазолама на кривой «концентрация-время» в плазме крови ( AUC ) образуются одна или две отдельные фазы распределения. Объём стационарного распределения составляет 0,7–1,2 л/кг. 96–98 % мидазолама связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Мидазолам медленно и в небольших количествах проникает в спинномозговую жидкость. Установлено, что мидазолам медленно проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода человека. Мидазолам был обнаружен в грудном молоке человека в небольших количествах. Биотрансформация Мидазолам почти полностью устраняется путём биотрансформации . Было подсчитано, что доля дозы, метаболизирующаяся через печень, составляет 30–60 %. Мидазолам гидроксилируется изоферментом 3A4 цитохрома P450. Основным метаболитом в плазме крови и в моче является альфа-гидроксимидазолам . Концентрация альфа-гидроксимидазолама в плазме крови составляет 12 % от исходного соединения. Альфа-гидроксимидазолам является фармакологически активным, но вносит минимальный (примерно 10 %) вклад в эффекты внутривенно введённого мидазолама . Элиминация У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет от 1,5 до 2,5 часов. Клиренс из плазмы крови составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам в основном выводится почками (60–80 % введённой дозы) в виде альфа-гидроксимидазолама, конъюгированного с глюкуронидом . Менее 1 % дозы выводится в виде неизменённого активного вещества в мочу. Период полувыведения альфа-гидроксимидазолама составляет менее 1 часа, поэтому после приёма мидазолама концентрации исходного соединения и основного метаболита снижаются параллельно. Кинетика элиминации мидазолама, введённого в виде внутривенной инфузии, не отличается от таковой при болюсной инъекции. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У взрослых в возрасте от 60 лет период полувыведения может быть увеличен до четырёх раз. Педиатрическая популяция В то время как скорость всасывания мидазолама, введённого ректально, одинакова у детей и у взрослых, биодоступность у детей снижена (5–18 %). По сравнению со взрослыми, период полувыведения после внутривенного и ректального введения короче (1–1,5 часа) у детей в возрасте от 3 до 10 лет. Эта разница соответствует повышенному метаболическому клиренсу у детей. Новорождённые У недоношенных детей и новорождённых в срок, возможно, в силу незрелости печени, период полувыведения составляет в среднем 6–12 часов, а клиренс лекарственного средства замедлен (см. раздел «Особенности применения»). У новорождённых с печёночной и почечной недостаточностью, вызванной асфиксией, существует риск неожиданно высокой концентрации мидазолама в сыворотке крови из-за значительно сниженного и вариабельного клиренса. Пациенты с избыточной массой тела Средний период полувыведения у пациентов с избыточной массой тела выше, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 против 2,3 часа). Это связано с увеличением объёма распределения примерно на 50 % с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с нормальной и избыточной массой тела. Пациенты с печёночной недостаточностью Период полувыведения у пациентов с циррозом может удлиняться, а клиренс уменьшаться по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью Период полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев. Основной фармакокинетически активный метаболит мидазолама, α-гидроксимидазолама глюкуронид, выводится почками и накапливается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Это накопление приводит к длительной седации. Поэтому мидазолам следует дозировать с осторожностью и титровать до желаемой степени седации.

Критически больные пациенты: период полувыведения мидазолама удлиняется до шести раз у пациентов, находящихся в критическом состоянии.

Пациенты с сердечной недостаточностью: период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью дольше, чем у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Мидазолам — снотворное короткого действия со следующими показаниями к применению:

- Взрослые: · седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее; · анестезия (премедикация перед введением наркоза, индукция наркоза, в качестве седативного компонента при поддержании анестезии); · седация в отделении интенсивной терапии.

