Метотрексат Ебеве 5 мг, таблетки

МЕТОТРЕКСАТ «ЕБЕВЕ» METHOTREXAT "EBEWE"

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

действующее вещество: метотрексат; 1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг метотрексата; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Метотрексат «Эбеве» 2,5 мг: круглые плоские таблетки со скошенными краями, светло-жёлтого цвета, допускается наличие вкраплений от жёлтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений; Метотрексат «Эбеве» 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-жёлтого цвета с риской для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от жёлтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений; Метотрексат «Эбеве» 10 мг: капсулообразные двояковыпуклые таблетки светло-жёлтого цвета с риской для разделения с одной стороны, допускается наличие вкраплений от жёлтого до оранжевого цвета или беловатых вкраплений.

Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код АТХ L04A X03. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Метотрексат – производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует в течение S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей происходит быстрее, чем нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям. Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом. При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

При пероральном применении Метотрексат «Эбеве» быстро абсорбируется. После приёма дозы 2 ´ 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл. Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раз большим. Приблизительно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат. Метотрексат экскретируется преимущественно в неизменённом виде почками (путём фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах). Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата. У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата. Клинические характеристики.

Противоревматическая терапия. Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (БМПВП). Лечение псориаза. Тяжёлые и распространённые формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например, фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов. Как цитостатический препарат. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата. · Тяжёлые, острые или хронические инфекции (например, туберкулёз или ВИЧ). · Стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта. · Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л). · Печёночная недостаточность. · Нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). · Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия). · Иммунодефицит. · Злоупотребление алкоголем. · Нарушения со стороны системы крови в анамнезе. · Период беременности или грудного вскармливания. · Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующем применении других гепатотоксических препаратов. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом. При лечении метотрексатом пациентов, принимающих другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Применение дополнительных гематотоксических лекарственных средств повышает вероятность тяжелых гематотоксических побочных реакций на метотрексат. Одновременное применение метамизола и метотрексата может усилить гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Пероральные антибиотики Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбирующиеся) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма. Антибиотики Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует относиться к приему НПВП и метотрексата в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и вызвать повышение токсичности препарата. Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением. Осторожность необходима при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении НПВП сообщали о серьезных побочных явлениях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, и даже отдельные летальные случаи. Препараты, неблагоприятно действующие на костный мозг При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Препараты, вызывающие дефицит фолатов При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. С другой стороны, сопутствующий прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витамины, может нарушить действие метотрексата. Другие противоревматические препараты При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается. Сульфасалазин Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях. Ингибиторы протонной помпы При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразол или пантопразол) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7‑гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови) и 5‑фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда восприимчивость к инфицированию увеличивается. Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить биодоступность меркаптопурина, предположительно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина. Сопутствующее применение метотрексата и теофиллина может уменьшить клиренс теофиллина. Следует обеспечить регулярное определение уровня теофиллина в плазме крови. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином, вследствие чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы). Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом. Напитки, содержащие кофеин и теофиллин Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеинсодержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метилксантина с аденозиновыми рецепторами. Цитарабин Случаи тяжелых неврологических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином. При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего. В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата. Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови, предположительно, за счет замедления метаболизации меркаптопурина. Таким образом, сопутствующее применение может потребовать коррекции дозы. Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, предположительно, за счет дополнительного подавления редуктазы дигидрофолиевой кислоты вследствие воздействия этих веществ и метотрексата (о взаимодействиях между сульфонамидами и метотрексатом см. выше). Пациенты, одновременно принимающие ретиноиды, например этретинат, и метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного повышенного уровня печеночной токсичности. Ципрофлоксацин Снижает канальцевую секрецию; следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства вместе с метотрексатом. Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, получающих метотрексат для лечения псориаза. У некоторых пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией, сообщалось о раке кожи. Холестирамин может увеличивать внепочечное выведение метотрексата, прерывая печеночно-кишечную циркуляцию. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за усиления его токсического эффекта вследствие длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации этого препарата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получающих сопутствующую терапию этими двумя препаратами. Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксированы при одновременном применении триамтерена и метотрексата. Метотрексат Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может привести к потенциальному повышению токсичности.

