Метотрексат-Тева 25 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА (METHOTREXATE - TEVA)

действующее вещество: метотрексат; 1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, раствор натрия гидроксида, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L 01 B A 01.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу – фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолата ограничивает количество одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что вызывает угнетение процессов репарации и репродукции клеток.

Абсорбция. После парентерального применения метотрексат обычно полностью всасывается. После внутримышечной инъекции пик концентрации метотрексата в сыворотке крови достигается через 30-60 минут. Распределение. После внутривенного применения интерстициальный объем распределения составляет примерно 0,18 л/кг (18 % массы тела), а в стационарном состоянии – примерно 0,4-0,8 л/кг (40-80 % массы тела). Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, после чего стабилизация концентрации метотрексата в плазме достигается через 6 часов. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При концентрации в сыворотке более 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным путем, благодаря которому достигаются эффективные внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови примерно 50 % метотрексата связано с белками. Метотрексат не проходит через гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости при интратекальном применении. Биотрансформация. После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в полиглутаминовые формы, которые могут снова превращаться в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительных периодов времени. Удержание и длительный эффект данных активных метаболитов различаются у разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизироваться в печени в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболита может стать важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексата в 3 – 5 раз ниже, чем исходной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет примерно 3-10 часов у больных, леченных по поводу псориаза, и при терапии новообразований низкими дозами (менее 30 мг/м 2). У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8-15 часов. Экскреция. Элиминация происходит, прежде всего, путем экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При внутривенном введении 44-100 % примененной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10 % или менее примененной дозы выделяется с желчью. Подтверждена кишечно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация вследствие реабсорбции при ренальной канальцевой реабсорбции наблюдалась у больных псориазом при дозах 7,5-30 мг. Сниженная функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, также подлежащих канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина. Клиренс метотрексата существенно изменяется и, как правило, уменьшается при высоких дозах. Было показано, что замедление клиренса является одним из наиболее важных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани в большей степени зависит от продолжительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержка элиминации вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или по другой причине, концентрация метотрексата в сыворотке может оставаться высокой в течение более длительного периода времени. Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении кальция фолината в течение последней фазы элиминации метотрексата из плазмы. Что касается растворимости метотрексата в почках, то при лечении высокими дозами риск преципитации выше при рН < 7. Поэтому при применении высоких доз метотрексата гипергидратация и защелачивание мочи рекомендуются для предотвращения нефротоксичности. Фармакокинетический контроль концентрации метотрексата в сыворотке крови может быть полезным при наблюдении за больными с повышенным риском токсичности метотрексата и при необходимости коррекции токсических эффектов с помощью приема кальция фолината. Клинические характеристики.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжёлые формы псориаза, тяжёлые случаи ревматоидного артрита.

Гиперчувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическим показаниям) или кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитный синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или желудочно-кишечного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Приготовление раствора необходимо проводить в строгих асептических условиях с использованием средств индивидуальной защиты (пользоваться защитными перчатками, маской, защитными очками и защитной одеждой) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом. Приготовление раствора метотрексата, как и приготовление любого цитостатического лекарственного препарата, следует проводить в помещении с вертикальной вентиляцией. Введение препарата следует проводить в защитных перчатках. При утилизации необходимо помнить о цитотоксическом характере препарата.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксичными веществами (такими как алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, метамизол). При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя. Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбирующиеся организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма. Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может усиливать токсичность. Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата (снижая канальцевую секрецию метотрексата), вследствие чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при сопутствующем применении этих препаратов. Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфонамидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п‑аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозина арабинозидом. Это приводит к повышению уровня несвязанного метотрексата в плазме крови. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические гематологические эффекты. Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с одновременным назначением высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств. Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными препаратами (такими как цисплатин). При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Сопутствующее применение метамизола и метотрексата может усилить гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать такого сопутствующего применения. При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами возможно фармакодинамическое взаимодействие, проявляющееся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности. У пациентов, проходящих лучевую терапию, возможно взаимодействие с радиоактивными веществами. Пациентам, применяющим метотрексат, не следует проводить вакцинации живыми вакцинами. Частичную или полную защиту обеспечивают инактивированные вакцины. Вследствие возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунного ответа). Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата. В некоторых случаях сообщалось о потенцировании угнетения костного мозга у пациентов, получавших метотрексат в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфонамидами. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащие напитки, чёрный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата вследствие возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов. Метотрексат повышает уровни меркаптопуринов в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно при ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции. При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7‑гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора. При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрасти частота побочных эффектов). Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином, антиконвульсантами и 5-фторурацилом. При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит и, при интратекальном введении, тяжелая непрогнозируемая нейротоксичность. Хотя этот эффект можно уменьшить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата. Холестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счёт вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога. Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендуемых мерах предосторожности. Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга. Рекомендуемые исследования и меры предосторожности Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний следует назначать исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. Во время лечения метотрексатом (в течение первых 2 недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые 2 недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента – не менее 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяцев в дальнейшем; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить такие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек; общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов; определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование функции почек; определение активности ферментов печени; рекомендуется рентгенографическое обследование органов грудной клетки. Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. В случае возникновения тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстрорастущими опухолями. Для предотвращения этого состояния или для уменьшения его проявления следует проводить соответствующее симптоматическое лечение. При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить такие исследования: ежемесячно – анализ крови, каждые 1-3 месяца – исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозирования либо в периоды, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), медицинские исследования следует проводить чаще. При применении метотрексата по онкологическим показаниям особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Стойкое ухудшение показателей функции печени непосредственно перед применением препарата и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови могут указывать на тяжелую гепатотоксичность и требуют обследования. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостановить при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Взаимосвязь между отклонениями показателей функции печени и фиброзом или циррозом печени не установлена. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, являются ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания пропептида коллагена III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического действия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предшествующее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, либо длительная терапия с применением метотрексата, или получение суммарной дозы 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям лечение не следует начинать или его необходимо приостановить в случае стойких или значительных отклонений результатов функциональных проб печени, других неинвазивных методов исследования фиброза печени или результатов биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровней трансаминаз в два или три раза выше верхней границы нормы у 13-20 % пациентов. Длительное повышение уровней печеночных ферментов и/или снижение альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае длительного повышения уровней печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или отмены его применения. Гистологические изменения, фиброз и, в более редких случаях, цирроз печени могут возникать без предварительных отклонений результатов функциональных проб печени. Наблюдались случаи цирроза печени у пациентов с нормальными уровнями трансаминаз. Поэтому, дополнительно к функциональным печеночным тестам, следует рассмотреть возможность применения неинвазивных диагностических методов для мониторинга состояния печени. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, учитывая имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания, медицинский анамнез и риски, связанные с биопсией. К факторам риска гепатотоксичности относятся злоупотребление алкоголем в прошлом, длительное повышение уровней печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предшествующее применение гепатотоксичных препаратов или контакт с гепатотоксичными веществами и длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства, кроме случаев, когда это крайне необходимо. Необходимо избегать употребления алкоголя. У пациентов, проходящих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными препаратами, необходимо тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Особой осторожности следует придерживаться больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом наблюдались отдельные случаи возникновения цирроза печени без какого-либо повышения уровней трансаминаз. С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с миелосупрессией, нарушением функции почек, инфекционными заболеваниями, пептической язвой, неспецифическим язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, детям и больным пожилого возраста. Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена прежде всего выпадением осадка метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Рекомендуется регулярно проверять показатели функции почек (в т. ч. щелочность мочи) и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения с применением метотрексата. В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексата необходимо уменьшать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, влияющих на выведение метотрексата, вызывающих повреждение почек (например, нестероидных противовоспалительных препаратов) или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется повышение щелочности мочи и увеличение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии. В случае подозрения на заболевание легких, вызванное действием метотрексата, целесообразно провести функциональные легочные пробы, особенно когда известны исходные показатели. Сообщалось о летальных случаях вследствие острого или хронического интерстициального пневмонита, которые часто сопровождались эозинофилией. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда полностью обратимо и не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный), лихорадка, гипоксемия и наличие инфильтратов по результатам рентгенографии грудной клетки), развивающиеся на фоне терапии метотрексатом (в том числе при интратекальном введении), могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требуют прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы необходимо обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие возобновление терапии метотрексатом противопоказано. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза. В период терапии метотрексатом возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует учитывать возможность наличия плазмоклеточной пневмонии. Фоточувствительность. У некоторых лиц, принимавших метотрексат, наблюдалась фоточувствительность, проявлявшаяся в виде повышенной реакции на солнечный ожог (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, за исключением случаев, когда такое воздействие обусловлено медицинскими показаниями. Пациенты должны использовать надлежащие солнцезащитные средства. После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ-облучения. При применении по неонкологическим показаниям подкожное введение метотрексата хорошо переносится местно. Наблюдались лишь легкие местные кожные реакции, которые уменьшались в ходе терапии. Данные о канцерогенном риске при применении метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом ограничены. Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинать надлежащую терапию. Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в единичных случаях острую панцитопению. У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за их возможной активации. Как правило, не рекомендуется применять живые противовирусные вакцины. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, сообщалось о случаях развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы. При появлении симптомов токсического действия на желудочно-кишечный тракт (диарея, язвенный стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку при продолжении терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые представляют угрозу для жизни пациента. В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента. В случае кровавой рвоты, чёрного цвета стула или наличия в стуле крови дальнейшую терапию следует отменить. Пациентам с имеющимся нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом пациентов с новообразованиями можно продолжать, только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой нуждаются в немедленном обследовании и, как правило, парентеральном применении антибиотиков широкого спектра действия. Пациенты с псориазом и ревматоидным артритом должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять 1 раз в неделю, в то время как ежедневное применение может вызвать появление острых токсических реакций. Несмотря на то, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита обычно применяют более низкие дозы метотрексата, чем при противоопухолевой терапии, возможны интоксикация и летальные случаи. Пациенты должны быть полностью проинформированы о рисках, связанных с терапией метотрексатом, и о необходимости немедленно сообщать о всех проявлениях токсичности. При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим псориазом, плохо поддающимся лечению, при недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога. Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата. Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. После отмены метотрексата не всегда наблюдалась полная нормализация состояния. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, преимущественно в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу, и её следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и неврологическими симптомами, впервые появившимися или ухудшающимися. Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет < 0,5 мкмоль/л, дополнительный приём фолиновой кислоты не требуется. Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. Влияние препарата на сперматогенез и овогенез может привести к нарушению фертильности в период применения метотрексата. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом. Тератогенность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом. Вспомогательные вещества. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Женщины детородного возраста/Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует забеременеть. Необходимо использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин детородного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва в контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. В качестве профилактической меры половозрелым пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется использовать надежные контрацептивные средства в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о гибели плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороках развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, применявших другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4 % живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности. При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение I триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применять в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат экскретируется в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщали, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии. При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, planирующим забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат может быть генотоксичным.