- Дети: · седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без нее; · анестезия (премедикация перед введением наркоза); · седация в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к мидазоламу, бензодиазепинам или к любому вспомогательному веществу препарата. Седация с сохранением сознания у пациентов с тяжелой или острой дыхательной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5). Ингибиторы и индукторы CYP3A потенциально могут увеличивать и уменьшать концентрацию препарата в плазме крови, следовательно, действие мидазолама, что требует соответствующей коррекции дозы. Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением мидазолама, в частности, поскольку CYP3A4 также присутствует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что после перорального применения будут изменены и системный клиренс, и биодоступность, в то время как после парентерального введения будет изменён только системный клиренс. После однократного введения мидазолама влияние на максимальный клинический эффект вследствие ингибирования CYP3A4 незначительно, в то время как продолжительность эффекта может быть увеличена. Однако после длительного применения мидазолама как величина, так и продолжительность эффекта будут увеличены при наличии ингибирования CYP 3 A 4. Нет доступных исследований о влиянии модуляции CYP3A4 на фармакокинетику мидазолама после ректального и внутримышечного введения. Ожидается, что эти взаимодействия будут менее выражены после ректального применения, чем после перорального, поскольку желудочно-кишечный тракт не будет задействован, тогда как после внутримышечного введения эффекты модуляции CYP3A4 не должны существенно отличаться от тех, которые наблюдаются при внутривенном введении. Поэтому рекомендуется тщательно следить за клиническим эффектом и показателями жизненно важных функций во время применения мидазолама, учитывая, что может быть более сильным и продолжаться дольше после одновременного введения ингибитора CYP3A4, даже если его вводят только один раз. В частности, введение высоких доз или длительных инфузий мидазолама пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4 (например, во время интенсивной терапии), может вызвать длительный снотворный эффект, отсроченный выход из анестезии и угнетение дыхания, что требует коррекции дозы. При индукции CYP3A4 следует учитывать, что индукционному процессу требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для его исчезновения. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, краткосрочное лечение приводит к менее выраженным взаимодействиям с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключить значительную индукцию даже после краткосрочного лечения. Мидазолам, как известно, не изменяет фармакокинетику других лекарственных средств. Препараты, которые ингибируют CYP3A Противогрибковые средства группы азолов • Кетоконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови в 5 раз, в то время как конечный период полувыведения увеличивался примерно в 3 раза. Если парентеральный мидазолам вводится совместно с сильным ингибитором CYP3A, кетоконазолом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях, чтобы обеспечить тщательный клинический мониторинг и соответствующее лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность поэтапного введения дозы или корректировки дозы, особенно если вводится более одной внутривенной дозы мидазолама. Такая рекомендация может применяться и к другим противогрибковым препаратам группы азолов (см. далее), поскольку сообщалось о повышенном седативном действии внутривенно введенного мидазолама, хотя и в меньшей степени. • Вориконазол повышает экспозицию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови в 3–4 раза, в то время как период полувыведения также увеличивался примерно в 3 раза. • Флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови в 2–3 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола. • Позаконазол увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови примерно в 2 раза. Следует учитывать, что после перорального применения мидазолама его влияние будет значительно больше, чем влияние вышеупомянутых препаратов, особенно с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом. Мидазолам в ампулах не показан для перорального применения. Макролидные антибиотики • Эритромицин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови примерно в 1,6–2 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения мидазолама в 1,5–1,8 раза. • Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме крови до 2,5 раза, а конечный период полувыведения был увеличен в 1,5–2 раза. Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама • Телитромицин повышал уровень перорального мидазолама в плазме крови в 6 раз. • Рокситромицин. Хотя информация о применении рокситромицина одновременно с внутривенным введением мидазолама отсутствует, незначительное влияние на терминальный период полувыведения таблеток мидазолама для перорального применения, увеличивающееся на 30 %, указывает на то, что влияние рокситромицина на эффект внутривенно вводимого мидазолама может быть незначительным. Внутривенные анестетики • Распределение внутривенно вводимого мидазолама также изменялось под действием внутривенно вводимого пропофола (AUC и период полувыведения увеличились в 1,6 раза). Ингибиторы протеазы ВИЧ • Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ. Совместное применение с ингибиторами протеазы может вызвать значительное увеличение концентрации мидазолама. Совместное применение усиленного ритонавиром лопинавира увеличивает концентрацию внутривенно вводимого мидазолама в плазме крови в 5,4 раза, что связано с аналогичным увеличением конечного периода полувыведения. Если парентеральный мидазолам вводят вместе с ингибиторами протеазы ВИЧ, параметры лечения должны соответствовать описанию в вышеприведенном подразделе для противогрибкового средства группы азолов – кетоконазола. • Ингибиторы протеазы вируса гепатита C (HCV). Боцепревир и телапревир снижают выведение мидазолама. Этот эффект приводил к увеличению показателя AUC мидазолама в 3,4 раза после его внутривенного введения и удлинению его периода полувыведения в 4 раза. Дополнительная информация относительно пероральной формы мидазолама На основании данных о других ингибиторах CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме крови будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому ингибиторы протеазы не следует вводить одновременно с пероральным мидазоламом. • Блокаторы кальциевых каналов • Дилтиазем. Однократная доза дилтиазема, введенная пациентам, перенесшим аортокоронарное шунтирование, увеличила концентрацию мидазолама в плазме крови при внутривенном введении примерно на 25 %, а конечный период полувыведения удлинился на 43 %. Это было меньше, чем 4-кратное увеличение, наблюдавшееся после перорального применения мидазолама. Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама • Верапамил увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме крови в 3 раза. Конечный период полувыведения мидазолама удлиняется на 41 %. Другие лекарственные средства / фитопрепараты • Аторвастатин увеличивает концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой. • Внутривенно введенный фентанил является слабым ингибитором выведения мидазолама: показатель AUC и период полувыведения внутривенно введенного мидазолама увеличивались в 1,5 раз при наличии фентанила. Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама • Флувоксамин вызывал повышение концентрации мидазолама в плазме крови после перорального применения (примерно на 40 %) с удвоением его конечного периода полувыведения. • Нефазодон увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме крови в 4,6 раза, а конечный период полувыведения – в 1,6 раза. • Апрепитант дозозависимо увеличивал концентрацию перорально принимаемого мидазолама в плазме крови после применения 80 мг/сутки, что было связано с увеличением конечного периода полувыведения примерно в 2 раза. Препараты, индуцирующие CYP3A • Рифампицин снижал концентрацию внутривенно введенного мидазолама в плазме крови на 60 % после приема рифампицина в дозе 600 мг/сутки в течение 7 дней. Конечный период полувыведения был укорочен примерно на 50–60 %. • Тикагрелор является слабым индуктором CYP3A, но оказывает лишь незначительное влияние на экспозицию внутривенно введенного мидазолама (-12 %) и 4-гидроксимидазолама (-23 %). Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама

• Рифампицин снижал концентрацию перорально введённого мидазолама на 96 % у здоровых добровольцев, и его психомоторные эффекты почти полностью утрачивались.
• Карбамазепин / фенитоин. При применении повторных доз карбамазепина или фенитоина концентрация перорально введённого мидазолама в плазме крови снижалась до 90 %, а конечный период полувыведения был сокращён на 60 %.
• Очень сильная индукция CYP3A4, наблюдаемая после применения митотана или эналутамида, приводила к значительному и длительному снижению уровня мидазолама у онкологических пациентов. Показатель AUC перорально введённого мидазолама снижался до 5 % и 14 % от нормальных значений соответственно.
• Клобазам и эфавиренц являются слабыми индукторами метаболизма мидазолама и снижают показатель AUC исходного соединения примерно на 30 %. В результате наблюдается 4‑5‑кратное увеличение соотношения активного метаболита (α-гидроксимидазолама) к исходному соединению, но клиническое значение этого явления неизвестно.
• Вемурафениб модулирует изоферменты CYP и незначительно подавляет CYP3A4: повторное введение приводило к среднему снижению пероральной экспозиции мидазолама на 32 % (до 80 % у отдельных пациентов).

