Метотрексат-Тева 100 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА (METHOTREXATE-TEVA)

действующее вещество: метотрексат; 1 мл раствора содержит метотрексата 100 мг; вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная (при необходимости), вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от оранжевого до коричневого цвета, практически не содержит механических включений.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолиата ограничивает количество одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что вызывает подавление процессов репарации и репродукции клеток.

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется по тканям организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезёнке, печени и коже. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны путём однонаправленного, опосредованного переносчиком процесса активного транспорта. Примерно 50 % препарата в крови связывается с белками плазмы крови и удерживается в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель в печени. Поддерживающая концентрация в плазме крови, накопление метотрексата в тканях могут быть получены с помощью ежедневных повторных введений. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении. Метотрексат проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Наибольшее соотношение концентраций препарата в грудном молоке и плазме крови составляет 0,08:1. Метотрексат подвергается метаболизму в печени и внутри клеток с образованием полиглутаматных форм, которые могут быть вновь превращены в метотрексат при участии гидролазных ферментов. Препарат выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации и активного транспорта. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выводится с фекалиями. Отмечена значительная корреляция между клиренсом метотрексата и креатинина. Клинические характеристики.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хорioадинома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжёлые формы псориаза, тяжёлые случаи ревматоидного артрита.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическим показаниям) или кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, печёночная недостаточность, почечная недостаточность (клиренс креатинина < 20 мл/мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, лёгочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжёлые, острые или хронические инфекции (например, туберкулёз или СПИД), язвы слизистой оболочки ротовой полости или желудочно-кишечного тракта, иммунодефицитный синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом. Особые меры безопасности. При приготовлении метотрексата для инъекций следует использовать защитные перчатки, маску и защитные очки. Приготовление метотрексата, как и приготовление любого цитостатического лекарственного препарата, должно происходить в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат необходимо смывать достаточным количеством воды.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с одновременным приемом высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при сопутствующем применении этих препаратов. Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфонамидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты. Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными (например, цисплатин) препаратами. Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и антиконвульсантами и 5-фторурацилом. Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксичными (например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) веществами. Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксичных лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма. Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может усиливать токсичность. Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Сопутствующее применение метамизола и метотрексата может усилить гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать такого сопутствующего применения. При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие, проявляющееся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности. У пациентов, проходящих волновую терапию, возможно взаимодействие с радиоактивными веществами. Пациентам, применяющим метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичную или полную защиту обеспечивают неактивированные вакцины. Вследствие возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунного ответа). Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшать эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут уменьшать эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усиливать токсичность метотрексата. В некоторых случаях сообщали о потенцировании угнетения костного мозга у пациентов, которых лечили метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфонамидами. Применение закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к усилению токсичности (например, тяжелая непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и, в случае интратекального введения, тяжелая непредсказуемая нейротоксичность). Хотя этот эффект можно уменьшить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащие напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата вследствие возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов. При применении комбинации метотрексата и лефлуномида может возрасти риск возникновения панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопуринов в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть потребность в коррекции дозы. Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно в ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции. При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается. При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора. При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов).

