Мезакар SR 400 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕЗАКАР ® SR (MEZACAR ® SR)

действующее вещество: карбамазепин (carbamazepine); 1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, повидон (PVP K 30), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета круглые таблетки с фаской с обеих сторон и тиснением «C400» с одной стороны и крестообразной риской с другой.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Как противоэпилептическое средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без неё; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина, действующего вещества лекарственного средства Мезакар® SR, выяснен только частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбуждённых нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Установлено, что главным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путём блокады натриевых каналов. Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как антиманиакальный эффект может быть обусловлен подавлением метаболизма допамина и норадреналина.

Всасывание. После перорального приёма карбамазепин почти полностью всасывается, но скорость абсорбции из таблеток медленная и может различаться между разными формами выпуска препарата у разных пациентов. После однократного приёма препарата пролонгированного действия пиковая концентрация активного вещества (Cmax) в плазме крови достигается через 24 часа. Таблетки пролонгированного действия. При однократном и многократном применении таблеток с пролонгированным высвобождением они дают примерно на 25% более низкие пиковые концентрации действующего вещества в плазме, чем обычные таблетки. Таблетки с пролонгированным высвобождением обеспечивают статистически значимое снижение индекса флуктуации, но не существенное снижение Cmin в равновесном состоянии. Колебания концентраций в плазме крови при режиме дозирования два раза в сутки незначительны. Биодоступность таблеток с пролонгированным высвобождением Мезакар® SR примерно на 15 % ниже, чем других пероральных лекарственных форм. Было показано, что биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма составляла 85-100 %. Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина может различаться. Чтобы предотвратить снижение терапевтического эффекта или риск появления эпилептических приступов или выраженных нежелательных эффектов, следует избегать смены лекарственных форм карбамазепина. Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина (независимо от лекарственной формы). Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния больного, дозы препарата и продолжительности лечения. Равновесные концентрации карбамазепина в плазме крови, рассматриваемые как «терапевтический диапазон», в значительной мере индивидуально различаются: для большинства пациентов диапазон от 4 до 12 микрограмм/мл, что соответствует от 17 до 50 микромоль/л. Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита): примерно 30% от уровня карбамазепина. Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле не связанной с белками активного вещества (20-30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60 % от его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При условии полного всасывания карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л л/кг. Биотрансформация/метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изофермент, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. Микросомальная эпоксидгидролаза человека была определена как фермент, ответственный за образование производного 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида. 9-Гидрокси-метил-10-карбамоилакридан является второстепенным метаболитом, связанным с этим путём. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7). Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма препарата – в среднем 16-24 часов (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида. После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата и примерно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида. Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Детям ввиду более быстрой элиминации карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета мг/кг массы тела по сравнению с взрослыми. Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста). Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока нет. Клинические характеристики.

Как противосудорожное средство при лечении эпилепсии (генерализованные тонико-клонические и парциальные типы приступов). Приступообразная боль при невралгии тройничного нерва. Мезакар ® SR также можно использовать для облегчения деафферентационной боли, например, при глоссофарингеальной невралгии, периферической диабетической нейропатии, спинной сухотке, невралгии верхнего гортанного нерва, постгерпетической невралгии, а также боли в культе и фантомной боли в конечности. Лечение симптомов алкогольной абстиненции. Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств, особенно у пациентов, у которых не было клинического ответа на терапию литием.