Фитопрепараты и продукты питания

Зверобой снижает концентрацию мидазолама в плазме крови примерно на 20–40 %, что связано с сокращением конечного периода полувыведения примерно на 15–17 %. В зависимости от конкретного экстракта зверобоя эффект индукции CYP3A4 может варьироваться.

Дополнительная информация о перорально введённом мидазоламе

• Кверцетин (также содержится в гинкго билоба) и женьшень обыкновенный имеют слабый эффект индуцирования ферментов и снижают экспозицию мидазолама после его перорального приёма на 20–30 %.

Острое вытеснение белков

• Вальпроевая кислота. Нельзя исключать повышение концентрации свободного мидазолама из-за вытеснения вальпроевой кислотой из мест связывания с белками плазмы, хотя клиническое значение такого взаимодействия неизвестно. Фармакодинамические взаимодействия Совместное применение мидазолама с другими седативными / снотворными средствами и лекарственными средствами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может привести к усилению седации и угнетению дыхания. К ним относятся производные опиатов (при их приеме в качестве анальгетиков, противокашлевых средств или средств заместительной терапии), антипсихотические средства, другие бензодиазепины, применяемые как анксиолитики или снотворные средства, фенобарбитал, пропофол, кетамин, этомидат, антидепрессанты с седативным действием, H1-антигистаминные средства и антигипертензивные средства центрального действия. Алкоголь может значительно усиливать седативное действие мидазолама. При применении мидазолама запрещено употребление алкоголя (см. раздел «Особенности применения»). Мидазолам снижает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков. Опиоиды Сопутствующее применение седативных препаратов, таких как бензодиазепины или родственные препараты, такие как Мидазолам Кальцекс, с опиоидами повышает риск седации, угнетения дыхания, комы и смерти вследствие аддитивного угнетающего влияния на ЦНС. Дозирование и продолжительность одновременного применения следует ограничивать (см. раздел «Особенности применения»). Особенности применения Мидазолам должны назначать только опытные врачи в условиях, полностью оснащенных для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой функции, либо лица, специально обученные распознаванию и лечению побочных реакций, включая реанимацию. В редких случаях сообщалось о серьезных кардиореспираторных побочных реакциях, включая угнетение дыхания, апноэ, остановку дыхания и/или остановку сердца. Такие опасные для жизни осложнения чаще возникают при введении инъекции очень быстро или при введении высокой дозы (см. раздел «Побочные реакции»). Не рекомендуется применять бензодиазепины для первичного лечения психотических заболеваний. Особая осторожность необходима при седации с сохранением сознания у пациентов с нарушениями дыхательной функции. Дети в возрасте до 6 месяцев особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому важно титровать дозу небольшими приростами до клинического эффекта и тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом. После применения мидазолама в качестве премедикации пациент должен находиться под тщательным наблюдением, поскольку индивидуальная чувствительность может быть различной и могут возникнуть симптомы передозировки. Особая осторожность необходима при назначении мидазолама пациентам с высокой степенью риска: • взрослым пациентам в возрасте от 60 лет; • хронически больным или ослабленным пациентам, например: ­ пациентам с хронической дыхательной недостаточностью; ­ пациентам с хронической почечной недостаточностью, нарушениями функции печени (бензодиазепины могут спровоцировать или обострить энцефалопатию у пациентов с тяжелым нарушением функции печени) или с нарушением функции сердца; ­ педиатрическим пациентам, особенно с сердечно-сосудистой нестабильностью. Более низкие дозы следует назначать пациентам с высокой степенью риска (см. раздел «Способ применения и дозы»), за пациентами необходимо постоянно наблюдать на предмет ранних признаков изменения жизненно важных функций. Как и при применении любого лекарственного средства, обладающего свойствами, угнетающими ЦНС, и/или миорелаксирующими свойствами, при применении мидазолама пациентам с миастенией необходимо быть особенно осторожными. Толерантность Сообщалось о некоторой потере эффективности при длительном применении мидазолама для седации в отделении интенсивной терапии. Зависимость При применении мидазолама для длительной седации в интенсивной терапии следует учитывать возможное развитие физической зависимости. Риск развития зависимости возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с злоупотреблением алкоголем и/или лекарственными средствами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром отмены

Физическая зависимость может развиться при длительном лечении мидазоламом в отделениях интенсивной терапии. Поэтому внезапное прекращение лечения приводит к синдрому отмены. Могут возникнуть следующие симптомы: головная боль, диарея, мышечная боль, тревожность, напряжение, беспокойство, растерянность, раздражительность, рикошетная бессонница, изменение настроения, галлюцинации и судороги. В тяжёлых случаях могут возникнуть следующие симптомы: деперсонализация, онемение и покалывание конечностей, гиперчувствительность к свету, шуму и физическому контакту. Поскольку риск развития симптомов отмены после внезапного прекращения лечения выше, рекомендуется постепенное снижение дозы.