Учитывая, что метотрексат может вызывать утомляемость, сонливость, головокружение, нарушения зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости соблюдать осторожность в начале терапии метотрексатом, а в случае наличия влияния необходимо избегать потенциально опасной деятельности, такой как управление автотранспортом или другими механизмами.

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимающий риски, связанные с применением метотрексата. Раствор для инъекций Метотрексат-Тева не содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован из того же флакона для применения последующих доз. Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза препарата составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости следует повторять 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель. Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м 2 метотрексата, а затем – фолиевую кислоту. Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови. Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м 2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечат путём проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны. Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозирование препарата при интратекальном введении: детям в возрасте от 3 лет – 12 мг. Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение ещё 1 доз, а затем переходить на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальны. Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах (8-12 г/м 2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. пункт «Высокие дозы метотрексата»). Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На III стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг/кг в сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии. Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м 2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Кальция фолинат при этом не применять. Рак молочной железы. Метотрексат вводить внутривенно в дозе 10-60 мг/м 2, при распространённых формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применять для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии. Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раз в неделю. В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями. Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг препарата парентерально для определения идиосинкразических реакций у пациентки. Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до наименьшей эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов достигается через 2-3 месяца, а улучшение наступает через 4 недель лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев. Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. При необходимости это дозирование метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При последующем увеличении дозы следует придерживаться одного режима интервалов – примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациента. У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозирование для поддержания оптимального клинического результата. После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита. При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять только 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьёзные побочные реакции, в том числе летальный исход. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Высокие дозы метотрексата. Не менее чем за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально 1 г каждые 4-6 часов. Введение следует продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина – превышать 60 мл/мин и содержание креатинина в сыворотке крови – меньше 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м 2/сутки. Дозирование метотрексата варьирует от 200 мг/м 2 до 12000 мг/м 2. Такое дозирование можно назначать внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9 % растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата. Дозирование кальция фолината зависит от дозирования метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг кальция фолината внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем – 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови менее 10 -7 моль/л, терапию кальция фолинатом можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозирование кальция фолината. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение кальция фолината в дозировке 5 % от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза кальция фолината составляет 500 мг), в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапию кальция фолинатом нужно начать через 24 часов после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение 3 дней. Изменение дозирования. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозирование метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м 2 нужно изменить в соответствии со следующей схемой из расчёта на наименьший показатель. % нормальной дозы Количество лейкоцитов, мм 3 Количество тромбоцитов, мм 3 100 > 3500 > 125000 50 2500-3500 75000-125000 0 < 2500 < 75000 Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на мм 3 и/или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм 3, следует прекратить лечение на неделю. В случае если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозирование препарата. Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина менее 60 мл/мин. При токсическом воздействии на печень лечение следует прекратить. Особые группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом: Клиренс креатинина (мл/мин) % доз, которые следует назначать > 50 100 % дозы 20-50 50 % дозы < 20 метотрексат не следует использовать. Пациенты с нарушением функции печени. Метотрексат следует назначать с большой осторожностью или вовсе не назначать пациентам с клинически значимыми имеющимися или ранее существовавшими заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано, если уровень билирубина составляет > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с накоплением патологической жидкости. Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновению неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексата. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы по причине снижения функции печени и почек, а также снижения запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Препарат можно применять детям, больным острым лимфобластным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии в этой группе пациентов.

