Метронідазол 0,5 %, раствор для инфузий (Інфузія)

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТРОНИДАЗОЛ (METRONIDAZOLE)

действующее вещество: метронидазол; 100 мл раствора содержит метронидазола — 0,5 г; вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка зеленовато-желтоватого цвета жидкость, теоретическая осмолярность — 303 мосмоль/л, pH 4,5–6,0.

Антибактериальные средства для системного применения. Производные имидазола. Код АТХ J01X D01.

Метронидазол — это стабильное соединение, способное проникать в микроорганизмы. В анаэробных условиях метронидазол образует с микробной пируват-ферредоксин-оксидоредуктазой нитрорадикалы путём окисления ферредоксина и флаводоксина. Нитрорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и гибели клеток. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) установлена EUCAST (Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности). Границы, отделяющие чувствительные организмы (S) от резистентных (R), следующие: грамположительные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл); грамотрицательные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл). Перечень чувствительных и резистентных микроорганизмов. (По данным Центрального управления по оценке данных о резистентности системных антибиотиков, Германия, январь 2011 года) Обычно чувствительные штаммы Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile °, Clostridium perfringens °^, Fusobacterium spp. °, Peptoniphilus spp. °, Peptostreptococcus spp.°, Porphyromonas spp. °, Prevotella spp., Veillonella spp. °. Другие микроорганизмы: Entamoeba histolytica °, Gardnerella vaginalis °, Giardia lamblia °, Trichomonas vaginalis °. Штаммы, для которых приобретённая чувствительность может представлять проблему: Грамотрицательные аэробы: Helicobacter pylori. Природно резистентные микроорганизмы: Все облигатные аэробы. Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp. °. На момент публикации этой информации доступных данных не существовало. В первичной литературе приведены вероятные стандартные референтные ссылки и терапевтические рекомендации относительно чувствительности соответствующих штаммов. ^ Можно применять только пациентам с аллергией на пенициллин. Механизмы резистентности к метронидазолу Механизмы резистентности к метронидазолу до настоящего времени изучены лишь частично. Резистентность к метронидазолу Helicobacter pylori вызвана мутациями генов, кодирующих НАДФН-нитроредуктазу. Эти мутации приводят к обмену аминокислот, что вызывает неактивность ферментов. Таким образом, этап активации метронидазола активным нитрорадикалом не происходит. Штаммы Bacteroides резистентны к метронидазолу благодаря генам, кодирующим нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, вследствие чего образование антибактериально эффективных нитрорадикалов ингибируется. Существует полная перекрёстная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазолом, орнидазолом, ниморазолом). Распространённость приобретённой резистентности отдельных штаммов может изменяться в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать местные данные, особенно для эффективного лечения тяжёлых инфекций. В случае сомнений в эффективности метронидазола, связанных с местной резистентностью, следует воспользоваться советом эксперта. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая определение штаммов микроорганизмов и их чувствительность к метронидазолу, особенно в случае тяжёлой инфекции или неэффективности лечения.

Поскольку Метронидазол вводится внутривенно, его биодоступность составляет 100 %. Распределение Метронидазол после введения широко метаболизируется в тканях организма. Метронидазол обнаружен в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и выделения из влагалища, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с протеинами составляет менее 20 %, видимый объём распределения составляет 36 литров. Биотрансформация Метронидазол метаболизируется в печени путём окисления боковых цепей и образования глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в сыворотке крови — гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче — кислотный. Выведение Примерно 80 % вещества выводится с мочой, из них менее 10 % — в неизменённом виде. Небольшое количество выводится печенью. Период полувыведения составляет примерно 8 (6–10) часов. Характеристики в специальных группах пациентов Почечная недостаточность задерживает выведение лишь в незначительной степени. При тяжёлых заболеваниях печени следует ожидать задержки плазменного клиренса и удлинения периода полувыведения из сыворотки крови (до 30 часов). Клинические характеристики.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями). Метронидазол показан взрослым и детям в случаях: – инфекций центральной нервной системы (включая абсцесс мозга, менингит); – инфекций лёгких и плевры (включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс лёгкого); – эндокардита; – инфекций пищеварительного тракта и брюшной полости (включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения абдоминальной или тазовой полости); – гинекологических инфекций (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родильную горячку, септический аборт); – инфекций ЛОР-органов и ротовой полости (включая ангину Симановского-Плаута-Венсана); – инфекций костей и суставов (включая остеомиелит); – газовой гангрены; – септицемии с тромбофлебитом. При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует применять дополнительно соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций. Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями). Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.