Амнезия

Мидазолам вызывает антероградную амнезию (в некоторых ситуациях этот эффект очень желателен, прежде всего до и во время хирургических и диагностических процедур), продолжительность которой напрямую связана с введённой дозой. Длительная амнезия может вызвать проблемы у амбулаторных больных, которых собираются выписывать после процедуры. После парентерального введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или направлены в консультационную комнату только при наличии сопровождающего лица.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама зафиксированы парадоксальные реакции, такие как беспокойство, возбуждение, раздражительность, непроизвольные движения (включая тонические/клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, бред, гнев, агрессивность, тревога, ночные кошмары, галлюцинации, психозы, неадекватное поведение и другие нежелательные поведенческие эффекты, пароксизмальное возбуждение и угроза насилия. Такие реакции могут возникать при применении высоких доз и/или при быстром введении препарата. Такие реакции более распространены у детей и пациентов пожилого возраста. В таком случае следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма препарата. Изменение элиминации мидазолама Изменённое выведение мидазолама может быть вызвано соединениями, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, поэтому дозу мидазолама, возможно, необходимо соответствующим образом скорректировать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Время элиминации мидазолама также может быть увеличено у пациентов с дисфункцией печени и низким сердечным выбросом, а также у новорождённых (см. раздел «Фармакокинетика»). Апноэ сна Мидазолам следует с особой осторожностью применять пациентам с синдромом апноэ сна, а также необходимо регулярно наблюдать состояние таких пациентов. Недоношенные дети и новорождённые Ввиду повышенного риска развития апноэ следует соблюдать осторожность при проведении седации без интубации у недоношенных и бывших недоношенных детей. Необходимо тщательно следить за частотой дыхания и насыщением кислородом. У новорождённых следует избегать быстрой инъекции. Новорождённые имеют незрелые органы и/или сниженную функцию органов, поэтому более чувствительны к выраженному и/или длительному действию мидазолама на дыхательную функцию. Неблагоприятные гемодинамические реакции регистрировались у детей с сердечно-сосудистой нестабильностью, у таких пациентов следует избегать быстрого внутривенного введения. Педиатрические пациенты в возрасте до 6 месяцев Для этих пациентов мидазолам показан для седации только в отделении интенсивной терапии. Пациенты-дети в возрасте до 6 месяцев особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции. Поэтому требуется титрование дозы малыми приростами до достижения клинического эффекта и тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом (см. также подраздел «Недоношенные дети и новорождённые» выше). Сопутствующее употребление алкоголя / лекарственных средств, угнетающих ЦНС Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем и/или лекарственными средствами, угнетающими ЦНС. Одновременное применение может усилить клинический эффект мидазолама, вызывая выраженный седативный эффект, что может привести к коме или летальному исходу, либо к клинически значимому угнетению дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск одновременного применения опиоидов Сопутствующее применение препарата Мидазолам Кальцекс и опиоидов может привести к седации, угнетению дыхания, коме и смерти. Из-за этих рисков сопутствующее назначение седативных препаратов, таких как бензодиазепины или родственные препараты, такие как Мидазолам Кальцекс, с опиоидами следует ограничивать только пациентами, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если принято решение о назначении Мидазолама Кальцекса одновременно с опиоидами, следует применять наименьшую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче (см. также общие рекомендации по дозированию в разделе «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно наблюдать за пациентами, фиксируя наличие признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. В связи с этим настоятельно рекомендуется информировать пациентов и лиц, которые за ними ухаживают (где это возможно), чтобы они знали об этих симптомах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами в анамнезе Следует избегать применения мидазолама, а также других бензодиазепинов у пациентов со злоупотреблением алкоголем или лекарственными средствами в анамнезе. Критерии выписки После введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или направлены в консультационную комнату только по рекомендации врача и при наличии сопровождающего лица. Пациент не должен оставаться без наблюдения после выписки. Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Недостаточно данных для оценки безопасности мидазолама в период беременности. Исследования на животных не указывают на тератогенный эффект, но при применении других бензодиазепинов наблюдается фетотоксичность. Данные о применении препарата во время беременности в течение первых двух триместров беременности отсутствуют. Было высказано предположение о повышенном риске врожденных пороков развития, связанном с применением бензодиазепинов, включая мидазолам, в течение первого триместра беременности. Сообщалось, что применение высоких доз мидазолама в последнем триместре беременности, во время родов или при применении в качестве индукционного агента анестезии при кесаревом сечении вызывает нежелательные побочные эффекты для матери или плода (ингаляционный риск для матери, нарушения сердечного ритма у плода, гипотонию, нарушения сосания, гипотермию и угнетение дыхания у новорожденных). Кроме того, у детей, рожденных от матерей, которые regularly получали бензодиазепины в последней стадии беременности, может развиться физическая зависимость с возможным риском развития симптомов абстиненции в постнатальном периоде. Итак, мидазолам не следует назначать во время беременности, если это не является неотложной необходимостью. Желательно избегать его применения при кесаревом сечении. Риск для новорожденных следует учитывать в случае применения мидазолама для любой операции, наиболее близкой к сроку родов.