Известная гиперчувствительность к карбамазепину или к химически родственным лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам), или к любому другому компоненту препарата. · Атриовентрикулярная блокада. · Угнетение костного мозга в анамнезе. · Печеночная порфирия (например, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия) в анамнезе. · Одновременное применение с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) из-за риска снижения концентрации карбамазепина в плазме крови и, соответственно, снижения клинических эффектов препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или с карбамазепином может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приёма индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путём индукции их метаболизма. Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Взаимодействия, приводящие к противопоказаниям. Совместное применение лекарственного средства Мезакар® SR с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) противопоказано. Перед началом приёма Мезакар® SR следует прекратить приём ингибиторов МАО не менее чем за 2 недель или дольше, если это позволяет клиническая ситуация (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозирование лекарственного средства Мезакар® SR необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении со следующими препаратами. Анальгетики, противовоспалительные средства: декстропропоксифен, ибупрофен. Андрогены: даназол. Антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин. Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин. Противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин. Противогрибковые препараты: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин. Антипсихотики: оланзапин. Противотуберкулёзные препараты: изониазид. Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например ритонавир). Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид. Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил. Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): циметидин, омепразол. Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен. Антиагреганты: тиклопидин. Прочие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах). Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10, 11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к побочным реакциям (например головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), дозу лекарственного средства Мезакар® SR следует соответственно скорректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с перечисленными ниже веществами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, вальноктамид, valpromid, бриварацетам. Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства Мезакар® SR при одновременном применении со следующими лекарственными средствами. Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные о нём противоречивы). Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин. Противомалярийные препараты: мефлохин, может антагонизировать противосудорожное действие карбамазепина. Противотуберкулёзные препараты: рифампицин. Бронходилататоры или противоастматические средства: теофиллин, аминофиллин. Дерматологические препараты: изотретиноин. Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида. Следует контролировать уровень карбамазепина. Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Концентрация карбамазепина в плазме или цельной крови может быть снижена при одновременном применении растительных препаратов с зверобоем (Hypericum perforatum). Это связано с индукцией зверобоем ферментов, участвующих в метаболизме карбамазепина. Травяные сборы, содержащие зверобой, противопоказано принимать одновременно с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). Индуцирующий эффект препаратов с зверобоем может сохраняться не менее 2 недель после прекращения их применения. Если пациент уже получает лечение препаратами зверобоя, необходимо прекратить их приём и определить концентрацию карбамазепина в плазме крови. Уровень карбамазепина может повышаться после прекращения приёма препаратов с зверобоем. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина. Карбамазепин может снизить уровень в плазме крови или ослабить либо даже отменить действие некоторых препаратов. Дозирование таких препаратов может быть скорректировано в соответствии с клиническими требованиями: Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол. Антибиотики: доксициклин, рифабутин. Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан). Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противорвотные: апрепитант. Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эслик арбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая концентрация фенитоина в плазме не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приёма карбамазепина. Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол. Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус. Антипсихотические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, паliperidon. Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например индинавир, ритонавир, саквинавир). Анксиолитики: алпразолам, мидазолам. Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин. Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4): Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может вызвать контрацептивную недостаточность или прорывное кровотечение. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4, или рассмотреть альтернативы лекарственному средству карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специальных группах населения»]. Сердечно-сосудистые препараты: дигоксин, блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин. Кортикостероиды: кортикостероиды (например преднизолон, дексаметазон). Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил. Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус. Тиреоидные препараты: левотироксин. Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (гестринон, триболон, торемифен). Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении, а также о единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови. Комбинации препаратов, требующие отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может снизить биодоступность парацетамола. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида. Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации – даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии. Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например панкурония). Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя. Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Поэтому, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза. Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина. Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Мезакар ® SR следует применять только под медицинским наблюдением. Мезакар ® SR следует назначать только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, а также пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином. Гематологические эффекты. С применением карбамазепина связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар ® SR. Общий риск для больных, не получавших терапии карбамазепином, составляет 4,7 человек/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человек/1000000 в год – для развития апластической анемии. Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом карбамазепина. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня железа в сыворотке крови). Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу и необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Мезакар ® SR необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар ® SR следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга. Пациентов и их родственников нужно проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу. Дерматологические реакции. Сообщали о серьезных, иногда фатальных, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина. Пациентам следует посоветовать внимательно следить за признаками и симптомами кожных реакций. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1-6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно белой расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться примерно в 10 раз. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов ССД, синдрома Лайелла/ТЭН (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), прием препарата Мезакар ® SR следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Наилучшие результаты в лечении ССД/ТЭН получают в случае ранней диагностики и немедленной отмены любого подозрительного препарата. Ранняя отмена ассоциируется с лучшим прогнозом. Если во время применения лекарственного средства Мезакар ® SR у пациента развился ССД/ТЭН, терапия карбамазепином противопоказана в дальнейшем. Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Связь с HLA-B*1502 Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хань продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502. Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 % до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хань и составляет примерно 8 % в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % (на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии). В Корее и Индии распространенность данного аллеля среди населения составляет до 2 % и 6 % соответственно. Имеется ряд данных, свидетельствующих о повышенном риске развития серьезных карбамазепин-ассоциированных ССД/ТЭН в других азиатских популяциях. Из-за распространенности этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15% на Филиппинах и в Малайзии) может быть рассмотрено генетическое тестирование групп риска на наличие HLA-B*1502. Распространение аллеля HLA-B*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, а также среди коренного населения Америки, латиноамериканского населения и японцев (< 1 %). Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля по крайней мере в одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля. У пациентов, рассматриваемых как генетически принадлежащие к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на присутствие аллеля HLA-B*1502 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если необходимо провести тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502, рекомендуется «генотипирование HLA-B*1502» с высокой разрешающей способностью. Тест является положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-B*1502, и отрицательным, если не обнаружено аллелей HLA-B*1502. Если анализ пациента на присутствие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат относительно (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать. Аллель HLA-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, имеющим аллель HLA-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля HLA-B*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия у пациента аллеля HLA-B*1502. Было показано, что выявление пациентов с наличием аллеля (HLA)-B*1502 и отказ от применения ими карбамазепина снижает частоту случаев ССД/ТЭН, обусловленных терапией карбамазепином. Связь с HLA-A*3101 Имеется ряд данных, свидетельствующих о том, что лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов европейского происхождения и японцев. Распространенность HLA-A*3101 может различаться в разных этнических группах: около 2-5 % у населения Европы, около 10 % – у японцев. Распространенность этого аллеля составляет менее 5 % у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Исключения составляют от 5 % до 12 %. Распространенность более 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиуикс, в Мексике – Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), 10%-15% – у других коренных этнических групп тех же регионов и около 10% – у японцев. Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, имеющих соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, имеющих копию аллеля по крайней мере в одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля. Наличие аллеля HLA-A*3101 может увеличить риск (возникновения индуцированных карбамазепином дерматологических реакций (в основном менее тяжелых) с 5% (в общей популяции) до 26% (среди субъектов европейского происхождения). В то же время отсутствие этого аллеля может снизить риск с 5,0% до 3,8%. Перед началом лечения препаратом Мезакар ® SR у возможных носителей аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному аллелю (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если проводится тестирование на наличие аллеля HLA-A*3101, рекомендуется «генотипирование HLA-A*3101» с высокой разрешающей способностью. Тест является положительным, если обнаружен один или два аллеля HLA-A*3101, и отрицательным, если аллели HLA-A*3101 не обнаружены. Применять карбамазепин у носителей этого аллеля следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии. Ограничения генетического скрининга Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. У многих пациентов азиатского происхождения с положительным результатом на HLA-B*1502, принимающих карбамазепин, не возникают ССД/ТЭН. В то же время у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-B*1502 могут возникнуть ССД/ТЭН. Аналогично, у многих пациентов с положительным результатом на HLA-A*3101, принимающих карбамазепин, не будут развиваться ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь, а у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом на HLA-A*3101 могут развиться эти серьезные кожные побочные реакции. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозирование противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали. Другие дерматологические реакции. Возможно также развитие кратковременных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании карбамазепина, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если при его продолжении реакция ухудшится. Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи при применении карбамазепина, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие HLA-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций. Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая DRESS, множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможны клинические проявления со стороны других органов (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка; см. раздел «Побочные реакции»). Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением синдрома гиперчувствительности, включая макулопапулезную сыпь. Пациентов с реакциями гиперчувствительности при применении карбамазепина следует проинформировать о том, что примерно у 25-30 % таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности при применении окскарбазепина. При применении карбамазепина и ароматических противоэпилептических препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможно развитие перекрестной гиперчувствительности. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар ® SR следует немедленно прекратить. Судороги. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар ® SR следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или нетипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. При провоцировании приступов применение препарата Мезакар ® SR следует немедленно прекратить. Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм карбамазепина к суппозиториям. Внезапная отмена препарата Мезакар ® SR может спровоцировать приступы. Функция печени. В течение терапии карбамазепином необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата Мезакар ® SR. Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина. Тяжелые реакции со стороны печени вследствие применения карбамазепина наблюдаются очень редко. При возникновении признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар ® SR приостановить до получения результатов обследования. Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии карбамазепином. Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанным со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциирующиеся с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем – с интервалом в 1 месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество потребляемой воды, если это клинически необходимо. Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы вследствие индукции ферментов. В связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Соответственно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии. Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны быть предупреждены о возможных рисках и находиться под пристальным наблюдением во время терапии. Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбуждения, особенно когда применяются высокие дозы лекарственного средства Мезакар ® SR. Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышение риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения. Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных исходов развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы] (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода. Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза перевешивает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности. Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться об использовании других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин. Эндокринные эффекты. Вследствие индукции ферментов печени карбамазепин может снизить активность гормонов, содержащихся в комбинированных контрацептивных препаратах. Это может привести к прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Сообщалось о возникновении прорывных кровотечений у женщин, принимавших карбамазепин и гормональные контрацептивы. Поскольку на надежность гормональных контрацептивов может негативно повлиять терапия карбамазепином, женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять альтернативные средства контрацепции во время приема лекарственного средства Мезакар ® SR. Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при резком росте частоты приступов, проверке комплаентности пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена карбамазепина может спровоцировать приступы, поэтому препарат следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости у пациентов с эпилепсией внезапно отменить терапию препаратом Мезакар ® SR переход на новое противоэпилептическое средство следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами. Было зарегистрировано несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связанных с применением матерью карбамазепина и других сопутствующих противосудорожных препаратов. Сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с применением матерью карбамазепина. Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены. Взаимодействие. Одновременное применение ингибиторов CYP 3 A 4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может вызвать побочные реакции (повышение концентрации карбамазепина или карбамазепин-10,11 эпоксида в плазме соответственно). Рекомендуется соответствующая коррекция дозы карбамазепина и/или мониторинг уровня препарата в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP 3 A 4 с карбамазепином может снизить плазменные концентрации карбамазепина и его терапевтический эффект, при этом прекращение приема индукторов CYP 3 A 4 может привести к повышению плазменных концентраций карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина. Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP 3 A 4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств, и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP 3 A 4, может вызвать индукцию метаболизма и снижение их концентрации в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенток детородного возраста следует предупредить, что одновременное применение карбамазепина с гормональными контрацептивами может негативно влиять на эффективность последних. При использовании препарата Мезакар ® SR следует рассмотреть возможность применения альтернативных негормональных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Падения. Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падению и, соответственно, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при долгосрочном лечении карбамазепином. Применение у детей. Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста. Безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных приступов, генерализованных тонико-клонических приступов и смешанных судорожных приступов были установлены (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЭС)

