Методжект 50 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТОДЖЕКТ ® (METOJECT ® )

действующее вещество: methotrexate; 1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг); вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: желто-коричневый прозрачный раствор без помутнений.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X03.

Противоревматическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона. Механизм действия. Метотрексат – это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путём конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита, хронического полиартрита и болезни Крона и в какой мере повышение внеклеточной концентрации аденозина, вызванное метотрексатом, способствует этому действию. Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП). Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях, проведённых с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали иного профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует придерживаться таких же рекомендаций, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Абсорбция. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При введении низких доз (7,5–80 мг/м 2 площади поверхности тела) средняя биодоступность составляет примерно 70 %, хотя возможны значительные межи внутрииндивидуальные вариации (25–100 %). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1–2 часа. Биодоступность метотрексата при подкожном введении составляет примерно 100 %. Распределение. Примерно 50 % метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма обнаруживаются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезёнке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6–7 часов и демонстрирует значительные вариации (3–17 часов). Период полувыведения у пациентов с имеющимся третьим пространством распределения (плевральный выпот, асцит) может удлиняться в 4 раз по сравнению с нормальной продолжительностью. Биотрансформация. Примерно 10 % введённой дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат. Экскреция. Метотрексат выводится в основном в неизменённом виде, прежде всего почками путём клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Примерно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Что касается печёночной недостаточности, то данных о снижении скорости выведения нет. Данные доклинического исследования безопасности. Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку традиционных исследований канцерогенности не проводилось, а исследования хронической токсичности на грызунах дали недостаточные для сравнения результаты, невозможно определить канцерогенность метотрексата для человека. Клинические характеристики.

– Активная форма ревматоидного артрита у взрослых; – полиартритная тяжёлая форма ювенильного (идиопатического) артрита, при неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства; – тяжёлая форма псориаза, особенно в виде бляшек, при неэффективности соответствующей терапии, например фототерапии, PUVA-терапии и применения ретиноидов, а также при тяжёлой форме псориатического артрита у взрослых; – болезнь Крона лёгкой и средней степени тяжести (как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, при резистентности или непереносимости тиопуринов.

– Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов лекарственного средства; – нарушение функции печени (заболевания печени, обусловленные алкоголем, или другие хронические заболевания печени); – злоупотребление алкоголем; – заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкоцитопения, тромбоцитопения или выраженная анемия; – тяжёлые острые или хронические инфекции, такие как туберкулёз и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита; – язвы в ротовой полости и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме; – нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл мл/мин); – сопутствующая вакцинация живыми вакцинами; – беременность и грудное вскармливание. Особые меры предосторожности. Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и/или принимать Методжект ® . Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательно промыть поражённый участок большим количеством воды. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Указанные препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением. Оксид азота. Применение оксида азота потенцирует действие метотрексата на фолиевую кислоту, повышая токсичность, что проявляется в виде тяжелой непредсказуемой миелосупрессии и стоматита. Хотя этот эффект можно уменьшить введением фолината кальция, следует избегать одновременного применения. Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства. Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому состояние пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), требует внимательного контроля из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления алкоголя. Подобный контроль также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно учащение случаев панцитопении и гепатотоксичности. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются, могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма. Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидам, сульфонамидам, ципрофлоксацину и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечная токсичность. Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместном применении может вызывать повышение токсичности. Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты вытесняют метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность (непрямое увеличение дозы). Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшать элиминацию метотрексата, а более высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают более высокую гематологическую токсичность. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов. Лекарственные средства, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга. При одновременном применении метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызывать подавление костного мозга (сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения. Одновременное применение метамизола и метотрексата может усилить гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать совместного введения. Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например сульфонамидов, триметоприма/сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Поэтому рекомендуется уделять особое внимание имеющемуся дефициту фолиевой кислоты. Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата. Другие противоревматические лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличения токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта® с другими противоревматическими лекарственными средствами (например соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном). Циклоспорин. Циклоспорин может потенцировать эффективность и токсичность метотрексата. Существует повышенный риск нарушения функции почек. Кроме того, существует биологическая правдоподобность чрезмерной иммуносупрессии и связанных с ней осложнений. Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и в результате привести к увеличению побочных эффектов из-за торможения синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных случаях в ходе нескольких исследований. Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровни меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином. Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) может приводить к замедлению или подавлению выведения метотрексата почками и тем самым к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор. Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом. Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метилксантина с аденозиновыми рецепторами. Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививки живыми вакцинами.