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Лечение псориаза и ревматоидного артрита следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога. Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов препарата. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендуемых мерах предосторожности. Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга. Рекомендуемые исследования и меры предосторожности. Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. Во время лечения метотрексатом (не менее 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и каждые 3 месяца после этого) следует проводить следующие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности печеночных ферментов; рекомендуется рентгенография органов грудной клетки. Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. В случае возникновения тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может понадобиться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстрорастущими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует проводить соответствующее симптоматическое лечение. При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно — анализ крови, каждые 1-3 месяца — исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозирования либо в периоды, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), следует проводить более частые медицинские исследования. При применении метотрексата по онкологическим показаниям особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостановить при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, достаточны ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение уровня пропептида коллагена III типа для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия у пациента факторов риска, таких как, например, злоупотребление алкоголем в прошлом, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предшествующее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, либо длительная терапия метотрексатом, или получение суммарной дозы 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов необходимо у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в том числе лефлуномидом). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям лечение не следует начинать или его необходимо приостановить в случае стойких или значительных отклонений результатов функциональных проб печени, других неинвазивных методов исследования фиброза печени или результатов биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровней трансаминаз в два или три раза выше верхней границы нормы у 13-20 % пациентов. Длительное повышение уровней печеночных ферментов и/или снижение альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае длительного повышения уровней печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или отмены его применения. Гистологические изменения, фиброз и, в более редких случаях, цирроз печени могут возникать без предварительных отклонений результатов функциональных проб печени. Наблюдались случаи цирроза печени у пациентов с нормальными уровнями трансаминаз. Поэтому, дополнительно к функциональным печеночным тестам, следует рассмотреть возможность применения неинвазивных диагностических методов для мониторинга состояния печени. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, учитывая имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания, медицинский анамнез и риски, связанные с биопсией. К факторам риска гепатотоксичности относятся злоупотребление алкоголем в прошлом, длительное повышение уровней печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предшествующее применение гепатотоксичных препаратов или контакт с гепатотоксичными веществами и длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства, кроме случаев, когда это крайне необходимо. Необходимо избегать употребления алкоголя. У пациентов, проходящих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными препаратами, необходимо тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Особой осторожности следует придерживаться больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом наблюдались отдельные случаи возникновения цирроза печени без какого-либо повышения уровней трансаминаз. С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекционными заболеваниями, пептическими язвами, неспецифическими язвенными колитами, новорожденным и людям пожилого возраста. Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции, в том числе щелочность мочи, и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения метотрексатом. В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексата необходимо уменьшать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, влияющих на выведение метотрексата, вызывающих повреждение почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты), или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется повышение щелочности мочи и увеличение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии. Сообщалось о летальных случаях вследствие интерстициальной пневмонии и единичных случаях развития интерстициальных обструктивных заболеваний легких. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный) и лихорадка), возникающие на фоне терапии метотрексатом, часто сопровождаются эозинофилией и могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требовать прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы необходимо обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может понадобиться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие возобновление терапии метотрексатом противопоказано. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза. Диарея и язвенные стоматиты требуют прекращения терапии ввиду риска возникновения геморрагических энтеритов и летального исхода пациента вследствие кишечной перфорации. Для пациентов, проходящих длительную терапию (например, пациенты с псориазом), канцерогенные факторы отсутствуют. Данные о канцерогенном воздействии у пациентов, получающих метотрексат по поводу ревматоидного артрита, ограничены. Фоточувствительность. У некоторых лиц, принимавших метотрексат, наблюдалась фоточувствительность, проявлявшаяся в виде повышенной реакции на солнечный ожог (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, за исключением случаев, когда такое воздействие обусловлено медицинскими показаниями. Пациенты должны использовать надлежащие солнцезащитные средства. После применения метотрексата могут возникать лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ-облучения. Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии назначают надлежащую терапию. Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в единичных случаях острую панцитопению. При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза. У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления на ранней стадии когнитивных расстройств. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, зафиксированы случаи развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы. В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента. У пациентов с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом у пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют незамедлительного обследования и, как правило, парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия. При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим псориазом, трудно поддающимся лечению, в случае недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога. Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата. Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, преимущественно в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу, и её следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и неврологическими симптомами, впервые появившимися или усугубляющимися. Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет < 0,5 мкмоль/л, дополнительный прием фолиновой кислоты не требуется. Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. Также метотрексат может нарушать фертильность, влияя на сперматогенез и оогенез в период его применения. Эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии. Тератогенность. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и врожденные аномалии у человека. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Женщины детородного возраста/Контрацепция у женщин В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин детородного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Контрацепция у мужчин Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. В качестве меры предосторожности половозрелым пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата. Беременность Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка всё же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщалось о смерти плода, выкидышах и/или врождённых аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врождённых пороков развития. • Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты. • Значительные врождённые дефекты возникали у 6,6 % живорождённых детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4 % живорождённых детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врождённых пороков развития, в частности при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности. При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, её необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Грудное вскармливание Метотрексат экскретируется в грудное молоко. Из-за возможности серьёзных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период грудного вскармливания. Поэтому грудное вскармливание в период лечения препаратом необходимо прекратить. Фертильность Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии. При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно ещё до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат может быть генотоксичным.

