Метотаб 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТОТАБ (METOTAB)

действующее вещество: methotrexate; 1 таблетка содержит 2,5 мг, 7,5 мг или 10 мг метотрексата (в виде метотрексата натрия); вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: Метотаб 2,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления. Надпись: 2,5. Метотаб 7,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления. Надпись: 7,5. Метотаб 10 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки с риской, допускаются вкрапления. Надпись: 10.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01. Антинеопластические средства. Иммуносупрессанты, другие иммуносупрессанты. Код АТХ L04A X03.

Метотрексат – производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка ротовой полости и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей происходит быстрее, чем нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям. Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом. При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

При пероральном применении Метотаб быстро абсорбируется, биодоступность высокая (80 − 100 %). После приёма дозы 2 ´ 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови ( C max ) достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл. Примерно 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут удерживаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раз больше. Примерно 10 % от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат. Метотрексат экскретируется преимущественно в неизменённом виде почками (путём фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах). Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата. У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Не известно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата. Существует значительная межиндивидуальная и внутриindividualная вариабельность, в частности при повторном дозировании. Клинические характеристики.

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (БМАРП). Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например фототерапии, PUVA-терапии и применения ретиноидов. Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

· Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата. · Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л). · Злоупотребление алкоголем. · Печёночная недостаточность. · Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 5 0 мл/мин). · Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия). · Нарушения со стороны крови в анамнезе. · Тяжёлые, острые или хронические инфекции (например, туберкулёз или ВИЧ), иммунодефицитные состояния. · Стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта. · Период беременности или грудного вскармливания. · Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Анестезирующие средства на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, следствием чего является непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные препараты Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующем приеме других гепатотоксичных препаратов. При применении метотрексата пациентам, которые одновременно принимают другие гепато- и гематотоксичные препараты (например, леflunomid, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Пероральные антибиотики Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбирующиеся) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма. Антибиотики Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт. Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови Метотрексат связывается с белками плазмы крови и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, противосудорожными средствами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместном применении может приводить к развитию повышенной токсичности. Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует применять НПВП и метотрексат в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и вызвать повышение токсичности препарата. Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсическое действие. Однако в ходе клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Указанные препараты разрешается продолжать/применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо быть осторожными при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении сообщали о серьезных побочных реакциях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, и даже об отдельных летальных случаях. Препараты, неблагоприятно действующие на костный мозг При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетения редуктазы дигидрофолиевой кислоты вследствие воздействия этих веществ и метотрексата. Препараты, вызывающие дефицит фолатов При сопутствующей терапии препаратами, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. Продукты, содержащие фолиевую кислоту или фолиновую кислоту Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата. Другие противоревматические препараты При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается. Сульфасалазин Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях. Меркаптопурин Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина. Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может требовать коррекции дозы. Ингибиторы протонного насоса При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразола или пантопразола) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, инфекций опорно-двигательного аппарата и снижением количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда восприимчивость к инфицированию повышается. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота вытесняют метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином, вследствие чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы). Холестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом. Цитостатики Клиренс метотрексата может снижаться при применении в комбинации с цитостатиками. Метотрексат может увеличить период полураспада 5-фторурацила. Теофиллин Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом. Напитки, содержащие кофеин и теофиллин Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеинсодержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата вследствие взаимодействия метотрексата и метилксантина с аденозиновыми рецепторами. Цитарабин Случаи тяжелых невротических расстройств от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином. При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего. В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата. Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, применявших метотрексат для лечения псориаза. У некоторых пациентов с псориазом, применявших метотрексат в комбинации с PUVA-терапией, сообщалось о раке кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за усиления его токсического эффекта вследствие длительной высокой концентрации метотрексата в сыворотке крови. Доказано, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации этого препарата в крови до потенциально токсического уровня. Уровень метотрексата и леветирацетама необходимо тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами. Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксированы при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и знакомых с возможными рисками от применения метотрексата. Пациента необходимо четко проинформировать о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю. Врач должен указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать приём препарата 1 раз в неделю, и о том, что неправильное (ежедневное) применение может привести к тяжелым токсическим реакциям. Токсичность Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за пациентами со стороны квалифицированных врачей, имеющих опыт применения антиметаболитной терапии, с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных реакций. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендуемых защитных мерах. Однако приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Прекращение приёма метотрексата не всегда приводит к полной регрессии побочных реакций. Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третьем пространстве»), таким как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови дольше и может привести к возникновению неожиданной токсичности. Если это возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом. Кровь и лимфатическая система Метотрексат может угнетать гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, значительное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза превышает риск тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста зафиксирована мегалобластная анемия. Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»). После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т.ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался преходящий острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена. Случаи серьезных побочных неврологических реакций от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, применявших метотрексат в комбинации с цитарабином. Особая осторожность необходима при одновременном приёме НПВП и метотрексата. Сообщалось о связанных с этим серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, таких как тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата. Функция печени Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничивать употребление алкоголя. Особенно тщательно нужно контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом). Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую печеночную токсичность с возможным летальным исходом (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Оно обычно является временным и бессимптомным и не является предвестником дальнейшего заболевания печени. Хроническая токсичность обычно проявляется после введения лекарственного средства в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приёма общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствуют о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, вследствие чего токсическое действие увеличивается при злоупотреблении алкоголем, ожирении, диабете и в пожилом возрасте. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрирует гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза. Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита B или обострение гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесённым гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации. Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного повышения уровня трансаминаз. Функция почек Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушениями функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Состояния, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта При возникновении язвенного стоматита или диареи, гематемезиса, стула чёрного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может развиться геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника. Нервная система Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением кальция фолината без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально. Функция легких При лечении пациентов с нарушениями функции легких необходима особая осторожность. Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсия легких показала различные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). При подозрении на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции и опухоли. Метотрексат-индуцированные заболевания легких могут возникать остро в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приёме дозы 7,5 мг/неделю. Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов при каждом последующем визите к врачу. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при возникновении стойкого кашля или одышки. Кроме того, на фоне приёма метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза. Оппортунистические инфекции, в т.ч. пневмоцистная пневмония ( Pneumocystis jirovecii ), могут возникать на фоне приёма метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учитывать возможность развития пневмоцистной пневмонии ( Pneumocystis jirovecii ). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата. Иммунная система Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые во время лечения метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме того, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с такими инфекциями, как ветряная оспа и опоясывающий лишай. Новообразования У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления этих осложнений. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими средствами. Добавки фолиевой кислоты Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата. Приём фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов). Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B 12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B 12, особенно у лиц в возрасте от 50 лет. Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это крайне необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Фертильность и репродуктивная функция Фертильность Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после её прекращения. Кроме того, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приёмом препарата. Тератогенность – риск репродуктивной токсичности Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Поэтому врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидышах и врожденных пороках развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии. Рекомендуемые исследования и защитные меры Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва: Необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов ( АЛТ , АСТ, ЩФ), билирубина, альбумина сыворотки и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита ( A , B, C). В зависимости от дозирования или применяемого протокола терапии необходимо регулярно контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови, в том числе во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне применения метотрексата. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратацией, снижением рН мочи, или пациенты с нарушениями функции почек имеют повышенный риск увеличения или лишь медленного снижения уровня метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать. У некоторых пациентов может также наблюдаться замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку её возможное увеличение может привести к необратимой токсичности. Во время лечения (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяцев в дальнейшем): при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно). Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение кроветворной системы. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Исследования функции печени. Лечение не следует начинать или его следует прекратить, если имеются стойкие или значительные отклонения в функциональных тестах печени, других неинвазивных исследованиях на фиброз печени или биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровня трансаминаз в два-три раза выше верхней границы нормы у пациентов с частотой 13-20 %. Постоянное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня сывороточного альбумина может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии. Гистологическим изменениям, фиброзу и реже циррозу печени могут не предшествовать аномальные тесты функции печени. Существуют случаи цирроза при нормальных трансаминазах. Поэтому следует рассмотреть неинвазивные методы диагностики для мониторинга состояния печени, помимо тестов функции печени. Биопсию печени следует рассматривать индивидуально, учитывая сопутствующие заболевания пациента, историю болезни и риски, связанные с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают чрезмерное употребление алкоголя в прошлом, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение и предшествующий контакт с гепатотоксичными препаратами или химическими веществами, а также длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства, за исключением явной необходимости. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксичные лекарственные средства, следует проводить тщательный мониторинг ферментов печени. С осторожностью следует назначать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как при лечении метотрексатом в единичных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз. Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, проведение биопсии печени не требуется до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г. Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска включают прежде всего злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое повышение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатию, включающую хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе, а также (с возможно меньшей значимостью) сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по различным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторная биопсия печени рекомендуется после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г. Проведение биопсии печени не требуется таким пациентам: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (нарушения сердечной деятельности, изменения параметров свертывания крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни. Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуниха), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Приём метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, отменяющие биопсию печени, или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуниха). При умеренном фиброзе или циррозе приём метотрексата следует прекратить, при легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендуется провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, относительно часты. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не являются противопоказанием к началу терапии метотрексатом или её прекращению, лекарственное средство следует применять с осторожностью. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничивать употребление алкоголя. Особенно тщательно нужно контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом). Функциональные почечные пробы и исследования мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пациенты пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровень креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно при сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано провести процедуры по защелачиванию мочи и увеличению диуреза. Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные побочные реакции предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевыводящих путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровень креатинина повышается, дозу следует уменьшить. При уровне креатинина сыворотки выше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. При наличии таких факторов риска, как нарушения функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение НПВП не рекомендуется. Важно проверять потенциально повышенные уровни действующего вещества в течение 48 часов после приёма препарата, иначе может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата. Исследования дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития острого или хронического интерстициального пневмонита, который часто сопровождается эозинофилией в крови; также сообщалось о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентов необходимо информировать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита может свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Пневмонит может возникнуть на фоне применения препарата в любой дозе. Острая или хроническая интерстициальная пневмония, которая часто сопровождалась эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приёме низких доз лекарственного средства. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациентов необходимо проинформировать о риске развития пневмонии и необходимости немедленно обратиться к врачу при стойком кашле или затруднении дыхания. Кроме того, зафиксировано легочное альвеолярное кровотечение при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза. Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii , могут возникать на фоне применения метотрексата. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis jirovecii . Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему , он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период применения метотрексата не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими средствами. Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают. Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в процессе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В процессе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза. Необходимо устранить плевральный выпот и асцит до начала лечения метотрексатом. Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, что может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника. Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата. При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, назначая его при тяжелой форме псориаза, когда другие виды лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога. Энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия были зарегистрированы у онкологических пациентов, получавших терапию метотрексатом, и не могут быть исключены для терапии метотрексатом при неонкологических показаниях. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов. Существует доказательство того, что комбинированное применение краниальной лучевой терапии и интратекального введения метотрексата повышает частоту случаев лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать симптомы нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный парез, энцефалопатия). Применение лекарственного средства детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата данной категории пациентов. В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезенки вследствие распада лейкемических клеток). Лекарственное средство Метотаб содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство. Метотрексат необходимо с большой осторожностью применять при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. С особой осторожностью необходимо принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушениях функции легких. Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии метотрексатом без предварительного повышения активности трансаминаз. Серьезные, иногда с летальным исходом, кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях наблюдались даже после однократного или длительного приёма метотрексата. Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м 2 площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42−48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата нужно контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция. А при лечении псориаза и псориатического артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение первых двух недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, не реже 1 раз в месяц. Применение пациентам пожилого возраста При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать с целью выявления у них ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу необходимо снизить с учетом пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии. Перед началом лечения женщин детородного возраста необходимо проинформировать о риске мальформаций, связанных с применением метотрексата, и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам детородного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. В качестве меры предосторожности половозрелым пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.
• Значительные врождённые дефекты возникали у 6,6 % живорождённых детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4 % живорождённых детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врождённых пороков развития, в частности при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям. Сообщалось, что лечение метотрексатом может привести к аборту. При отмене метотрексата до зачатия случаев отклонений от нормального течения беременности не зарегистрировано.