Симптомами передозировки является усиление выраженности одной или нескольких побочных реакций. Токсические эффекты становятся более выраженными у пациентов, получающих длительную терапию. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомами являются лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л. Интратекальная передозировка лечится немедленной люмбальной пункцией с последующей вентрикулолюмбальной перфузией и системной терапией с применением фолиевой кислоты. При необходимости можно применить общие поддерживающие меры и провести переливание крови. При значительной передозировке необходимы гидратация и защелачивание мочи для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного прерывистого гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high - flux»).

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжёлые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их выявлении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия. Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются угнетение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались достаточно часто, также ухудшение самочувствия, необычная утомляемость, ощущение озноба и жара, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям. Учитывая наличие онкологического заболевания, получаемое сопутствующее лечение и фоновые заболевания, очень сложно определить, насколько определённые побочные реакции связаны с этим лекарственным средством. Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), сепсис, цитомегаловирусные инфекции, циститы, вагиниты, повышение восприимчивости к инфекциям, сепсис, фарингиты, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпесный гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулёз. Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев исчезали после прекращения терапии метотрексатом), синдром лизиса опухоли. Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия, нарушения функции кроветворения. Первыми признаками таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, истощение, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует отменить немедленно. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия, аллергический васкулит. Со стороны метаболизма: сахарный диабет. Со стороны психики: нарушения настроения, депрессия, спутанность сознания, бессонница. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в области черепа, тяжёлые расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарезы, парезы, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезия/гипестезия, изменения вкусового восприятия (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит; при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у больных, получавших краниоспинальную лучевую терапию; острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноменингит (с такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц, повышение температуры тела); парезы, как правило, временные, параплегия, поражающая один или более нервов спинного мозга, лейкоэнцефалопатия (которая сопровождается спутанностью сознания, возбуждением, сонливостью, атаксией, деменцией и иногда сильными судорогами); миелопатия. Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушения зрения, нечёткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, эмболию лёгочной артерии), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с лёгочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, которая может прогрессировать до одышки в состоянии покоя, боль в груди, лихорадка (при подозрении на развитие таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии)); лёгочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отёк лёгких, носовые кровотечения, плевральный выпот, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции, подобные бронхиальной астме с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения лёгочной функции; инфекции, в том числе пневмония, интерстициальная плазмоклеточная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и другие инфекционные заболевания лёгких, хронические обструктивные заболевания лёгких, синдром, проявляющийся плевральной болью и утолщением плевры. Сообщалось о случаях лёгочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Со стороны пищеварительного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гингивит, стоматит, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, мелена, синдром мальабсорбции, токсический мегаколон. Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени (возникает часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печёночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса–Джонсона, внезапный псориаз, мультиформная эритема, внезапное увеличение количества ревматоидных узлов у пациентов с ревматоидным артритом, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, нарушения заживления ран, появление псориатических бляшек, петехии, образование язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острый паронихий, фурункулёз, нокардиозный, гистоплазмозный и криптококковый микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи / эксфолиативный дерматит. Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным расстройствам). Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушения мочеиспускания, тяжёлая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса, протеинурия. Со стороны репродуктивной системы: нарушения овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаление влагалища, потеря либидо, выделения из влагалища, гинекомастия. Прочие: местные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, ощущение жжения в месте инъекции, некроз, мукозит, повышенная утомляемость, озноб, недомогание, лихорадка, отёк, ухудшение заживления ран, внезапная смерть. Лабораторные исследования: повышенные уровни печёночных ферментов, снижение уровня сывороточного альбумина. Повреждения, отравления, процедурные осложнения: стопа «марша», повторное появление симптомов болезней при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Несовместимость. Метотрексат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 2 мл раствора во флаконе ; по 1 флакона в коробке.

По рецепту

Фармахеми Б.В.

Свенсвег 5, 2031, GA Харлем, Нидерланды.