Метотаб 7,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТОТАБ (METOTAB)

действующее вещество: метотрексат; 1 таблетка содержит 2,5 мг, 7,5 мг или 10 мг метотрексата (в виде метотрексата динатрия); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Метотаб 2,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления. Надпись: 2,5. Метотаб 7,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления. Надпись: 7,5. Метотаб 10 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки с риской, допускаются вкрапления. Надпись: 10.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01. Антинеопластические средства. Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код АТХ L04A X03.

Метотрексат – производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует в течение S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей происходит быстрее, чем нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям. Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом. При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

При пероральном применении Метотаб быстро абсорбируется, биодоступность высокая (80 − 100 %). После приёма дозы 2 ´ 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови ( C max ) достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл. Приблизительно 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раз больше. Приблизительно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат. Метотрексат экскретируется преимущественно в неизменённом виде почками (путём фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах). Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата. У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата. Существует значительная межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, в частности при повторном дозировании. Клинические характеристики.

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (БМПРП). Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например фототерапии, PUVA-терапии и применения ретиноидов. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата. · Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л). · Злоупотребление алкоголем. · Печеночная недостаточность. · Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 5 0 мл/мин). · Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в том числе гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия). · Нарушения со стороны крови в анамнезе. · Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ), состояния иммунодефицита. · Стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта. · Период беременности или грудного вскармливания. · Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные препараты Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов. При применении метотрексата пациентам, которые одновременно принимают другие гепато- и гематотоксичные препараты (например, лефлуномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Пероральные антибиотики Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбирующиеся) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма. Антибиотики Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови Метотрексат связывается с белками плазмы крови и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, противосудорожными средствами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместном применении может приводить к развитию повышенной токсичности. Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует применять НПВП и метотрексат в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и вызвать повышение токсичности препарата. Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсическое действие. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать/применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо быть осторожными при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении сообщали о серьезных побочных реакциях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, и даже о единичных летальных случаях. Препараты, неблагоприятно действующие на костный мозг При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного подавления редуктазы дигидрофолиевой кислоты вследствие воздействия этих веществ и метотрексата. Препараты, вызывающие дефицит фолатов При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. Продукты, содержащие фолиевую кислоту или кислоту фолиновую Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата. Другие противоревматические препараты При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается. Сульфасалазин Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях. Меркаптопурин Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина. Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы. Ингибиторы протонного насоса При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразола или пантопразола) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщали о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, инфекций опорно-двигательного аппарата и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда восприимчивость к инфицированию увеличивается. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота вытесняют метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином, вследствие чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы). Холестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом. Цитостатики Клиренс метотрексата может снижаться при применении в комбинации с цитостатиками. Метотрексат может увеличить период полураспада 5-фторурацила. Теофиллин Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом. Напитки, содержащие кофеин и теофиллин Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеинсодержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата вследствие взаимодействия метотрексата и метилксантина с аденозиновыми рецепторами. Цитарабин Случаи тяжелых неврологических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином. При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего. В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата. Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, применявших метотрексат для лечения псориаза. У некоторых пациентов с псориазом, применявших метотрексат в комбинации с PUVA-терапией, сообщалось о раке кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата вследствие увеличения его токсического эффекта из-за длительной высокой концентрации метотрексата в сыворотке крови. Доказано, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации этого препарата в крови до потенциально токсичного уровня. Уровень метотрексата и леветирацетама необходимо тщательно контролировать у пациентов, получающих сопутствующую терапию этими двумя препаратами. Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксированы при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Лечение метотрексатом должно проводиться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и осведомленных о возможных рисках от применения метотрексата. Пациента необходимо четко проинформировать о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю. Врач должен указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать прием препарата 1 раз в неделю, и о том, что неправильное (ежедневное) применение может привести к тяжелым токсическим реакциям. Токсичность Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за пациентами со стороны квалифицированных врачей, имеющих опыт применения антиметаболитной терапии, с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных реакций. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии побочных реакций. Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третьем пространстве»), таким как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови длиннее и может привести к возникновению неожиданной токсичности. Если это возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом. Кровь и лимфатическая система Метотрексат может угнетать гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, значительное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза превышает риск тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста зафиксирована мегалобластная анемия. Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»). После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т.ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходящий острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена. Случаи серьезных побочных неврологических реакций от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, применявших метотрексат в комбинации с цитарабином. Особая осторожность необходима при одновременном приеме НПВП и метотрексата. Сообщалось о связанных с этим серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, таких как тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата. Функция печени Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно необходимо контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности лефлуномидом). Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую печеночную токсичность с возможным летальным исходом (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Оно, как правило, временное и бессимптомное и не является предвестником дальнейшего заболевания печени. Хроническая токсичность обычно проявляется после введения лекарственного средства в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствуют о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, благодаря чему токсическое действие усиливается при злоупотреблении алкоголем, ожирении, диабете и в пожилом возрасте. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрирует гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза. Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита B или обострение гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам, перенесшим гепатит B или C, необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими, как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации. Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного повышения уровня трансаминаз. Функция почек Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушениями функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с повышением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Состояния, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта При возникновении язвенного стоматита или диареи, гематемезиса, чёрного стула или примеси крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника. Нервная система Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально. Функция легких При лечении пациентов с нарушениями функции легких необходима особая осторожность. Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсия легких показала различные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). При подозрении на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции и опухоли. Метотрексат-индуцированные заболевания легких могут возникать остро в любое время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю. Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов при каждом последующем визите к врачу. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при возникновении стойкого кашля или одышки. Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза. Оппортунистические инфекции, в т.ч. пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii), могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учитывать возможность развития пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата. Иммунная система Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые во время лечения метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые очевидны или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме того, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с такими инфекциями, как ветряная оспа и опоясывающий лишай. Новообразования У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические препараты, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления этих осложнений. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими препаратами. Добавки фолиевой кислоты Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата. Прием фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов). Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц в возрасте от 50 лет. Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это крайне необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Фертильность и репродуктивная функция Фертильность Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста о всех возможных рисках, связанных с приемом препарата. Тератогенность – риск репродуктивной токсичности Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Поэтому врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидышах и врожденных пороках развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии. Рекомендуемые исследования и меры предосторожности Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва: Необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (ALT, AST, ЛФ), билирубина, альбумина сыворотки и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C). В зависимости от дозирования или применяемого протокола терапии необходимо регулярно контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне применения метотрексата. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратацией, снижением рН мочи, или пациенты с нарушениями функции почек имеют повышенный риск увеличения или только медленного снижения уровня метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать. У некоторых пациентов может также наблюдаться замедленное выведение метотрексата без вышеуказанных причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку ее возможное увеличение может привести к необратимой токсичности. Во время лечения (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяцев в дальнейшем): при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно). Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Исследования функции печени. Лечение не следует начинать или его следует прекращать, если имеются стойкие или значительные отклонения в функциональных тестах печени, других неинвазивных исследованиях фиброза печени или биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровня трансаминаз в два-три раза выше верхней границы нормы у пациентов с частотой 13-20 %. Постоянное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня сывороточного альбумина может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии. Гистологические изменения, фиброз и реже цирроз печени могут не предшествовать аномальным тестам функции печени. Существуют случаи цирроза при нормальных трансаминазах. Поэтому следует рассмотреть неинвазивные методы диагностики для мониторинга состояния печени, помимо тестов функции печени. Биопсию печени следует рассматривать индивидуально, учитывая сопутствующие заболевания пациента, анамнез и риски, связанные с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают чрезмерное употребление алкоголя в прошлом, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение и предшествующий контакт с гепатотоксичными препаратами или химическими веществами, а также длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства, за исключением явной необходимости. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксичные лекарственные средства, следует проводить тщательный мониторинг ферментов печени. С осторожностью назначать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как при лечении метотрексатом в единичных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз. Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, проведение биопсии печени не требуется до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г. Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска прежде всего включают злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатию, включая хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе, также (с возможно меньшей значимостью) сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по различным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторная биопсия печени рекомендуется после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г. Проведение биопсии печени не требуется таким пациентам: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (нарушения сердечной деятельности, изменения параметров свертывания крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни. Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, отменяющие биопсию печени, или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника). При умеренном фиброзе или цирroze прием метотрексата следует прекратить, при легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендуется провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, являются относительно частыми. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не являются противопоказанием к началу терапии метотрексатом или ее прекращению, лекарственное средство следует применять с осторожностью. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно необходимо контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности лефлуномидом). Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пациенты пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровень креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно при сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано провести процедуры по защелачиванию мочи и увеличению диуреза. Если имеются признаки нарушения функции почек (например, выраженные побочные реакции предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевыводящих путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровень креатинина повышается, дозу следует уменьшить. При уровне креатинина сыворотки выше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. При наличии таких факторов риска, как нарушения функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение НПВП не рекомендуется. Важно проверять потенциально повышенные уровни действующего вещества в течение 48 часов после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата. Исследования дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития острого или хронического интерстициального пневмонита, который часто сопровождается эозинофилией в крови; также сообщалось о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентов необходимо информировать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление во время лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Пневмонит может возникнуть на фоне применения препарата в любой дозе. Острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто сопровождавшаяся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приеме низких доз лекарственного средства. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациентов необходимо проинформировать о риске развития пневмонии и о необходимости немедленно обратиться к врачу при стойком кашле или затруднении дыхания. Кроме того, зафиксировано легочное альвеолярное кровотечение при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза. Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii, могут возникать на фоне применения метотрексата. При наличии у пациента симптомов нарушения легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis jirovecii. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за их возможной активации. В период применения метотрексата не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими препаратами. Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают. Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в процессе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В процессе УФ-облучения при одновременном введении метотрексата могут обостриться проявления псориаза. Необходимо устранить плевральный выпот и асцит до начала лечения метотрексатом. Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, что может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника. Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата. При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, назначая его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога. Энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия регистрировались у онкологических пациентов, получавших терапию метотрексатом, и не могут быть исключены для терапии метотрексатом при неонкологических показаниях. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов. Существуют данные о том, что комбинированное применение краниальной лучевой терапии и интратекального введения метотрексата повышает частоту случаев лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать симптомы нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный парез, энцефалопатия). Применение лекарственного средства детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется ввиду отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов. При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезенки вследствие распада лейкемических клеток). Лекарственное средство Метотаб содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат. Метотрексат необходимо с большой осторожностью применять при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. С особой осторожностью метотрексат следует принимать при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушениях функции легких. Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного повышения активности трансаминаз. Серьезные, иногда с летальным исходом, кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях наблюдались даже после однократного или длительного приема метотрексата. Защитную терапию кальция фолинатом (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Надлежащую неотложную терапию кальция фолинатом следует начинать в течение 42−48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата нужно контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии кальция фолинатом. А при лечении псориаза и псориатического артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение первых двух недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по меньшей мере 1 раз в месяц. Применение пациентам пожилого возраста При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать для выявления у них ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу необходимо снизить с учетом пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин Во время лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске мальформаций, связанных с применением метотрексата, и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. Во время лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности. Контрацепция у мужчин Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. В качестве меры предосторожности половозрелым пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и как минимум в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата. Беременность Лекарственное средство Метотаб противопоказано в период беременности по неонкологическим показаниям (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует предоставить медицинские рекомендации относительно риска вредных эффектов для ребенка, связанных с лечением, и выполнить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщалось о гибели плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Экспозиция у ограниченного числа беременных женщин (42) выявила увеличение частоты (1:14) мальформаций (краниальной, сердечно-сосудистой и дистальной). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития. • Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, применявших другие препараты. • Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4 % живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, которые обычно используются при применении препарата по онкологическим показаниям. Сообщалось, что лечение метотрексатом может привести к аборту. При отмене метотрексата до зачатия случаев отклонений от нормального течения беременности не зарегистрировано. Период грудного вскармливания Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, он противопоказан в период грудного вскармливания. Если применение метотрексата необходимо, перед началом терапии следует прекратить грудное вскармливание. Репродуктивная функция Поскольку метотрексат является генотоксичным веществом, всем женщинам, планирующим забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно ещё до начала терапии. Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии. Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что лекарственное средство Метотаб может спровоцировать оогенные и сперматогенные аномалии, олигоспермию, бесплодие, нарушения менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Метотаб оказывает слабое или умеренное нежелательное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные реакции со стороны центральной нервной системы, как утомляемость и спутанность сознания, сонливость, в единичных случаях может нарушаться способность управлять машинами и механизмами. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Важные предостережения относительно дозирования лекарственного средства Метотаб (метотрексат):