Поскольку метотрексат может вызывать утомляемость, сонливость, головокружение, нарушения зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное нежелательное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимающий риски, связанные с применением метотрексата. Метотрексат, раствор для инъекций, не содержит никаких антимикробных консервантов, поэтому не может быть использован из того же флакона для применения последующих доз. При разведении 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность в процессе применения приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при температуре 15-25 ° С. Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов, или трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза препарата составляет 15 ‑ 30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3 ‑ 5 раз с перерывом в 1 и более недель. Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м 2 метотрексата, а затем − фолиновую кислоту. Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови. Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат следует применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м 2 внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей необходимо лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны. Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозирование препарата при интратекальном введении: детям в возрасте от 3 лет – 12 мг. Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение следует продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальны. Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат следует применять в высоких дозах (8-12 г/м 2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиновой кислоты (см. пункт «Высокие дозы метотрексата»). Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На III стадии метотрексат следует применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг/кг в сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат следует применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии. Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м 2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиновую кислоту при этом не применять. Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг/м 2, при распространенных формах рака обычно вводят в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии. Грибовидный микоз. Метотрексат назначают внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю. В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями. Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг препарата парентерально для определения идиосинкразических реакций у пациентки. Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу следует повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до самой низкой эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение – через 4 недель лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев. Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости это дозирование метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов. У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозирование для поддержания оптимального клинического результата. После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита. При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять только 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьезные побочные реакции, в том числе летальный исход. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Высокие дозы метотрексата. Не менее чем за 24 часов до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально: 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиновой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН мочи должен быть выше 7,5, клиренс креатинина – выше 60 мл/мин, содержание креатинина в сыворотке крови должно быть меньше 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м 2 /сутки. Дозирование метотрексата варьируется от 200 до 12000 мг/м 2. Такое дозирование может быть назначено внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9 % растворе натрия хлорида – от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиновой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата. Дозирование фолиновой кислоты зависит от дозирования метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиновой кислоты внутривенно каждые 3 часов в течение первых 24 часов, а затем – 15 мг фолиновой кислоты перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме составляет менее 10 ‑ 7 моль/л, терапию фолиновой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозирование фолиновой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиновой кислоты в дозировке 5 % от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза фолиновой кислоты составляет 500 мг), в 200 мл 0,9 % растворе натрия хлорида в течение 2 часов, терапия фолиновой кислотой должна начаться через 24 часов после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиновой кислоты перорально каждые 6 часов в течение 3 дней. Изменение дозирования. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозирование метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м 2 следует изменить в соответствии со схемой ниже, исходя из наименьшего показателя. Проценты нормальной дозы Количество лейкоцитов, мм 3 Количество тромбоцитов, мм 3 100 > 3500 > 125000 50 2500-3500 75000-125000 0 < 2500 < 75000 Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на 1 мм 3 и/или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм 3, следует прекратить лечение на неделю. В случае, если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозировку препарата. Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина менее 60 мл/мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить. Особые группы пациентов. Больные с почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом: Клиренс креатинина (мл/мин) Проценты дозы, которая должна назначаться > 50 100 % дозы 20-50 50 % дозы < 20 метотрексат не применять. Больные с нарушениями функции печени. Метотрексат следует назначать с большой осторожностью или вовсе не назначать пациентам с клинически значимыми имеющимися или предшествующими заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано, если уровень билирубина составляет > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с накоплением патологической жидкости. Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновению неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексата. Больные пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы по причине снижения функции печени и почек, а также снижения запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Препарат можно применять детям, больным острым лимфобластным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии в этой группе пациентов.