Гиперчувствительность к метронидазолу, другим производным нитроимидазола или к другим компонентам лекарственного средства.

Амиодарон. При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Пациентам, которые лечатся амбулаторно, следует посоветовать обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на желудочковую тахикардию, таких как головокружение, учащенное сердцебиение или потеря сознания. Барбитураты. Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая период его полувыведения из плазмы крови до 3 часов. Бусульфан. Одновременное применение метронидазола может значительно повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода, связанного с ростом плазменных уровней бусульфана, следует избегать его одновременного применения с метронидазолом. Карбамазепин. Метронидазол может подавлять метаболизм карбамазепина и вследствие этого повышать его плазменные концентрации. Циметидин. Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может уменьшать выведение метронидазола и соответственно приводить к увеличению концентраций последнего в сыворотке крови. Контрацептивы. Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, влияя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и таким образом снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, вследствие чего плазменные уровни активных стероидов снижаются. Это необычное взаимодействие может наблюдаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известные случаи неэффективности пероральных контрацептивов были связаны с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол. Производные кумарина. Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечения вследствие снижения деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов. Циклоспорин. При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровней циклоспорина и креатинина. Дисульфирам. Одновременное применение дисульфирама может вызвать состояние спутанности сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов необходимо избегать. Фторурацил. Метронидазол подавляет метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила возрастают. Литий. При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдались повышенные сывороточные концентрации лития. Микофенолата мофетил. Вещества, изменяющие желудочно-кишечную флору (например, антибиотики), могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии противоинфекционными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления снижения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты. Фенитоин. Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменные концентрации фенитоина снижаются. С другой стороны, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином. Такролимус. Одновременное применение метронидазола может приводить к росту концентрации такролимуса в крови. Вероятный механизм подавления печеночного метаболизма такролимуса осуществляется с помощью CYP 3A4. Следует часто проверять уровни такролимуса в крови и функцию почек и соответственно корректировать дозирование, особенно после начала отмены терапии метронидазолом у пациентов, стабилизированных на режиме приема такролимуса. Алкоголь. Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).

Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушенным гемопоэзом (включая гранулоцитопению), метронидазол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальную опасность. Из-за риска ухудшения состояния метронидазол следует применять пациентам с активными или хроническими тяжелыми расстройствами периферической или центральной нервной системы только в случае, если ожидаемая польза значительно превышает потенциальную опасность. У пациентов, получавших лечение метронидазолом, отмечались судорожные припадки и периферическая нейропатия, последняя характеризовалась онемением или парестезией конечностей. Появление неврологической патологии требует срочной оценки соотношения польза/риск для продолжения терапии. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок) лечение метронидазолом необходимо немедленно прекратить и начать общую неотложную терапию. Тяжелая персистирующая диарея, возникающая во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванного Clostridium difficile), см. раздел «Побочные реакции». Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного соответствующего лечения. Нельзя принимать препараты, подавляющие перистальтику. Продолжительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Только в особых случаях при неотложной необходимости период лечения можно продлить при соответствующем клиническом и лабораторном мониторинге. Повторную терапию следует максимально ограничить отдельными случаями. Эти ограничения необходимо строго соблюдать, поскольку нельзя исключить возможной мутагенной активности метронидазола в связи с повышением частоты развития определенных опухолей, зафиксированным в исследованиях на животных. У пациентов с синдромом Кокейна наблюдались случаи стремительного развития тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, при приеме препаратов, содержащих метронидазол, предназначенных для системного применения. Пациентам этой группы метронидазол не следует назначать, за исключением случаев, когда считается, что польза превышает риск, и при отсутствии какого-либо альтернативного лечения. Контроль функции печени следует проводить непосредственно перед началом применения препарата, в процессе его применения и после завершения лечения препаратом до возвращения показателей функции печени к норме или к исходным значениям. Если во время применения препарата анализы функции печени демонстрируют заметно повышенные показатели, применение препарата следует прекратить. Пациентам с синдромом Кокейна следует рекомендовать в случае появления любых симптомов возможного нарушения функции печени немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием метронидазола (см. раздел «Побочные реакции»). Длительная терапия метронидазолом может привести к нарушению гемопоэза вследствие угнетения функции костного мозга. Его проявления приведены в разделе «Побочные реакции». Во время длительной терапии следует тщательно контролировать формулу крови. Данный лекарственный препарат содержит 13,74 ммоль (или 315,94 мг) натрия в 100 мл. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия. Влияние на лабораторные показатели. Метронидазол влияет на результаты ензиматически-спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значения (возможно, до нуля). Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, основанным на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных ферментов. Могут отмечаться необычно низкие концентрации печеночных ферментов, включая нулевые значения.