Всем женщинам детородного возраста, получающим противоэпилептическую терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам следует давать медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противоэпилептическим лечением. Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЭС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтительна монотерапия, поскольку терапия несколькими ПЭС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода (spina bifida), черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития.

Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЭС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, получавших карбамазепин во время беременности, противоречивы, и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки соотношения польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина, и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЭС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для предупреждения нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, её следует направить к специалисту для повторной оценки метода лечения и рассмотрения альтернативных вариантов.

Женщины детородного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда потенциальная польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин детородного возраста.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам детородного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорожденные

С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К 1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям. Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, связываемых с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов. Сообщалось о нескольких случаях рвоты, диареи и/или снижения аппетита у новорожденных в связи с приемом карбамазепина матерью. Эти реакции могут свидетельствовать о неонатальном синдроме отмены.

Кормление грудью

Хотя карбамазепин проникает в грудное молоко в концентрациях 25-60% от уровня в плазме крови, считается, что это не представляет значительной опасности для ребенка, который, вероятно, получит не более 10% соответствующей терапевтической дозы карбамазепина для ребенка его возраста с эпилепсией. Как и в случае со всеми другими лекарственными средствами, преимущества грудного вскармливания следует тщательно взвесить с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы.

Фертильность

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или нарушения сперматогенеза (см. раздел «Побочные реакции»).

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, связанных с применением препарата Мезакар ® SR, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Мезакар® SR назначается перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два-четыре приема. Общая суточная доза лекарственного средства Мезакар® SR, как правило, такая же, как и доза карбамазепина в таблетках с немедленным высвобождением. У некоторых пациентов при переходе с других пероральных лекарственных форм карбамазепина на таблетки Мезакар® SR с пролонгированным высвобождением может потребоваться увеличение общей суточной дозы. Окончательная коррекция дозы всегда должна зависеть от клинического ответа у конкретного пациента. Принимать препарат можно во время еды, после еды или в промежутках между приемами пищи, запивая стаканом воды. Таблетки лекарственного средства Мезакар® SR не следует разжевывать. Благодаря медленному и контролируемому высвобождению активного вещества из таблеток пролонгированного действия, их, как правило, нужно принимать дважды в день. Перед началом лечения пациентам, которые относятся к китайской этнической группе Хань или пациентам тайского происхождения необходимо по возможности пройти обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепин-ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»). Эпилепсия. Лечение начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем следует медленно повышать до достижения оптимального эффекта. Дозу карбамазепина необходимо корректировать, учитывая индивидуальные потребности пациента для достижения адекватного контроля над судорогами. Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. При лечении эпилепсии доза карбамазепина обычно должна быть такой, чтобы концентрация препарата в плазме крови составляла 4-12 мкг/мл (от 17 до 50 мкмоль/л) (см. раздел «Особенности применения»). В случаях, когда это возможно, Мезакар® SR следует назначать в виде монотерапии, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взрослые. Лекарственное средство Мезакар® SR следует принимать в несколько приемов. Рекомендуемая начальная доза – по 100-200 мг 1-2 раз в сутки, затем постепенно медленно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800-1200 мг, распределенная на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза Мезакар® SR, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг / сутки. Пациенты пожилого возраста. Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы Мезакар® SR следует подбирать с осторожностью. Дети и подростки. Обычно лечение следует проводить дозой 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов). Дети в возрасте до 1 года – 100-200 мг/сутки, распределенных на несколько приемов. Дети в возрасте от 1 до 5 лет – 200-400 мг/сутки, распределенных на несколько приемов. Дети в возрасте от 5 до 10 лет – 400-600 мг/сутки, распределенных на несколько приемов. Дети в возрасте от 10 до 15 лет – 600-1000 мг/сутки, распределенных на несколько приемов. Детям в возрасте от 15 лет дозирование как у взрослых (от 800 до 1200 мг в сутки, распределенных на 2 приема). Максимальные рекомендуемые дозы: до 6 лет: 35 мг/кг/сутки; 6-15 лет: 1000 мг/сутки; > 15 лет: 1200 мг/сутки. Мезакар® SR не рекомендуется для детей в возрасте до 5 лет. Невралгия тройничного нерва и другие формы деафферентационной боли. Индивидуальные потребности в дозировании могут значительно отличаться в зависимости от возраста и массы тела пациента. Рекомендуется, чтобы начальная доза была небольшой, но для некоторых пациентов может потребоваться высокая доза в начале лечения. Обычная доза составляет 200 мг 3-4 раз в сутки, но дозу можно постепенно увеличивать до достижения удовлетворительного клинического эффекта, что в некоторых случаях требует 1600 мг / сутки. Начальную дозу лекарственного средства Мезакар® SR 200-400 мг/сутки следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раз в сутки). Затем дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза – 1200 мг/сутки. После исчезновения боли следует постепенно прекратить терапию до тех пор, пока не наступит новый приступ. Симптомы алкогольной абстиненции. Дозу нужно подбирать индивидуально для каждого пациента. Обычно доза составляет от 600 мг до 800 мг/сутки, но у пациентов с делирием может потребоваться доза от 1200 до 1600 мг/сутки с последующим снижением. Лечение мании и профилактика биполярных аффективных расстройств. Начальная доза составляет от 100 мг до 200 мг/сутки, распределенных на несколько приемов, постепенно увеличивая до тех пор, пока симптомы не будут контролироваться или не будет достигнута общая доза 1600 мг. Обычно диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг / сутки, распределенных на несколько приемов. Пациенты с нарушением функции почек/печени. Нет данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек/печени.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, как правило, отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции». Центральная нервная система: угнетение функций центральной нервной системы (ЦНС); дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, изменения артериального давления (артериальная гипотензия, иногда – артериальная гипертензия), сердечные аритмии, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца. Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение перистальтики кишечника. Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим действием карбамазепина. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном. Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.