Грудное вскармливание: Мидазолам в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Кормящим матерям не рекомендуется кормить ребенка грудью в течение 24 часов после введения мидазолама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами: Седация, амнезия, нарушение внимания и нарушение мышечной функции могут негативно повлиять на способность управлять транспортным средством и обслуживать механизмы. Перед введением мидазолама следует предупредить пациента, чтобы он воздержался от управления транспортным средством и обслуживания механизмов до полного прекращения действия препарата. Врач должен решить, когда эти действия могут быть возобновлены. Рекомендуется обеспечить сопровождение пациента при возвращении домой после выписки. Если продолжительность сна недостаточна или пациент употребляет алкоголь, вероятность нарушения бдительности может возрасти. Способ применения и дозы Применяют внутримышечно, внутривенно или ректально. Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. ниже «Указания по применению». Стандартное дозирование Мидазолам – сильный седативный препарат, который требует медленного введения и индивидуального подбора дозы. Титрование дозы настоятельно рекомендуется для достижения безопасного уровня седации в соответствии с клиническими потребностями, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией. Для пациентов в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных и детей препарат следует назначать с осторожностью, а факторы риска для каждого пациента должны оцениваться индивидуально. Стандартные дозировки приведены в таблице ниже. Дополнительная информация приведена в тексте после таблицы. Показание Взрослые < 60 лет Взрослые ≥ 60 лет/ ослабленные или хронически больные пациенты Дети Седация с сохранением сознания в/в Начальная доза: 2–2,5 мг Шаг титрования: 1 мг Суммарная доза: 3,5–7,5 мг в/в Начальная доза: 0,5–1 мг Шаг титрования: 0,5–1 мг Суммарная доза: <3,5 мг в/в детям в возрасте от 6 месяцев до 5 лет Начальная доза: 0,05–0,1 мг/кг Суммарная доза: < 6 мг в/в детям в возрасте от 6 до 12 лет Начальная доза: 0,025–0,05 мг/кг Суммарная доза: <10 мг ректально детям > 6 месяцев 0,3–0,5 мг/кг в/м детям в возрасте от 1 до 15 лет 0,05–0,15 мг/кг Премедикация перед введением наркоза в/в 1–2 мг повторно в/м 0,07 –0,1 мг/кг в/в Начальная доза: 0,5 мг Медленное повышение дозы титрованием, если необходимо в/м 0,025–0,05 мг/кг ректально детям > 6 месяцев 0,3–0,5 мг/кг в/м детям в возрасте от 1 до 15 лет 0,08–0,2 мг/кг Индукция наркоза в/в 0,15–0,2 мг/кг (0,3–0,35 мг/кг без премедикации) в/в 0,05–0,15 мг/кг (0,15–0,3 мг/кг без премедикации) Седативный компонент в поддержании анестезии в/в прерывистые дозы 0,03–0,1 мг/кг или непрерывная инфузия 0,03 – 0,1 мг/кг/час в/в более низкие дозы, чем рекомендуется для взрослых < 60 лет Седация в отделении интенсивной терапии (ОИТ) в/в Нагрузочная доза: 0,03–0,3 мг/кг с шагом 1–2,5 мг Поддерживающая доза: 0,03–0,2 мг/кг/час в/в новорожденным < 32 недель гестационного возраста 0,03 мг/кг/час в/в новорожденным > 32 недель гестационного возраста и грудным детям в возрасте до 6 месяцев 0,06 мг/кг/час в/в детям > 6 месяцев Нагрузочная доза: 0,05–0,2 мг/кг Поддерживающая доза: 0,06–0,12 мг/кг/час Дозирование при седации с сохранением сознания Для седации, необходимой для диагностических и хирургических процедур, мидазолам вводят внутривенно. Соответствующую дозу подбирают индивидуально. Препарат нельзя вводить быстро или в виде болюсной инъекции, а только путем титрования дозы. Наступление седативного эффекта может варьироваться индивидуально, в зависимости от физического состояния пациента и используемого режима дозирования (например, скорость введения, величина дозы). При необходимости могут быть введены дополнительные дозы в соответствии с индивидуальными потребностями. Действие наступает примерно через 2 минут после инъекции. Максимальный эффект достигается примерно через 5–10 минут. Взрослым Мидазолам следует вводить внутривенно медленно со скоростью примерно 1 мг/30 секунд. Взрослым в возрасте до 60 лет вводят от 2 до 2,5 мг препарата за 5–10 минут до начала процедуры в качестве начальной дозы. Начальная доза может сопровождаться последующими дополнительными дозами по 1 мг по необходимости. Средняя суммарная доза составляет от 3,5 до 7,5 мг. Введение суммарной дозы, превышающей 5 мг, обычно не требуется. Начальная доза для пациентов в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями составляет 0,5–1 мг, вводится за 5–10 минут до начала процедуры. При необходимости можно вводить последующие дополнительные дозы по 0,5–1 мг мидазолама. Для этих пациентов может потребоваться больше времени для достижения максимального эффекта, поэтому дополнительные дозы мидазолама следует титровать очень медленно и осторожно. Введение суммарной дозы, превышающей 3,5 мг, обычно