Беременность

Безопасность применения метронидазола в период беременности изучена недостаточно. В частности, сообщения о его применении противоречивы. Некоторые исследования выявили повышение частоты пороков развития. В исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов метронидазола. В течение I триместра метронидазол следует применять только для лечения тяжёлых инфекций, угрожающих жизни, при отсутствии более безопасной альтернативы. В течение II и III триместров метронидазол можно также применять для лечения других инфекций, если ожидаемая польза явно превышает возможный риск.

Период грудного вскармливания

Поскольку метронидазол экскретируется в грудное молоко, во время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Вскармливание следует возобновлять не ранее чем через 2–3 дней после завершения терапии, поскольку метронидазол имеет продлённый период полувыведения.

Даже при соблюдении рекомендованного режима применения метронидазол может влиять на скорость реакции и, таким образом, ухудшать способность управлять автотранспортом и механизмами. Это влияние в основном проявляется в начале лечения или в сочетании с алкоголем.

Дозу корректировать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента на лечение, его возрастом и массой тела, а также типом и тяжестью заболевания. Следует придерживаться приведённых ниже указаний по дозированию: Взрослые и подростки Лечение анаэробных инфекций Обычная разовая доза составляет 1500 мг (300 мл) в первый день лечения, в последующие дни назначать разовую дозу 1000 мг (200 мл). Альтернативная схема: 500 мг (100 мл) каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела. Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточным будет 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение можно продолжить. Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями: 500 мг, введение завершить примерно за 1 час до операции. Дозу вводить повторно через 8 и 16 часов. Дети Лечение анаэробных инфекций – Дети в возрасте от 8 недель до 12 лет: обычная суточная доза 20–30 мг/кг/сутки однократно или по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. Суточную дозу можно увеличить до 40 мг/кг в зависимости от тяжести инфекции. – Дети в возрасте до 8 недель: 15 мг/кг 1 раз в сутки или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов. У новорождённых с гестационным возрастом до 40 недель в течение первой недели жизни может происходить накопление метронидазола, поэтому через несколько дней лечения желательно провести контроль концентрации метронидазола в сыворотке крови. Продолжительность лечения обычно составляет 7 суток. Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями – Дети до 12 лет: 20–30 мг/кг массы тела однократно за 1–2 часа до операции. – Новорождённые с гестационным возрастом до 40 недель: 10 мг/кг однократно перед операцией. Пациенты с почечной недостаточностью Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, находящимся на гемодиализе, обычную дозу метронидазола следует назначать в день диализа после проведения процедуры для предотвращения выведения метронидазола во время гемодиализа. Пациенты с печёночной недостаточностью Поскольку при тяжёлой печёночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови удлиняется, а плазменный клиренс замедляется, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способ введения Применять внутривенно. Содержимое 1 флакона следует вводить внутривенно медленно, то есть максимум 100 мл вводить не менее 20 минут, а обычно в течение 1 часа. Метронидазол можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы. Антибиотики, назначаемые одновременно, следует вводить отдельно.