Период кормления грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать серьёзные побочные реакции у младенцев, он противопоказан в период кормления грудью. Если применение метотрексата необходимо, перед началом терапии следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксичным веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно ещё до начала терапии. Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии. Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что лекарственное средство Метотаб может спровоцировать оогенные и сперматогенные аномалии, олигоспермию, бесплодие, нарушения менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Метотаб оказывает слабое или умеренное нежелательное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные реакции со стороны центральной нервной системы, как утомляемость и спутанность сознания, сонливость; в единичных случаях может нарушаться способность управлять машинами и механизмами. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Важные предупреждения о дозировании лекарственного средства Метотаб (метотрексат):

Метотрексат для лечения ревматоидного артрита и псориаза вульгарного следует применять 1 раз в неделю. Ошибочное дозирование при применении метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, включая летальный исход. Просим внимательно прочитать этот раздел перед тем, как применять данное лекарственное средство. Врач может указать в рецепте день приема препарата. Общую продолжительность лечения определяет врач. Применение лекарственного средства Метотаб должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта. Таблетки нужно глотать, не разжевывая, и запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов), за 1 часа до или через 1,5-2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю, если пациент страдает от тошноты – в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 часа). Дозу можно увеличивать постепенно до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный ответ, но она не должна превышать 20 мг метотрексата в неделю. Эффективность применения лекарственного средства обычно ожидают примерно через 2-6 недель. Когда желаемый клинический эффект будет достигнут, дозу нужно постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг в неделю однократно или, если пациент страдает от тошноты, – в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 часа). В зависимости от индивидуальной активности заболевания и переносимости пациентом начальная доза может быть увеличена с шагом 2,5 мг в неделю. Недельная доза не должна превышать 20 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно можно ожидать примерно через 4-8 недель. Когда желаемый клинический эффект будет достигнут, дозу нужно постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата прекращают. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом до сих пор не установлена, однако предыдущие данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта не менее чем в течение 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения применения лекарственного средства симптомы болезни могут проявиться снова через 3-6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м 2 поверхности тела. Более высокие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат применяют детям перорально в дозах до 20 мг/м 2 поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Метотаб необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек. Дозу следует корректировать следующим образом: Клиренс креатинина (мл/мин) % дозы, которая должна вводиться > 80 100 % дозы 80 75 % 60 63 % 50 56 % < 50 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с нарушениями функции печени

Метотаб назначают с большой осторожностью (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (имеющимися или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина >85,5 мкмоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раз по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы, в некоторых случаях применение метотрексата следует прекратить.

Препарат применять детям, больным острым лимфобластным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям в возрасте до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности его применения у этой группы пациентов.

Случаи передозировки (иногда летальные) встречались, когда пациенты ошибочно принимали недельную дозу метотрексата ежедневно. Симптомами в этих случаях являются гематологические и желудочно-кишечные реакции. Пострегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата наблюдались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного введения. Сообщалось о передозировке вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Наиболее часто возникают симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошнота, рвота, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Зафиксированы летальные случаи вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, иногда с летальным исходом, при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раз в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве относились к гематологическим или желудочно-кишечным реакциям.

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят ещё несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 –7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальцием фолинатом следует начинать как можно быстрее с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. В случае значительной передозировки может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»). У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярными формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня печеночных ферментов). Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина B12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет.

Самыми серьёзными побочными реакциями при лечении метотрексатом являются угнетение кроветворной системы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24−48 часов после введения метотрексата), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомляемость и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности. По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии Нечастые: оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть летальными). Редкие: фарингит, инфекция (включая реактивацию неактивных хронических инфекций), сепсис (включая летальные исходы). Очень редкие: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т.ч. пневмония), распространённое поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii*. Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита B, обострение гепатита C.

Со стороны пищеварительной системы Очень частые: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, абдоминальная боль, диарея (особенно в течение первых 24−48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в течение первых 24−48 часов после введения метотрексата). Частые: язвы полости рта. Нечастые: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, панкреатит. Редкие: энтерит, мальабсорбция, гингивит, мелена. Очень редкие: гематемезис, кровотечения. Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны кожи и подкожных тканей Очень частые: алопеция. Частые: опоясывающий лишай, экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже. Нечастые: увеличение ревматических узелков, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, тяжёлые токсические проявления: герпетические высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулёз, болезненные эрозии при псориазе, нарушение заживления ран. Редкие: петехии, акне, экхимозы, аллергический васкулит, мультиформная эритема, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис. Очень редкие: фурункулёз, телеангиэктазия, острый паронихий. Частота неизвестна: кровоизлияния в кожу, высыпания, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит, некроз кожи, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит. При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Сообщалось об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острый паронихий, фурункулёз, телеангиоэктазия.

Общие нарушения и изменения в месте введения Очень частые: истощение, недомогание. Нечастые: лихорадка, нарушение заживления ран. Очень редкие: озноб. Частота неизвестна: гриппоподобные симптомы, астения, внезапная смерть, отёк.

Нарушения обмена веществ Нечастые: развитие сахарного диабета.