не требуется. Педиатрическая популяция Внутривенное введение. Дозы мидазолама медленно титруют до достижения желаемого клинического эффекта. Начальную дозу вводят за 2–3 минуты. Чтобы полностью оценить седативный эффект, следует подождать ещё 2–5 минут, прежде чем начинать процедуру или повторять дозу. Если необходимо усилить седативный эффект, следует продолжать вводить дополнительные низкие дозы, пока не будет достигнута необходимая степень седации. Для младенцев и детей в возрасте до 5 лет могут потребоваться значительно более высокие дозы (мг/кг) по сравнению с детьми старшего возраста и подростками. • Дети в возрасте до 6 месяцев: эти дети особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому седация с сохранением сознания для них не рекомендуется. • Дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза составляет от 0,05 до 0,1 мг/кг. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться введение дозы до 0,6 мг/кг, однако суммарная доза не должна превышать 6 мг. Более высокие дозы могут вызвать продолжительный седативный эффект и риск гиповентиляции. • Дети в возрасте от 6 до 12 лет: начальная доза составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. Может потребоваться суммарная доза 0,4 мг/кг (максимальная доза – 10 мг). Более высокие дозы могут вызвать продолжительный седативный эффект и риск гиповентиляции. • Дети в возрасте от 12 до 16 лет: применять рекомендуемые дозы для взрослых. Ректальное введение. Общая доза мидазолама обычно составляет от 0,3 до 0,5 мг/кг. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если вводимый объем слишком мал, можно добавить воду до общего объема 10 мл. Вся доза должна быть введена сразу. Избегать повторного ректального введения. Ректальное введение не рекомендуется детям в возрасте до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе. Внутримышечное введение. Дозы варьируют от 0,05 до 0,15 мг/кг. Обычно не требуется суммарная доза, превышающая 10,0 мг. Внутримышечное введение возможно только в исключительных случаях. Ректальному введению следует отдать предпочтение, поскольку внутримышечная инъекция болезненна. Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Более высокие концентрации следует разводить до 1 мг/мл. Дозирование при астении Премедикация Премедикация мидазоламом: введение мидазолама непосредственно перед процедурой вызывает седативный эффект (снотворный или анестезирующий эффект и сниженный уровень сознания) и предоперационное ухудшение памяти. Мидазолам также можно вводить в сочетании с антихолинергическими средствами. В таком случае мидазолам вводят внутривенно или внутримышечно (глубоко в мышечную массу, за 20–60 минут до индукции анестезии), а детям лучше применять препарат ректально (см. ниже). После введения премедикации пациент должен находиться под постоянным тщательным контролем, поскольку индивидуальная чувствительность к препарату варьирует и могут возникнуть симптомы передозировки. Взрослые Рекомендуемая доза, которая используется для предоперационной седации и ухудшения памяти о предоперационных событиях для пациентов, относящихся к классу физического состояния ASA I и II, а также для пациентов возрастом до 60 лет, составляет от 1 до 2 мг внутривенно (при необходимости дозу можно повторить) или от 0,07 до 0,1 мг/кг внутримышечно. Для пациентов возрастом от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных доза должна быть уменьшена и скорректирована в зависимости от конкретного случая. Рекомендуемая внутривенная начальная доза составляет 0,5 мг, при необходимости её увеличивают медленным титрованием. Рекомендуемая начальная доза при внутримышечном введении составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. В случае одновременного введения наркотических средств дозу мидазолама следует уменьшить. Обычная доза составляет от 2 до 3 мг. Педиатрическая популяция Новорождённые и дети возрастом до 6 месяцев Данный лекарственный препарат не рекомендуется детям возрастом до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе. Дети возрастом от 6 месяцев Ректальное введение. Общую дозу мидазолама (обычно в диапазоне от 0,3 до 0,5 мг/кг) необходимо вводить за 15–30 минут до индукции анестезии. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикреплённого к шприцу. Если вводимый объём слишком мал, можно добавить воду до общего объёма 10 мл. Внутримышечное введение. Внутримышечное введение болезненно, поэтому данный метод введения следует использовать только в исключительных случаях. Предпочтение следует отдавать ректальному введению. Диапазон эффективных и безопасных доз для внутримышечного введения составляет от 0,08 до 0,2 мг/кг. Детям в возрасте от 1 до 15 лет требуются пропорционально более высокие дозы в пересчёте на массу тела, чем взрослым. Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Индукция наркоза