Метотрексат для лечения ревматоидного артрита и псориаза вульгарного следует применять 1 раз в неделю. Ошибочное дозирование при применении метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, включая летальный исход. Просьба внимательно прочитать этот раздел перед тем, как применять это лекарственное средство. Врач может указать в рецепте день приема препарата. Общую продолжительность лечения определяет врач. Применение лекарственного средства Метотаб должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Таблетки нужно глотать, не разжевывая, и запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов), за 1 часа до или через 1,5-2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю; если пациент страдает от тошноты – в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 часа). Дозу можно увеличивать постепенно до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный ответ, но она не должна превышать 20 мг метотрексата в неделю. Эффективность применения лекарственного средства обычно ожидают примерно через 2-6 недель. Когда желаемый клинический эффект будет достигнут, дозу нужно постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг в неделю однократно или, если пациент страдает от тошноты, – в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 часа). В зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости пациентом начальная доза может быть увеличена с шагом 2,5 мг в неделю. Недельная доза не должна превышать 20 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно можно ожидать примерно через 4-8 недель. Когда желаемый клинический эффект будет достигнут, дозу нужно постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата прекращают. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом до настоящего времени не установлена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении первоначального эффекта не менее чем в течение 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения применения лекарственного средства симптомы болезни могут проявиться вновь через 3-6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м² 2 поверхности тела. Более высокие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат применяют детям перорально в дозах до 20 мг/м² 2 поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Метотаб необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозу следует корректировать следующим образом: клиренс креатинина (мл/мин) – % дозы, которая должна вводиться: > 80 – 100 % дозы; 80 – 75 – 60 % ; 63 – 50 – 56 % ; < 50 – противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Метотаб назначают с большой осторожностью (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина >85,5 мкмоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раз по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы, а в некоторых случаях применение метотрексата следует прекратить.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям в возрасте до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности его применения в этой группе пациентов.