Применять детям с первых дней жизни.

Симптомы: при передозировке могут возникнуть нежелательные эффекты, описанные в разделе «Побочные реакции». Лечение: специфического лечения или антидота, который можно было бы применить в случае тяжелой передозировки метронидазола, не существует. В случае необходимости метронидазол можно эффективно выводить путем гемодиализа.

Нежелательные эффекты в основном связаны с длительным применением или применением высоких доз. Чаще всего наблюдаются тошнота, изменение вкуса и риск нейропатии в случае длительного применения. Частота нежелательных эффектов определена следующим образом: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100–<1/10; нечасто: ≥1/1000–<1/100, редко; ≥1/10000–<1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна: не может быть оценена. Инфекции и инвазии. Часто: суперинфекции, вызванные Candida (например, генитальные инфекции). Редко: псевдомембранозный колит, который может возникать во время или после терапии и проявляется в форме тяжелой персистирующей диареи. Подробное описание неотложного лечения приведено в разделе «Особенности применения». Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко: во время лечения метронидазолом снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов (гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения). Частота неизвестна: лейкопения, апластическая анемия. Во время длительного применения необходимо обязательно проводить регулярный контроль формулы крови. Со стороны иммунной системы. Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»). Тяжелые реакции требуют неотложного лечения. Частота неизвестна: легкие и умеренные реакции гиперчувствительности, в т. ч. кожные реакции, ангионевротический отек. Со стороны метаболизма и нарушения питания. Частота неизвестна: анорексия. Со стороны психики. Очень редко: психотические расстройства, состояние спутанности сознания, галлюцинации. Частота неизвестна: депрессия. Со стороны нервной системы. Очень редко: энцефалопатия, головная боль, возбуждение, сонливость, головокружение, нарушения зрения и подвижности, головокружение, атаксия, дизартрия, судороги. Частота неизвестна: сонливость или бессонница, миоклонус, судорожные приступы, периферическая нейропатия, проявляющаяся в виде парестезии, боли, ощущения тяжести и покалывания в конечностях, асептический менингит. При появлении судорог или признаков периферической нейропатии следует немедленно сообщить врачу. Со стороны органов зрения. Очень редко: нарушения зрения, диплопия, миопия. Частота неизвестна: окулогирный криз, нейропатия/неврит зрительного нерва (единичные случаи). Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко: изменения на ЭКГ, в виде сглаженности зубца T. Со стороны пищеварительного тракта. Частота неизвестна: рвота, тошнота, диарея, глоссит и стоматит, отрыжка с горьким вкусом, боль и ощущение тяжести в эпигастральной области, металлический привкус во рту, обложенный язык. Дисфагия (вызванная центральным нервным действием метронидазола). Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко: аномальные значения печеночных ферментов и билирубина, гепатит, желтуха, панкреатит. Частота неизвестна: у пациентов с синдромом Коккейна наблюдались случаи тяжелой необратимой гепатотоксичности или острой печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом с очень быстрым течением после системного применения метронидазола (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень редко: аллергические кожные реакции, включая зуд, крапивницу, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (единичные сообщения). Две последние реакции требуют немедленного лечения. Частота неизвестна: мультиформная эритема. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Очень редко: артралгия, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: темный цвет мочи (из-за выделения метаболита метронидазола). Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна: раздражение вен (до тромбофлебита) после внутривенного введения, общая слабость, лихорадка. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте. Несовместимость. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

По 100 мл препарата в флаконах.

По рецепту

Частное акционерное общество «Инфузия».

Украина, 23219, Винницкая обл., Винницкий р-н, с. Винницкие Хутора, ул. Немировское шоссе, д. 84А.