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или нескольких побочных явлений. При продолжении лечения токсические эффекты становятся более выраженными. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы: лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 -7 моль/л. Интратекальная передозировка лечится немедленной люмбальной пункцией с последующей вентрикулолюмбальной перфузией и системной терапией с применением фолиновой кислоты. При необходимости можно провести общие поддерживающие мероприятия и переливание крови. При значительной передозировке необходимы гидратация и алкализация мочи для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжёлые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их выявлении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочно-кишечные расстройства, общее ухудшение самочувствия, внезапная слабость, повышение температуры тела, озноб, сонливость и снижение иммунитета. В целом возникновение тяжёлых побочных эффектов и их интенсивность зависят от дозировки и частоты приёма препарата. Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), цистит, вагинит, сепсис, цитомегаловирусные инфекции, фарингит, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпетический гепатит, disseminated простой герпес, фурункулёз. Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев исчезали после прекращения терапии метотрексатом; в недавно проведённом исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом приводит к увеличению частоты развития лимфом), синдром лизиса опухоли. Со стороны желудочно-кишечного тракта: гингивит, фарингит, стоматит, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гематемезис, рвота с примесью крови, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, диспепсия, энтерит, мальабсорбция, боль в животе, мелена, токсический мегаколон. Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нарушения кроветворения, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия. Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз, цирроз (встречается часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, жировое перерождение печени, снижение уровня сывороточного альбумина, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печёночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени. Со стороны иммунной системы: гипогаммаглобулинемия, иммуносупрессия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок. Со стороны метаболизма: сахарный диабет. Со стороны психики: нарушения настроения, потеря либидо, бессонница. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, тяжёлые нарушения зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, нарушения речи (в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарез, парез, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезия/гипестезия, изменения вкусового восприятия (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит; при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у лиц, получавших краниоспинальную лучевую терапию, острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноидит с симптомами в виде головной боли, боли в спине, ригидности затылочных мышц, повышения температуры тела; парезы, как правило, временные, с параличом верхних и нижних конечностей, поражающим один или более нервов спинного мозга; лейкоэнцефалопатия с беспокойством, манией, бессонницей, атаксией, деменцией и иногда с сильными судорогами. Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушения зрения, нечёткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, лёгочную эмболию), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с лёгочными осложнениями и связанными с ними летальными случаями (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, которая может прогрессировать до одышки в состоянии покоя, боль в груди, лихорадка (при подозрении на развитие таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии)); лёгочный фиброз, хронические интерстициальные заболевания лёгких, одышка, плеврит, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, хронические обструктивные заболевания лёгких, инфекции, в том числе пневмония; плевральный выпот, альвеолит. Сообщалось о случаях лёгочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Со стороны почек и мочевыводящих путей: воспаление и язвы мочевого пузыря, тяжёлая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса, протеинурия. Со стороны репродуктивной системы: нарушения овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, подавление сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаление влагалища, потеря либидо, гинекомастия. Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, акне, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса−Джонсона, мультиформная эритема, внезапный псориаз, увеличение ревматических узлов, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, петехии, усиление пигментации ногтей, острый паронихий, фурункулёз, нокардиозный, гистоплазмозный и криптококковый микоз, дисseminированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит. Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным расстройствам). Прочие: местные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, мукозит, повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка, отёк, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

2,5 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Несовместимость. Метотрексат не следует смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами.

По 10 мл во флаконе, по 1 флакона в коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» и относится к отпуску препарата только по рецепту врача, а мне не передан текст инструкции — только короткий отрывок без содержания. Если пришлёшь полный текст секции инструкции, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Фармахеми Б.В.

Свенсвег 5, 2031 GА Харлем, Нидерланды.