Взрослые

Если мидазолам применяется перед другими анестезирующими средствами для индукции анестезии, индивидуальная реакция пациентов варьирует. Доза должна быть увеличена путём титрования до достижения желаемого эффекта. Дозу следует титровать в соответствии с возрастом пациента и его клиническим статусом. Если мидазолам применяется до или в сочетании с другими внутривенными или ингаляционными лекарственными средствами, используемыми для индукции анестезии, начальные дозы всех этих лекарственных средств следует значительно уменьшить, иногда до 25 % от обычной начальной дозы. Желаемый уровень обезболивания достигается путём постепенного увеличения дозы.

Для внутривенной индукции анестезии мидазолам вводят медленно, частями. Каждую часть дозы (не более 5 мг) следует вводить в течение 20–30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами.

• Для взрослых в возрасте до 60 лет, которым была назначена премедикация, обычно назначают дозу от 0,15 до 0,2 мг/кг внутривенно.
• Для взрослых без премедикации в возрасте до 60 лет могут применяться более высокие дозы (0,3–0,35 мг/кг внутривенно).

При необходимости для завершения индукции могут быть введены дополнительные дозы — примерно 25 % от начальной дозы пациента. Индукция также может проводиться с помощью ингаляционных анестетиков. В рефрактерных случаях для индукции может применяться общая доза до 0,6 мг/кг, но такие более высокие дозы могут вызывать длительное восстановление после анестезии. • Для взрослых в возрасте от 60 лет, которым была назначена премедикация, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями дозировка должна быть значительно снижена, например, до 0,05–0,15 мг/кг внутривенно, вводимых в течение 20–30 секунд, со временем наступления действия препарата 2 минуты. • Для взрослых без премедикации в возрасте от 60 лет для индукции обычно требуются более высокие дозы мидазолама. Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,15 до 0,3 мг/кг. Для истощённых пациентов или пациентов с серьёзным системным заболеванием без премедикации обычно вводят меньшее количество мидазолама для индукции. Начальной дозы от 0,15 до 0,25 мг/кг обычно достаточно. Как седативный компонент при комбинированной анестезии Взрослые Мидазолам можно вводить как седативный компонент в комбинированной анестезии либо путём последующего дробного введения малых доз внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг), либо путём непрерывной внутривенной инфузии мидазолама (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг/час), обычно в сочетании с анальгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируют в зависимости от индивидуальной реакции пациента. Для взрослых в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных для поддержания требуются более низкие дозы. Седация в отделении интенсивной терапии Желаемая степень седации достигается путём поэтапного титрования дозы мидазолама с последующей непрерывной инфузией или прерывистым болюсным введением. Мидазолам вводят в соответствии с клиническими потребностями, состоянием пациента, возрастом и сопутствующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взрослые Внутривенная нагрузочная доза: от 0,03 до 0,3 мг/кг, вводится медленно с нарастанием. Каждую дозу от 1 до 2,5 мг следует вводить в течение 20–30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочная доза должна быть уменьшена или пропущена. Если мидазолам вводят одновременно с сильными анальгетиками, последние следует вводить в первую очередь. Это обеспечивает безопасное титрование седативного эффекта мидазолама, таким образом, он не склонен к воздействию анальгетической седации. Внутривенная поддерживающая доза: от 0,03 до 0,2 мг/кг/час. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией поддерживающую дозу необходимо уменьшить. Степень седации следует оценивать на регулярной основе. Длительная седация может привести к развитию толерантности, что может требовать увеличения дозы. Педиатрическая популяция Новорожденные и дети в возрасте до 6 месяцев Мидазолам вводят в виде внутривенной непрерывной инфузии. Начальная доза для новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недели составляет 0,03 мг/кг/час (0,5 мкг /кг/мин), а для новорожденных с гестационным возрастом более 32 недель, а также для детей в возрасте до 6 месяцев — 0,06 мг/кг/час (1 мкг /кг/мин). Внутривенные нагрузочные дозы не рекомендуются недоношенным, новорожденным и детям в возрасте до 6 месяцев; для достижения терапевтических концентраций лучше, чтобы скорость инфузии была выше в течение первых часов введения. Скорость инфузии следует часто и тщательно пересматривать, чтобы выбрать наименьшую эффективную дозу и предотвратить накопление препарата (особенно в течение первых 24 часов). Необходим тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом. Дети в возрасте от 6 месяцев Детям, находящимся на искусственной вентиляции легких, а также интубированным, следует вводить нагрузочную дозу от 0,05 до 0,2 мг/кг внутривенно медленно в течение не менее 2–3 минут для достижения желаемого клинического эффекта. Мидазолам не следует вводить в виде быстрой внутривенной инъекции. После введения нагрузочной дозы мидазолам вводят в виде непрерывной инфузии со скоростью от 0,06 до 0,12 мг/кг/час (от 1 до 2 мкг /кг/мин). При необходимости скорость инфузии может быть увеличена или уменьшена (обычно на 25 % от исходной или последующей скорости инфузии), либо дополнительные дозы мидазолама вводят внутривенно для поддержания или усиления желаемого эффекта. Если инфузию мидазолама начинают гемодинамически нестабильным пациентам, обычную нагрузочную дозу следует титровать низкими дозами, а пациента следует контролировать на наличие гемодинамических изменений (например, гипотонии). Эти пациенты более чувствительны к угнетающему влиянию мидазолама на дыхательную функцию, поэтому необходимо тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом. Недоношенным детям, новорождённым и детям с массой тела ниже 15 кг не рекомендуется применять растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью применение мидазолама может сопровождаться более выраженным и продолжительным седативным эффектом, возможно, включая клинически значимое угнетение функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Поэтому дозу мидазолама следует с осторожностью определять для этой группы пациентов и титровать её для достижения желаемого эффекта. Пациенты с нарушениями функции печени При нарушениях функции печени снижается клиренс внутривенно введённого мидазолама с последующим увеличением терминального периода полувыведения. Это может привести к более сильному и продолжительному клиническому эффекту. Могут потребоваться более низкие дозы мидазолама, и следует обеспечить тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций (см. раздел «Особенности применения»). Указания по применению Совместим с такими растворами для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, 10 % раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана. Для внутривенной инфузии содержимое ампул Мидазолама Кальцекс может быть разведено одним из вышеуказанных растворов в соотношении 15 мг мидазолама на 100–1000 мл инфузионного раствора. Предназначен только для однократного применения, неиспользованный остаток раствора следует уничтожить. Перед применением раствор следует осмотреть. Использовать только прозрачный раствор без видимых частиц. Как открыть ампулу: 1) Повернуть ампулу цветной точкой к себе. Слегка постучать пальцем по верхней части ампулы, чтобы раствор оказался в нижней части ампулы (Рис. 1). 