Мезакар 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕЗАКАР ® ( MEZACAR ® )

действующее вещество: carbamazepin ; 1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза Е5, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета круглые таблетки со скошенной линией разлома с одной стороны и тиснением «К» – с другой.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Как противосудорожное средство противоэпилептический препарат Мезакар® эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) со вторичной генерализацией и без неё; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов. В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который в этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушения походки. Подтверждено, что как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Всасывание. После приёма таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается через 12 часов. Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма, как было показано, находится в пределах 85–100 %. Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. При применении до 300 мг карбамазепина примерно 75% от принятой дозы поступает в системный кровоток в течение 6 часов. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза для данной лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки. Концентрации в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приёма внутрь. После однократного приёма внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение С max неизменённого активного вещества достигает примерно 4,5 мкг/мл. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина. Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепина кажущийся объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11 эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиол и его глюкуронид. В результате этих метаболических реакций образуется также и «малый» метаболит – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина примерно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7). Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм. Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма препарата – в среднем 16–24 часы (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет примерно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида. После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата и примерно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида и примерно 30% в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов. Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов. Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с взрослыми молодого возраста). Пациенты с нарушенной функцией почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени нет. Клинические характеристики.

Эпилепсия: - сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без неё; - генерализованные тонико-клонические судорожные приступы; - смешанные формы судорожных приступов. - Мезакар ® можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. - Карбамазепин обычно не эффективен при абсансах (лёгкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах (см. раздел "Особенности применения."). · Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. · Синдром алкогольной абстиненции. · Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). · Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Мезакар ® противопоказан: · при установленной гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину или к химически сходным лекарственным препаратам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата; · при атриовентрикулярной блокаде; · пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе; · пациентам с печеночной порфирией (например острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе; · в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Следовательно, следует скорректировать дозу лекарственного средства Мезакар ® и обеспечить контроль его уровней в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и уменьшению терапевтического эффекта. Аналогично, прекращение приёма индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства Мезакар ®. Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путём индукции их метаболизма. Микросомальная эпоксидгидролаза человека является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиольных производных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов микросомальной эпоксидгидролазы человека (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза. Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозирование лекарственного средства Мезакар ® необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеуказанными препаратами. Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: декстропропоксифен, ибупрофен. Андрогены: даназол. Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин). Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, виложазин. Противоэпилептические лекарственные средства: стирипентол, вигабатрин. Противогрибковые лекарственные средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигистаминные лекарственные средства: лоратадин, терфенадин. Антипсихотические лекарственные средства: оланзапин, локсапин, кветиапин. Противотуберкулёзные лекарственные средства: изониазид. Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир). Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид. Сердечно-сосудистые лекарственные средства: дилтиазем, верапамил. Лекарственные средства для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол. Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен. Антиагрегантные лекарственные средства: тиклопидин. Прочие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в больших дозах). Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозирование лекарственного средства Мезакар ® необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, если Мезакар ® принимается одновременно с такими лекарственными средствами, как локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам. Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства Мезакар ® при одновременном применении с нижеуказанными препаратами. Противоэпилептические лекарственные средства: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные о нём противоречивы). Противоопухолевые лекарственные средства: цисплатин или доксорубицин. Противотуберкулёзные лекарственные средства: рифампицин. Бронходилататоры или противоастматические лекарственные средства: теофиллин, аминофиллин. Дерматологические лекарственные средства: изотретиноин. Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum). Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противоэпилептического эффекта карбамазепина. Поэтому дозу лекарственного средства Мезакар ® необходимо скорректировать. Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10, 11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови. Влияние лекарственного средства Мезакар ® на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов. Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозирования нижеперечисленных лекарственных средств в соответствии с клиническими требованиями. Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол. Антибиотики: доксициклин, рифабутин. Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан). Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противопоказано назначение лекарственного средства Мезакар ® в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO). Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недель до введения лекарственного средства Мезакар ® (а если позволяет клиническая ситуация – даже раньше). Противорвотные лекарственные средства: аперпитант. Противоэпилептические лекарственные средства: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови вследствие действия карбамазепина, так и о его снижении, а также об единичных случаях повышения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется, чтобы плазменная концентрация фенитоина не превышала 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приёма карбамазепина, что в редких случаях приводит к спутанности сознания и даже коме. Противогрибковые лекарственные средства: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства. Антигельминтные лекарственные средства: празиквантел, альбендазол. Противоопухолевые лекарственные средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус. Нейролептические лекарственные средства: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, паливеридон. Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир). Анксиолитики: алпразолам, мидазолам. Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин. Гормональные контрацептивы (субстраты CYP 3 A 4): Карбамазепин является сильным индуктором CYP 3 A 4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может вызвать контрацептивную неудачу или прорывное кровотечение. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; либо рассмотреть альтернативы лекарственного средства карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»]. Сердечно-сосудистые лекарственные средства: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин. Кортикостероиды, в частности преднизолон, дексаметазон. Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил. Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус. Тиреоидные лекарственные средства: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения лекарственным средством Мезакар ®. При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств (например, фенобарбитала). Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, тореминфен, миансерин, сертралин. Комбинации лекарственных средств, требующие отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида. Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации – даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Не менее чем 8 недель должны пройти после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет появления следующих нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции). Согласно опубликованным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса–Джонсона. Комбинированная терапия лекарственным средством Мезакар ® и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии. Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидалось, завершения нейромышечной блокады. Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя. Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза. Противопоказанное взаимодействие. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, лекарственное средство Мезакар ® противопоказано применять одновременно с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО); перед началом его применения необходимо прекратить приём ингибитора МАО (по меньшей мере за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства). Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина. Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Общие. Мезакар® следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Мезакар®. Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии. Мезакар® проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска. Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста – о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения. Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами. Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар®. Общий риск для больных, не получавших терапии, составляет 4,7 особи/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 особи/1000000 в год – для развития апластической анемии. Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо осуществлять постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Мезакар® необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга. Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом препарата Мезакар®. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует делать анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина и определять уровень железа в сыворотке крови). Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Мезакар® возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Мезакар®. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата Мезакар® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой. Связь с (HLA)-В*1502 Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хань продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хань и составляет примерно 8% у пациентов из Таиланда. Более частая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например Тайвань, Малайзия и Филиппины), где у населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2% и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно у европейских, африканских народов, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%). Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по меньшей мере в одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля. У тех пациентов, которые рассматриваются как генетически принадлежащие к группам риска, перед началом лечения препаратом Мезакар® следует проводить тестирование на присутствие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на присутствие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом Мезакар® начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат относительно (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны. Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хань снижает частоту случаев ССД/ТЭН, обусловленных карбамазепином. На сегодня из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения. Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, имеющим аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Мезакар®, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от присутствия у генов пациента аллеля (HLA)-В*1502. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЭН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЭН может развиваться по другим причинам. Ситуация аналогична для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение препаратом Мезакар®. У этих пациентов не обязательно возникает ССД/ТЭН, DRESS, AGEP или макулопапулезная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До сих пор не проводилось исследований о том, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьезных дерматологических реакций. У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует. Связь с HLA-А*3101 Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Мезакар® следует воздержаться. Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и макулопапулезная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина. Распространенность этого аллеля может отличаться у различных этнических групп: около 2–5% у населения Европы, около 10% – у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля HLA-A*3101 оценивается примерно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространенность более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике – Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду). Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по меньшей мере в одной из двух его хромосом (то есть «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля. Перед началом лечения препаратом Мезакар® возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг на аллель HLA-A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали Мезакар® в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЭН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии. Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозирование противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались. Другие дерматологические реакции. Возможно также развитие кратковременных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если при его продолжении реакция ухудшится. Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций. Гиперчувствительность. Мезакар® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку). Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин. При применении карбамазепина и ароматических противоэпилептических препаратов (например фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможно развитие перекрестной гиперчувствительности. В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить. Приступы. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или атипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить. Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям. Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата. Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии. Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанным с пониженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недель, затем – с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество потребления воды. Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии. Антихолинергические эффекты. Мезакар® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии. Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбуждения. Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения. Беременность. При употреблении карбамазепина во время беременности могут возникнуть врожденные пороки развития. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатической боли карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения. Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерожденных детей. Женщины, планирующие беременность, должны использовать надежную контрацепцию во время лечения карбамазепином в течение 2 недель после последней дозы. Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может навредить плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода. Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности. Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться об использовании других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин. Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Мезакар® может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие Мезакар® и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надежных негормональных методов контрацепции во время лечения Мезакаром®. Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при предполагаемой токсичности и при применении более одного препарата. Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Мезакар® может спровоцировать приступы. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом. Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно). Падения. Лечение препаратом Мезакар® связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падению и, соответственно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении препаратом Мезакар®. Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации. Применение у детей. Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста. Были установлены безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных приступов, генерализованных тонико-клонических приступов и смешанных судорожных приступов (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»).

Беременность

Общий риск, связанный с применением противоэпилептических лекарственных средств (ПЭС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противоэпилептическую терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, а также беременным женщинам следует давать медицинские советы относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противоэпилептическим лечением. Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЭС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. По возможности, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтительна монотерапия, поскольку терапия несколькими ПЭС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повышать риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/неба, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение на предмет этих пороков развития.