Лечение метотрексатом должно проводиться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и знакомых с возможными рисками от применения метотрексата. Метотрексат следует принимать один раз в неделю. В рецепте следует указать день приёма. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать приём препарата 1 один раз в неделю. Токсичность Во время терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжёлых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендуемых предупредительных мерах. Однако приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Прекращение приёма метотрексата не всегда приводит к полной регрессии нежелательных эффектов. Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровней метотрексата в сыворотке крови. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови более длительный и может привести к возникновению неожиданной токсичности. Если это возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом. Кровь и лимфатическая система Метотрексат может угнетать гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза превышает риск тяжёлой миелосупрессии. В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста отмечалась мегалобластная анемия. Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»). После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т.ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходящий острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена. Случаи серьёзных побочных неврологических эффектов от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином. Особая осторожность требуется при одновременном приёме нестероидных противовоспалительных средств и метотрексата. Сообщалось о связанных с этим серьёзных побочных реакциях, включая летальные случаи, таких как тяжёлое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата. Функция печени Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничивать употребление алкоголя. Особенно тщательно необходимо контролировать уровни печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности лефлуномидом). Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую печеночную токсичность с возможным летальным исходом (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Они обычно являются временными и бессимптомными и не являются предвестниками дальнейшего заболевания печени. Хроническая токсичность обычно проявляется при введении в течение длительного периода времени (как правило, после двух лет или более) и после приёма общей кумулятивной дозы не менее 1,5г. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствовали о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, благодаря чему токсическое действие увеличивается вследствие злоупотребления алкоголем, ожирения, диабета и пожилого возраста. Биопсия печени, проведённая после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрирует гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза. Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита B или обострение гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесённым гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими, как опоясывающий лишай, туберкулёз) из-за их возможной активации. Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного повышения уровня трансаминаз. Функция почек Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушением функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определённых лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Состояния, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счёт повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта При возникновении язвенного стоматита или диареи, гематемезиса, стула чёрного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника. Нервная система Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально. Функция лёгких При лечении пациентов с нарушением функции лёгких необходима особая осторожность. Лёгочные осложнения, плевральный выпот, альveолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсии лёгких показали различные результаты (например, интерстициальный отёк, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулёму). При подозрении на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции, опухоли и т.д. Метотрексат-индуцированные заболевания лёгких могут возникать остро в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приёме дозы 7,5 мг/неделю. Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, и были сообщения о летальных исходах. Симптомы, как правило, включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов при каждом последующем визите к врачу. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при возникновении стойкого кашля или одышки. Кроме того, на фоне приёма метотрексата сообщалось о лёгочном альveолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на лёгочное альveолярное кровотечение для подтверждения диагноза. Оппортунистические инфекции, в т.ч. пневмоцистная пневмония, могут возникать на фоне приёма метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются лёгочные симптомы, следует учитывать возможность развития пневмоцистной пневмонии. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сообщалось о развитии тяжёлых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата. Фотосенсибилизация У некоторых пациентов, применявших метотрексат, наблюдалась фотосенсибилизация, проявлявшаяся в виде реакции, подобной солнечному ожогу (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, если нет медицинских показаний. Пациенты должны использовать надлежащую защиту от солнца, чтобы предотвратить воздействие интенсивного солнечного света. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться во время применения метотрексата (так называемые реакции памяти). Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата. Иммунная система Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые во время лечения метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с такими инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай. Новообразования У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызывать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома; в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими препаратами. Добавки фолиевой кислоты Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата. Приём фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов). Перед приёмом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет. Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это крайне необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Фертильность и репродуктивная функция Фертильность Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после её прекращения. Кроме того, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста о всех возможных рисках, связанных с приёмом препарата. Тератогенность – риск репродуктивной токсичности Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидышах и врождённых пороках развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьёзному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии. Рекомендуемые исследования и меры предосторожности Состояние пациентов, принимающих метотрексат, следует тщательно контролировать с целью немедленного выявления токсических эффектов. Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний следует назначить исследования с целью исключения туберкулёза и гепатита (A, B, C). В зависимости от дозирования или применяемого протокола терапии необходимо проводить регулярные проверки уровня метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне лечения метотрексатом. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратацией, снижением рН мочи, или пациенты с нарушением функции почек, имеют повышенный риск увеличения или лишь медленного снижения уровней метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать. У некоторых пациентов может также наблюдаться замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку её возможное повышение может привести к необратимой токсичности. Во время терапии (в течение первых 6 месяцев – не менее 1 раз в месяц, далее – не менее 1 раз в 3 месяца) проводить следующие исследования: Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно). Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Исследования функции печени. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостановить при любых отклонениях результатов функциональных печёночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Функциональные печёночные пробы. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы установить, можно ли с помощью печёночных проб из серии биохимических анализов крови или путём определения уровня пропептида коллагена III типа выявить гепатотоксичность с достаточной точностью. Такой анализ позволит дифференцировать пациентов без каких-либо факторов риска и больных с факторами риска, в частности таких, которые злоупотребляли алкоголем до начала лечения; у которых отмечается стойкое повышение уровня печеночных ферментов; которые имеют заболевание печени в анамнезе или семейный анамнез наследственных заболеваний печени; которые больны сахарным диабетом, ожирением; которые ранее контактировали с гепатотоксичными препаратами или химическими веществами, проходили длительное лечение метотрексатом или получили его в суммарной дозе 1,5 г или более. Контроль печёночных ферментов в сыворотке крови. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхней границы нормы) у 13-20 % пациентов. Такое повышение обычно не требует изменения режима дозирования. Однако стойкое повышение уровня печёночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может указывать на тяжёлую гепатотоксичность. В случае длительного повышения уровней печёночных ферментов может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена. В любом случае пациентам с длительным нарушением функции печени приём метотрексата следует прекратить. Пробы для определения активности ферментов не позволяют надёжно прогнозировать развитие поражения печени, которое можно было бы выявить морфологическими средствами, то есть даже при нормальных уровнях трансаминаз наличие фиброза можно определить только по результатам гистологического анализа, или, реже, наличие цирроза печени. В случае длительного повышения уровня печёночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или дополнительных перерывов в курсах терапии. Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжёлые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровни креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно при сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано провести процедуры по защелачиванию мочи и увеличению диуреза. Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные нежелательные эффекты предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевыводящих путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровни креатинина повышаются, дозу следует уменьшить. При уровнях креатинина сыворотки свыше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) следует часто проводить медицинский осмотр. Особенно это касается приёма дополнительных лекарственных средств, которые негативно влияют на элиминацию метотрексата, вызывают поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные средства) или могут приводить к нарушению кроветворения. При наличии таких факторов риска, как нарушение функции почек, включая лёгкое нарушение функции почек, одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств не рекомендуется. Важно проверять потенциально повышенные уровни действующего вещества в течение 48 часов после приёма препарата, иначе может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата. Исследования дыхательной системы. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови; также сообщалось о летальных исходах. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентов необходимо информировать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Для пациентов с симптомами поражения лёгких применение метотрексата следует прекратить и провести тщательное обследование (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. При подозрении на наличие заболевания лёгких, вызванного метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами без возобновления терапии метотрексатом. Лёгочные симптомы требуют проведения быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Пневмонит может возникнуть на фоне любых доз. Острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто сопровождавшаяся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приёме низких доз. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациенты должны быть полностью проинформированы о риске развития пневмонии и должны обращаться немедленно к врачу при стойком кашле или затруднении дыхания. Кроме того, сообщалось о лёгочном альveолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на лёгочное альveолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза. Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis-carinii, могут возникать на фоне лечения метотрексатом. При наличии у пациента симптомов нарушений лёгочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis-carinii. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулёз, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Биопсия печени Польза от проведения биопсии печени для контроля гепатотоксичности при ревматологических и дерматологических показаниях не подтверждена. При длительном лечении метотрексатом наиболее тяжёлых форм псориаза, включая псориатический артрит, биопсию печени следует проводить из-за риска гепатотоксичности. Это необходимо, поскольку фиброз или цирроз может присутствовать даже если результаты функциональных печёночных тестов в пределах нормы. Эти поражения часто можно выявить только при биопсии. Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0- 1,5 г. Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают: злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическая гепатопатия, включая хронический гепатит B или C; наследственная гепатопатия в семейном анамнезе, а во вторую очередь (с возможно меньшей значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами. Биопсия печени Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по различным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0- 1,5 г. В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (например, нарушения сердечной деятельности, изменения параметров свёртывания крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни. Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуниха), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Приём метотрексата следует прекратить у пациентов, у которых наблюдаются завышенные показатели печёночных проб, которые отменяют биопсию печени, или у пациентов, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжёлые изменения (IIIb или IV по шкале Роуниха). При умеренном фиброзе или цирровке приём метотрексата следует прекратить; при лёгкой форме фиброза повторную биопсию рекомендовано провести через 6 месяцев. Менее серьёзные результаты перед началом терапии, а именно изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, относительно часты. Несмотря на то что эти незначительные изменения обычно не являются противопоказанием к началу терапии метотрексатом или её прекращению, лекарственное средство следует применять с осторожностью. Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено у пациентов, получавших лечение по неонкологическим показаниям. Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсического действия и требуют прекращения лечения из-за риска развития геморрагического энтерита и летальных случаев вследствие перфорации кишечника. Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата. Применение детям до 3 лет не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов. При лечении метотрексатом возможно возобновление дерматита, индуцированного облучением, и солнечных ожогов (ремиссия побочных эффектов). Во время УФ-облучения при одновременном применении метотрексата могут обостряться проявления псориаза. В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезёнки вследствие распада лейкемических клеток). Таблетки Метотрексат «Эбеве» содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат. Метотрексат следует применять с большой осторожностью при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счёт повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушении функции лёгких. Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии метотрексатом без предварительного повышения активности трансаминаз. Серьёзные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях отмечались даже после разового или длительного приёма метотрексата. Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль в случае необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция. А при лечении псориаза и псориатического артрита проводить контроль концентрации метотрексата необходимо в течение первых двух недель – один раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, не реже одного раза в месяц. Применение у пациентов пожилого возраста При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу следует снизить с учётом пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин детородного возраста необходимо проинформировать о риске негативного воздействия метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам детородного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности. Контрацепция у мужчин Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. В качестве меры предосторожности сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата. Беременность Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, её необходимо проинформировать о риске негативного воздействия метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре беременности. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о гибели плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороках развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития. · Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты. · Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности. Грудное вскармливание Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать токсическое воздействие на грудных детей, метотрексат противопоказан в период грудного вскармливания. Если применение препарата в период грудного вскармливания необходимо, грудное вскармливание необходимо прекратить перед началом терапии. Репродуктивная функция Поскольку метотрексат является генотоксичным веществом, всем женщинам, планирующим забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно ещё до начала терапии. Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии. Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что метотрексат может спровоцировать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение некоторого времени после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Метотрексат оказывает слабое или умеренное нежелательное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, как утомляемость, спутанность сознания, сонливость; способность управлять машинами и механизмами может нарушаться в единичных случаях. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Лечение препаратом Метотрексат «Эбеве» должно проводиться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Врач должен иметь опыт лечения метотрексатом и знать о рисках, связанных с такой терапией. Ревматоидные и дерматологические заболевания Важные предупреждения относительно дозирования метотрексата: При лечении ревматоидных заболеваний или кожных заболеваний метотрексат следует применять только один раз в неделю. Неправильное дозирование может привести к тяжелым нежелательным эффектам или даже к летальному исходу. Препарат принимать 1 раз в неделю. Врачу, выписывающему рецепт, следует отметить в рецепте день приема препарата. Пациенты должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять только один раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день введения метотрексата. Метотрексат «Эбеве» следует принимать за 1 часа до или через 2 часа после приема пищи. Дозы при ревматоидном артрите и псориазе Псориаз. Рекомендуемая начальная доза взрослым составляет 7,5 мг 1 раз в неделю; альтернативно запланированную недельную дозу можно разделить на три приема и принять в течение 24 часов (с интервалом 12 часов). Ревматоидный артрит. Начальная доза взрослым составляет 7,5 мг 1 раз в неделю перорально. Обычно терапевтический эффект достигается в течение 6 недель с последующим улучшением состояния пациента в течение следующих 12 недель или более. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности через 6-8 недель лечения недельную дозу препарата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг. Пероральную дозу можно разделить на три приема с 12-часовыми интервалами один раз в неделю. Еженедельный пероральный прием, как правило, состоит из 2-3 разделенных доз, которые принимаются с интервалом примерно 12 часов, а в остальные дни недели — перерыв в приеме препарата (например, метотрексат принимается утром в понедельник, вечером в понедельник, утром во вторник, затем перерыв в приеме метотрексата до следующей недели). Недельную дозу можно также принимать один раз натощак. Пищу употреблять после приема препарата. Обычная оптимальная доза находится в диапазоне от 7,5 до 15 мг и не должна превышать 20 мг в неделю. Введение доз, превышающих 20 мг/неделю, связано со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга. При неэффективности пероральной дозы следует перейти на парентеральное применение. Метотрексат вводят внутримышечно или подкожно. Такой путь введения рекомендуется пациентам, у которых недостаточна абсорбция пероральной формы метотрексата, или пациентам, у которых плохая переносимость пероральной формы. Показано дополнительное восполнение фолиевой кислоты 5 мг два раза в неделю, за исключением дня введения. Обычно терапевтический эффект проявляется после 4-8 недель терапии. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата следует прекратить. При достижении терапевтического эффекта поддерживающую дозу препарата следует снизить до наименьшего возможного уровня. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом пока не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения лечения препаратом симптомы болезни могут появиться вновь через 3-6 недель. Как цитостатический препарат. Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м 2, более высокие дозы необходимо вводить парентерально. Лечение пациентов с нарушениями функции почек Метотрексат «Эбеве» необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозы следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина. Клиренс креатинина (мл/мин.) % от стандартной дозы >80 Полная доза 80 75 60 63 50 56 <50 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Лечение пациентов с нарушениями функций печени Метотрексат «Эбеве» назначать с большой осторожностью (если это крайне необходимо) пациентам со значительными нарушениями функций печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л. Лечение пациентов пожилого возраста Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста. Кроме этого, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления ранних признаков токсичности. Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит): Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раз по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата. Способ применения: Для перорального применения. Таблетки нужно глотать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов). Врач решает вопрос об общей продолжительности лечения.