Случаи передозировки (иногда летальные) наблюдались, когда пациенты ошибочно принимали недельную дозу метотрексата ежедневно. Симптомами в этих случаях являются гематологические и желудочно-кишечные реакции. Пострегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата наблюдались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного введения. Сообщалось о передозировке вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Наиболее часто возникают симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в полости рта, тошнота, рвота, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Зафиксированы летальные случаи вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, иногда с летальным исходом, при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раз в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве относились к гематологическим или желудочно-кишечным реакциям. Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 –7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальцием фолинатом следует начинать как можно быстрее с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»). У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярными формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня печеночных ферментов). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B 12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В 12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет.

Наиболее серьёзными побочными реакциями при лечении метотрексатом являются угнетение кроветворной системы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24−48 часов после введения метотрексата), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомляемость и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности. По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии Нечасто: оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть летальными). Редко: фарингит, инфекция (включая реактивацию неактивных хронических инфекций), сепсис (включая летальные исходы). Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т. ч. пневмония), распространённое поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii*. Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C.

Со стороны пищеварительной системы Очень часто: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, абдоминальная боль, диарея (особенно в течение первых 24−48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24−48 часов после введения метотрексата). Часто: язвы полости рта. Нечасто: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, панкреатит. Редко: энтерит, мальабсорбция, гингивит, мелена. Очень редко: гематемезис, кровотечения. Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция. Часто: опоясывающий лишай, экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже. Нечасто: увеличение ревматических узелков, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, тяжёлые токсические проявления: герпетические кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулёз, болезненные эрозии при псориазе, нарушение заживления ран. Редко: петехии, акне, экхимозы, аллергический васкулит, мультиформная эритема, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис. Очень редко: фурункулёз, телеангиэктазия, острая паронихия. Частота неизвестна: кровоизлияния в коже, высыпания, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит, некроз кожи, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит. При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Сообщалось об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулёз, телеангиоэктазия.