Сообщалось о нарушениях нервного развития у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЭС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, противоречивы, и риск не может быть исключен.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки соотношения польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина, и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЭС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для предупреждения нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, ее следует направить к специалисту для повторной оценки метода лечения и рассмотрения альтернативных вариантов.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциальная польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, вовлекая пациентку в обсуждение.

Новорожденные

С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К 1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям. Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств.

Грудное вскармливание

В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25-60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Грудное вскармливание следует прекратить, если ребенок плохо набирает вес, слишком сонлив или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, принимающие лекарственный препарат Мезакар®, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность пациента, принимающего лекарственное средство Мезакар ®, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, возникших в результате применения карбамазепина, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Мезакар ® назначать перорально; обычно суточную дозу лекарственного средства следует распределять на два или три приема. Лекарственное средство можно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например стаканом воды. Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями HLA-А*3101 аллеля по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций, таких как кожные реакции. Эпилепсия Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы лекарственного средства, которую необходимо откорректировать с учетом потребностей каждого пациента. Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности. Опыт показал, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл. Взрослые: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 мг два или три раза в день (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства Мезакар ® , достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки, однако этих высоких доз следует избегать из-за большей частоты нежелательных явлений. Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства Мезакар ® следует подбирать взвешенно. Рекомендуемая начальная доза 100 мг два раза в день.

лечение можно начинать с применения 100 мг/сутки; дозу повышать постепенно, каждую неделю на 100 мг. Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимаемой в несколько приёмов). Возраст ребёнка Суточная доза 6–10 лет 400–600 мг (за 2-3 приёма) 11–15 лет 600–1000 мг (за 3 приёма) Детям в возрасте от 15 лет дозирование как у взрослых. Если возможно, Мезакар ® следует назначать как монотерапию, но при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы карбамазепина. При назначении лекарственного средства Мезакар ® дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу карбамазепина следует постепенно повышать, не изменяя дозы текущего(их) применяемого(ых) противоэпилептического(-их) препарата(-ов) или при необходимости корректируя её. Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах Диапазон доз – примерно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно – от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами. Синдром алкогольной абстиненции Средняя доза – по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сутки)). Далее дозу медленно уменьшают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать с комбинации лекарственного средства Мезакар ® с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозированию. После завершения острой фазы лечения лекарственное средство Мезакар ® можно продолжать как монотерапию. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва Начальная доза лекарственного средства Мезакар ® составляет 200-400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза карбамазепина 200 мг 3 или 4 раза в сутки достаточна для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза карбамазепина 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза – 1200 мг/сутки. Далее дозу медленно уменьшают и терапию постепенно прекращают.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, как правило, отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции». Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких. Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда – артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания. Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки. Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном. Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.

Лечение. Специфического антидота нет. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа. Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

В начале лечения лекарственным средством Мезакар ® или при применении слишком большой начальной дозы карбамазепина, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают часто или нечасто определенные типы нежелательных реакций, например со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции. Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки лекарственного средства или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу лекарственного средства на более мелкие (например на 3–4) отдельные дозы. Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10) часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (11%), стойкая в 2% случаев; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипечёночных желчных протоков), встречающимися в различных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов (например печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия. Со стороны эндокринной системы: часто – отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко – повышение уровня пролактина в крови, которое сопровождается или не сопровождается такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), приводящее к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях – повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицериды. Со стороны обмена веществ и питания: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая перемежающаяся порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия); неизвестно – гипераммониемия. Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания; очень редко – активация психоза. Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение (10–50%), атаксия (дети–10,4%, взрослые–50%), сонливость, общая слабость; часто – головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например затуманивание зрения); нечасто – аномальные непроизвольные движения (например тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия. Со стороны органов зрения: часто – нарушения аккомодации (например затуманивание зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления. Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – расстройства слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука. Со стороны сердца и сосудов: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например эмболия сосудов легких), васкулит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота (оба 8%); часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто – эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу). Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи. Со стороны репродуктивной системы: очень редко – половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов). Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Общие нарушения: очень часто – общая слабость. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вызванное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – увеличение уровня трансаминаз; очень редко – увеличение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови (в том числе увеличение уровней липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), увеличение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT 4), тироксина (T 4), трийодтиронина (T 3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия. Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна). Информация о нижеуказанных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения спонтанные, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестно». Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа. Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга. Со стороны нервной системы: вялость, седативный эффект, ухудшение памяти. Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит. Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадезис. Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы. Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

За рецептом

ООО «КУСУМ ФАРМ».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕЗАКАР ® ( MEZACAR ® )