Лечение. Специфического антидота нет. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного. При необходимости показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Необходимо предусмотреть возможность рецидива и усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Резюме профиля безопасности. В начале лечения карбамазепином или при применении слишком большой начальной дозы препарата, либо при лечении пациентов пожилого возраста очень часто или часто возникают определенные типы нежелательных реакций, например со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции. Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например на 3–4) отдельные дозы. Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получавших длительную терапию карбамазепином. Механизм, с помощью которого карбамазепин влияет на метаболизм костей, не установлен. Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфаденопатия, лейкоцитоз; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа (по типу сывороточной болезни) с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), встречающимися в различных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов (например легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки). При возникновении таких реакций гиперчувствительности лечение необходимо немедленно прекратить. Очень редко – анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия. Со стороны эндокринной системы: часто – отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – галакторея, гинекомастия. Со стороны обмена веществ и питания: редко – дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая перемежающаяся порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия); неизвестно – гипераммониемия. Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, агрессивность, возбуждение, беспокойство, спутанность сознания; очень редко – активация психоза. Со стороны нервной системы: очень часто – атаксия, головокружение, сонливость; часто – диплопия, головная боль; нечасто – аномальные непроизвольные движения (например тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, парез; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия. Со стороны органов зрения: часто – нарушения аккомодации (например затуманивание зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит. Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – нарушения слуха, например шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушения восприятия высоты звука. Со стороны сердца: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; очень редко – аритмия, атриовентрикулярная блокада с синкопе, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни. Со стороны сосудов: редко – артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – циркуляторный коллапс, эмболия (например эмболия сосудов легких), тромбофлебит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность, гранулематозный гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – крапивница, иногда в тяжелой форме, аллергический дерматит; нечасто – эксфолиативный дерматит; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – тяжелые кожные реакции, например синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»), реакции фоточувствительности, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу), артралгия, миалгия, спазмы мышц. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), задержка мочи, частое мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы: очень редко – половая дисфункция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов). Общие нарушения: очень часто – общая слабость. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вызванное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – увеличение уровня трансаминаз; очень редко – повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, увеличение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови. Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно – падения (связанные с возникновением атаксии, головокружения, сонливости, гипотензии, спутанности сознания, седативного эффекта на фоне лечения карбамазепином) (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительные побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна). Информация о нижеуказанных побочных реакциях была получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения спонтанные, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно». Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа. Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга. Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны метаболизма: гипераммониемия. Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти. Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани. Появляется все больше доказательств связи между генетическими маркерами и появлением кожных побочных реакций, таких как ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулезная сыпь. Сообщалось, что у пациентов европейского происхождения и японцев эти реакции связаны с применением карбамазепина и наличием аллеля HLA-A*3101. Было показано, что другой маркер, HLA-B*1502, тесно связан с ССД/ТЭН среди лиц ханьской, тайской и некоторых других представителей азиатской популяции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Ваше сообщение состоит из двух слов: «За рецептом», и непонятно, что вы хотите получить. Вы просили перевести текст инструкции, но сам текст в сообщение не вставлен, поэтому переводить пока нечего.

Пришлите, пожалуйста, нужную секцию инструкции с украинского языка, и я переведу её на русский, сохранив все плейсхолдеры в том же количестве и на тех же местах.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕЗАКАР ® SR (MEZACAR ® SR)