Психические расстройства Нечастые: депрессия, спутанность сознания. Редкие: изменения настроения, иногда бессонница, преходящие нарушения восприятия.

Со стороны нервной системы Очень частые: головная боль, головокружение. Частые: сонливость, утомляемость, парестезии. Нечастые: нарушения когнитивных функций, гемипарез. Редкие: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редкие: мышечная усталость и боль в конечностях, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва. Частота неизвестна: энцефалопатия, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения Частые: конъюнктивит. Редкие: нарушения зрения (частично тяжёлая форма), тяжёлый тромбоз вены сетчатки, нечёткость зрения. Очень редкие: нарушения зрения, ретинопатия, периорбитальный отёк, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны гепатобилиарной системы Очень частые: отклонения печёночных функциональных проб (повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы). Нечастые: гепатотоксичность, атрофия печени, хронический фиброз и цирроз печени, фиброз печени, жировое перерождение печени, снижение уровня альбуминов сыворотки. Редкие: острый гепатит. Очень редкие: острый некроз печени, острое заболевание печени, печёночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»). Частота неизвестна: поражение печени, реактивация хронического гепатита.

Со стороны сердечной системы Редкие: перикардит, экссудативный перикардит, выпот в полость перикарда, тампонада перикарда.

Со стороны сосудистой системы Нечастые: васкулит, аллергический васкулит. Редкие: артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и лёгочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень частые: кашель. Частые: пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией, лёгочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы или продолжительности лечения метотрексатом), симптомы, свидетельствующие о потенциально серьёзном поражении лёгких при интерстициальном пневмоните: сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела. Нечастые: лёгочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, одышка и бронхиальная астма, плевральный выпот. Редкие: остановка дыхания. Очень редкие: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание лёгких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста лёгочной функции. Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, лёгочное альвеолярное кровотечение, дыхательная недостаточность, плеврит, острый отёк лёгких.

Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень частые: тромбоцитопения, лейкопения. Частые: угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, анемия или их комбинации, панцитопения. Редкие: мегалобластная анемия. Очень редкие: тяжёлое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы Нечастые: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия. Очень редкие: гипогаммаглобулинемия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы Очень частые: снижение клиренса креатинина. Нечастые: нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит (с гематурией), воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия. Редкие: нарушения электролитного баланса, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия. Очень редкие: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние Нечастые: врождённые пороки развития. Редкие: аборт. Очень редкие: внутриматочная гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечастые: язвы и воспаление влагалища. Редкие: преходящая олигоспермия. Очень редкие: утрата либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушения овогенеза, сперматогенеза, бесплодие, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, импотенция, гинекомастия. Частота неизвестна: аменорея, эректильная дисфункция.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от доз и частоты приёма метотрексата. Однако серьёзные побочные реакции могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно, через короткие промежутки времени, контролировать состояние пациента.

Со стороны опорно-двигательной системы и мягких тканей Нечастые: артралгия, миалгия, остеопороз. Редкие: стрессовые переломы. Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечастые: сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата.

Описание некоторых побочных реакций Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от доз и частоты приёма метотрексата. Однако серьёзные побочные реакции могут наблюдаться даже при применении низких доз лекарственного средства, поэтому важно регулярно, через короткие промежутки времени контролировать состояние пациента. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения – через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с неизменённым механизмом выведения.

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства: сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев стихали после прекращения лечения метотрексатом. В единичных случаях сообщали о тяжёлом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить приём метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: головокружение, судороги, лейкопатия, патологические изменения лёгочных функциональных тестов, лёгочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: недомогание, нарушения дыхания, переходящие в одышку в состоянии покоя, боль в груди), хронические обструктивные заболевания лёгких, гематемезис, повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжёлые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

*Информацию о тяжёлых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток по 1 блистеру из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке. По 10 таблеток по 3 блистеры из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке. По 10 таблеток по 10 блистеров из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-пленки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке.

За рецептом

Медак Гезельшафт фюр клиниште Шпециальпрепарате мбХ / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m . b . H .

Примечание: в исходном тексте на немецком языке в названии компании допущены опечатки («klinische», «Spezialpraparate», «fur», «Gesellschaft»); при переводе я сохранил оригинальное написание, так как это название организации, а не текст инструкции. Текст не содержит плейсхолдеров и не требует их сохранения.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /Theaterstrasse,6, 22880 Wedel, Germany.