Препарат применять детям, больным острым лимфобластным лейкозом (в качестве поддерживающей терапии). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.

Пострегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата отмечались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного введения. Сообщалось о передозировке вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальными исходами. Наиболее частыми являются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщалось о случаях передозировки, иногда имевших летальные исходы, при ошибочном пероральном приёме метотрексата ежедневно вместо 1 раз в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве касались гематологических или желудочно-кишечных реакций. Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее, чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводить ещё несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 –7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приёме низких доз метотрексата, например, 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим многократным приёмом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»). У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярными формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня печёночных ферментов), см. раздел 4.5. Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B 12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В 12, особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависит от дозы, способа применения и продолжительности лечения лекарственным средством Метотрексат «Эбеве». Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим тщательный контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их выявлении на ранней стадии. Однако в очень редких случаях некоторые из тяжелых побочных реакций, названных ниже, могут привести к внезапному летальному исходу. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с неnарушенными механизмами выведения. Чаще всего сообщается о таких побочных реакциях, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), повышение уровней печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомляемость и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности. При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом: очень частые: ≥ 1/10; частые: ≥1/100, <1/10; нечастые: ≥1/1000, <1/100; единичные: ≥1/10000, <1/1000; редкие: <1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Инфекции и инвазии Частые: опоясывающий лишай; нечастые: оппортунистические инфекции, которые могут иметь летальные последствия; единичные: сепсис (включая летальные исходы); редкие: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т.ч. пневмония), распространенное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом Pneumocystis jirovecii *; частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C. Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы) Нечастые: злокачественная лимфома*. Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы* Очень частые: тромбоцитопения, лейкопения; частые: анемия, панцитопения, угнетение костного мозга, агранулоцитоз; единичные: мегалобластная анемия; редкие: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые). Нарушения со стороны иммунной системы Нечастые: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; редкие: гипогаммаглобулинемия. Нарушения обмена веществ и питания Нечастые: сахарный диабет. Психические расстройства Нечастые: депрессия; единичные: колебания настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия. Нарушения со стороны нервной системы Очень частые: головная боль, головокружение; частые: сонливость, парестезии; нечастые: гемипарез, спутанность сознания; единичные: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия; редкие: мышечная слабость и боль в конечностях, нарушения вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва; частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, парапплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости. Нарушения со стороны органов зрения Частые: конъюнктивит; единичные: нарушения зрения (частично тяжелая форма), тяжелый тромбоз вены сетчатки; редкие: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения. Нарушения со стороны сердца Редкие: перикардит, экссудативный перикардит, тампонада полости перикарда. Нарушения со стороны сосудистой системы Нечастые: васкулит, аллергический васкулит; единичные: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен). Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения* Очень частые: кашель; частые: легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы или продолжительности лечения метотрексатом); нечастые: легочный фиброз, плевральный выпот; единичные: фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; редкие: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта* Очень частые: потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата); нечастые: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; единичные: энтерит, гингивит, мелена; редкие: гематемезис; частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы* Очень частые: повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина; нечастые: гепатотоксичность, жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; единичные: острый гепатит; редкие: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки* Очень частые: алопеция; частые: экзантема, эритема, зуд, язвы на коже; нечастые: тяжелые токсические проявления: герпетические кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии псориаза, нарушения заживления ран, реакции светочувствительности; единичные: акне, петехии, экхимоз, мультиформная эритема, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис; редкие: фурункулез, телеангиэктазия, острый паронихий; частота неизвестна: кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечастые: артралгия, миалгия и остеопороз; единичные: перелом вследствие напряжения; частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным расстройствам). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей* Очень частые: снижение клиренса креатинина; нечастые: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвами (с гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; единичные: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия; редкие: гематурия, протеинурия. Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния Нечастые: врожденные пороки у плода; единичные: аборт; редкие: гибель плода. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечастые: вагинальные язвы и воспаление; единичные: преходящая олигоспермия; редкие: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушения менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, гинекомастия; частота неизвестна: эректильная дисфункция. Общие нарушения и изменения в месте введения Очень частые: истощение, недомогание; нечастые: лихорадка*; редкие: озноб. *Информацию о тяжелых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения». В единичных случаях сообщалось о тяжелом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками угрожающих жизни осложнений могут быть: повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, сходные с возникающими при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов. Другие побочные реакции: головокружение, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: плохое самочувствие, осложнения дыхания, переходящие в одышку в состоянии покоя, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематемезис, повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушения заживления ран.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 2,5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 5 или 10 блистеров в картонной коробке. Таблетки по 5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 2 или 5 блистеров в картонной коробке. Таблетки по 10 мг: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 5 блистеров в картонной коробке.

За рецептом

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG. Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH. или: Салютас Фарма ГмбХ/Salutas Pharma GmbH. Гаупт Фарма Амарег ГмбХ/Haupt Pharma Amareg GmbH.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия/Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria. Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany. Или: Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия/Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany. Донаустауфер 378, 93055, Регенсбург, Германия/Donaustaufer Str. 378, 93055, Regensburg, Germany.