Общие нарушения и изменения в месте введения Очень часто: истощение, недомогание. Нечасто: лихорадка, нарушение заживления ран. Очень редко: озноб. Частота неизвестна: гриппоподобные симптомы, астения, внезапная смерть, отёк.

Нарушения метаболизма Нечасто: развитие сахарного диабета.

Психические расстройства Нечасто: депрессия, спутанность сознания. Редко: изменения настроения, иногда бессонница, преходящие нарушения восприятия.

Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, головокружение. Часто: сонливость, утомляемость, парестезии. Нечасто: нарушения когнитивных функций, гемипарез. Редко: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редко: мышечная утомляемость и боль в конечностях, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва. Частота неизвестна: энцефалопатия, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения Часто: конъюнктивит. Редко: нарушения зрения (частично тяжёлая форма), тяжёлый тромбоз вены сетчатки, нечёткость зрения. Очень редко: нарушения зрения, ретинопатия, периорбитальный отёк, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: отклонения печёночных функциональных проб (повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы). Нечасто: гепатотоксичность, атрофия печени, хронический фиброз и цирроз печени, фиброз печени, жировая дистрофия печени, снижение уровня альбуминов сыворотки. Редко: острый гепатит. Очень редко: острый некроз печени, острое заболевание печени, печёночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»). Частота неизвестна: поражение печени, реактивация хронического гепатита.

Со стороны сердечной системы Редко: перикардит, экссудативный перикардит, выпот в полость перикарда, тампонада перикарда.

Со стороны сосудистой системы Нечасто: васкулит, аллергический васкулит. Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и лёгочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: кашель. Часто: пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией, лёгочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы или продолжительности лечения метотрексатом), симптомы, свидетельствующие о потенциально серьёзном поражении лёгких при интерстициальном пневмоните: сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела. Нечасто: лёгочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, одышка и бронхиальная астма, плевральный выпот. Редко: остановка дыхания. Очень редко: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание лёгких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста лёгочной функции. Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, лёгочное альвеолярное кровотечение, дыхательная недостаточность, плеврит, острый отёк лёгких.

Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения. Часто: угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, анемия или их комбинации, панцитопения. Редко: мегалобластная анемия. Очень редко: тяжёлое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия. Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы Очень часто: снижение клиренса креатинина. Нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением (с гематурией), воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия. Редко: нарушения электролитного баланса, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия. Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние Нечасто: врождённые пороки развития. Редко: аборт. Очень редко: внутриматочная гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: язвы и воспаление влагалища. Редко: преходящая олигоспермия. Очень редко: потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушения овогенеза, сперматогенеза, бесплодие, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, импотенция, гинекомастия. Частота неизвестна: аменорея, эректильная дисфункция.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от доз и частоты приёма метотрексата. Однако серьёзные побочные реакции могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно, через короткие промежутки времени, контролировать состояние пациента.

Со стороны опорно-двигательной системы и мягких тканей Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз. Редко: стрессовые переломы. Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто: сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата.

Описание некоторых побочных реакций Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от доз и частоты приёма метотрексата. Однако серьёзные побочные реакции могут наблюдаться даже при применении низких доз лекарственного средства, поэтому важно регулярно, через короткие промежутки времени контролировать состояние пациента. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения — через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с неповреждённым механизмом выведения. Лимфома или лимфопролиферативные расстройства: сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев стихали после прекращения лечения метотрексатом. В единичных случаях сообщалось о тяжёлом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, похожие на возникающие при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить приём метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов. Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения лёгочных функциональных тестов, лёгочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: недомогание, нарушение дыхания, переходящее в одышку в покое, боль в груди), хронические обструктивные заболевания лёгких, гематемезис, повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжёлые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

*Информацию о тяжёлых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, хранить в месте, недоступном для детей.

По 10 таблеток по 1 блистера из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке. По 10 таблеток по 3 блистера из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке. По 10 таблеток по 10 блистеров из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке.

По рецепту

Медак Гезельшафт фюр клиниште Шпециальпрепарате мбХ / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m . b . H .

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /Theaterstrasse,6, 22880 Wedel, Germany.