2) Ампулу открывать обеими руками: удерживая нижнюю часть ампулы одной рукой, другой рукой нажать на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки). (Рис. 2). Рис. 1. Рис. 2. Дети Применение препарата детям подробно описано в разделе «Способ применения и дозы». Детям в возрасте до 6 месяцев для седации применять не рекомендуется, поскольку эта возрастная группа пациентов чрезвычайно чувствительна к гиповентиляции и нарушению проходимости дыхательных путей. Передозировка Симптомы Как и другие бензодиазепины, мидазолам обычно вызывает сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка при изолированном введении мидазолама редко угрожает жизни, но может привести к арефлексии, апноэ, гипотонии, кардиореспираторной депрессии, в редких случаях — к коме. Кома обычно длится несколько часов, но она может быть более продолжительной и циклической, особенно у пациентов пожилого возраста. Угнетающее влияние бензодиазепинов на дыхательную функцию более выражено у пациентов с заболеваниями дыхательных путей. Бензодиазепины усиливают действие других препаратов, угнетающих ЦНС, включая алкоголь. Лечение Жизненно важные показатели пациента должны контролироваться, поддерживающую терапию нужно начинать в соответствии с клиническим статусом пациента. В частности, пациентам может понадобиться симптоматическое лечение, направленное на поддержку кардиореспираторной деятельности, а также функций ЦНС. При пероральном приёме следует предотвращать дальнейшее всасывание, используя соответствующий метод, например применение активированного угля в течение 1–2 часа после передозировки. Если применяется активированный уголь, защита дыхательных путей обязательна для пациентов, страдающих сонливостью. При смешанной передозировке может быть рассмотрено промывание желудка, но не как обычная мера. При тяжёлом угнетении ЦНС следует рассмотреть применение флумазенила, антагониста бензодиазепинов. Это должно осуществляться только в условиях строгого контроля. Флумазенил имеет короткий период полувыведения (примерно час), поэтому за пациентами, получившими флумазенил, следует наблюдать после прекращения его действия. Флумазенил с особой осторожностью следует применять при одновременном применении лекарственных средств, снижающих порог судорог (например, трициклические антидепрессанты). Более подробную информацию о правильном применении флумазенила см. в краткой характеристике лекарственного средства. Побочные реакции Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — повышенная чувствительность, ангионевротический отёк, анафилактический шок. Со стороны психики: частота неизвестна — спутанность сознания, дезориентация, эмоциональные расстройства и расстройства настроения, изменения либидо, возбуждение*, враждебность*, ярость*, агрессивность*, возбуждённость*, физическая зависимость от лекарственных средств и синдром отмены, злоупотребление. Со стороны нервной системы: частота неизвестна — непроизвольные движения (включая тонические/клонические движения и мышечный тремор)*, гиперактивность*, седация (продолжительная и послеоперационная), снижение бдительности, сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия**, продолжительность которой непосредственно связана с введённой дозой, судороги, вызванные синдромом отмены. У недоношенных детей и новорождённых сообщалось о судорогах. Со стороны сердца: частота неизвестна — остановка сердца, брадикардия, синдром Кounisa****. З боку судинної системы: частота неизвестна — артериальная гипотензия, вазодилатация, тромбофлебит, тромбоз. Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм, икота. Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна — тошнота, рвота, запор, сухость во рту. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — кожные высыпания, крапивница, зуд. Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна — утомляемость, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции. Травмы, интоксикация и процедурные осложнения: частота неизвестна — падение, переломы***. Социальные обстоятельства: частота неизвестна — угроза насилия*. *Сообщалось, что подобные парадоксальные реакции возникали у детей и людей пожилого возраста в частности (см. раздел «Особенности применения»). ** Антероградная амнезия может сохраняться до конца процедуры, в нескольких единичных случаях была зафиксирована длительная амнезия (см. раздел «Особенности применения»). ***Риск падений и переломов выше у тех, кто принимает сопутствующие седативные препараты (включая алкогольные напитки), и у пациентов пожилого возраста. **** Особенно после парентерального введения. Зависимость Мидазолам может вызвать развитие физической зависимости, даже если применяется в терапевтических дозах. Прекращение лечения (особенно внезапное) после длительного внутривенного введения может вызвать симптомы отмены, включая судороги синдрома отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях злоупотребления препаратом. Возникали тяжёлые кардиореспираторные побочные реакции. Угрожающие для жизни осложнения чаще наблюдались у взрослых в возрасте от 60 лет и у пациентов с ранее существовавшей дыхательной недостаточностью или нарушениями функции сердца, особенно при быстром введении или введении высоких доз (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Срок годности после разведения Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C и в течение 3 дней при температуре 2–8 °C при разведении со следующими инфузионными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % и 10 % раствор глюкозы, раствор Рингера и раствор Хартмана. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, то время и условия хранения до его использования несёт ответственность пользователь, и обычно они не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не проводилось в хорошо контролируемых и валидированных асептических условиях. Условия хранения Не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Мидазолам Кальцекс, раствор для инъекций/инфузий, нельзя разводить в 6 % растворе (декстран). Мидазолам Кальцекс нельзя смешивать с щелочными растворами для инъекций. Мидазолам осаждается в растворах, содержащих натрия гидрокарбонат. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме указанных выше (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Указания по применению»). Упаковка По 1 мл или 3 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла гидролитического класса I с маркировочными кольцами и с точкой разлома. По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке (поддоне) из поливинилхлоридной плёнки. По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки (поддоны) в пачке из картона с контролем первого вскрытия в виде самоклеящегося стикера на каждой вскрываемой части пачки. Категория отпуска По рецепту. Производитель Производитель, ответственный за выпуск серии: АО «Кальцекс», Латвия. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия. Заявитель АО «Кальцекс», Латвия. Местонахождение заявителя ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.