Пациента следует четко проинформировать, что лекарственное средство следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. При появлении симптомов токсического действия на желудочно-кишечный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом необходимо приостановить, поскольку при продолжении терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, угрожающие жизни пациента. Пациенты, проходящие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, который обладает соответствующими знаниями и опытом проведения лечения антиметаболитами. Ввиду возможности тяжёлых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта ®, и о рекомендуемых мерах безопасности. Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва. Следует делать общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулёз и гепатит с целью их исключения. В ходе лечения Нижеследующие исследования необходимо проводить 1 раз в неделю в течение первых 2 недель, затем каждые 2 недели в течение следующего месяца; затем, в зависимости от уровня количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, – по меньшей мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и по меньшей мере каждые 3 месяца после этого. При увеличении дозы также следует учитывать увеличение частоты мониторинга. Особенно пациентов пожилого возраста следует осматривать на предмет возникновения ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени. 1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки. 2. Развёрнутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксичные лекарственные средства (например, лефлуномид). 3. Исследование функции печени: не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если наблюдаются стойкие или значительные отклонения показателей функциональных печёночных проб, других неинвазивных исследований фиброза печени или биопсии печени. Зарегистрированы сообщения о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13–20 %. Стойкое повышение уровня печёночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжёлой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печёночных ферментов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения. Гистологические изменения, фиброз и редко цирроз печени могут не сопровождаться отклонениями от нормы результатов функциональных печёночных проб. Сообщалось о случаях цирроза печени, даже когда уровень трансаминаз был в норме. Поэтому следует рассмотреть возможность применения неинвазивных методов диагностики для мониторинга состояния печени в дополнение к функциональным печёночным пробам. Необходимость проведения биопсии печени следует рассматривать в каждом отдельном случае с учётом сопутствующих заболеваний, истории болезни пациента и рисков, связанных с биопсией. Факторами риска гепатотоксичности являются: злоупотребление алкоголем в анамнезе, стойкое повышение уровня печёночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение и прошлый опыт применения гепатотоксичных лекарственных средств или химических веществ, а также длительное лечение метотрексатом. Не следует применять какие-либо другие гепатотоксичные лекарственные средства во время лечения метотрексатом, кроме случаев, когда это крайне необходимо. Следует избегать употребления алкоголя (см. разделы «Противопоказания» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксичные лекарственные средства. Пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом следует соблюдать особую осторожность, поскольку во время терапии метотрексатом в единичных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз. 4. Следует контролировать почечную функцию путём проведения исследования и анализа мочи (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. В случае, когда функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывающих поражение почек, или могущих приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжёлых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом. Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровней некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови. Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата. 5. Оценка дыхательной системы: необходимо внимательно следить за симптомами нарушения функции лёгких и, при необходимости, провести исследование функции лёгких. Заболевание лёгких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Симптомы заболевания лёгких (в частности, сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие в процессе лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требуют прекращения лечения и прохождения тщательного обследования. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также сообщалось о летальных случаях. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием лёгких, вызванным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii. Поражения лёгких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/неделю. Поражение лёгких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Заболевания лёгких, вызванные метотрексатом, не всегда были полностью обратимыми. Это поражение может возникать при применении любых доз. Кроме того, на фоне приёма метотрексата сообщалось о лёгочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на лёгочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза. 6. Вследствие действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность в случае неактивных хронических инфекций (например, опоясывающего лишая, туберкулёза, гепатита B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о disseminированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом. Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться больным инсулинозависимым сахарным диабетом. Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому у пациентов с перенесённым гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, следует начать цитотоксическое лечение. Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма/сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению. Фоточувствительность. У отдельных пациентов, принимавших метотрексат, наблюдалась фоточувствительность, проявлявшаяся в виде повышенной реакции на солнечные лучи (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного или ультрафиолетового облучения, за исключением случаев, когда для этого есть медицинские показания. Пациентам следует использовать соответствующие средства для защиты от интенсивного солнечного облучения. Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе ультрафиолетового облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит), могут повысить токсичность метотрексата за счёт повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, который может привести к летальным последствиям, вызванным перфорацией кишечника. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата. Сообщалось о тяжёлых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжёлой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога. У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата с целью лечения неонкологических заболеваний. Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаления оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов. Натрий Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Фертильность Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение непродолжительного периода после прекращения терапии, а также вызывает нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в период его приёма – эффекты считаются обратимыми после прекращения терапии. Тератогенность Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Поэтому возможные риски воздействия на репродуктивную функцию, потери беременности и врождённых пороков развития следует обсуждать с пациентками репродуктивного возраста (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, например, сделав тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение как минимум шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может быть генотоксичным, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует забеременеть. Необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин детородного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после перерыва в использовании средств контрацепции). Женщинам детородного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности. Контрацепция у мужчин. Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключён. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца данных недостаточно. Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнёршам рекомендуется пользоваться надёжными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата. Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует проинформировать женщину о риске вредных эффектов для ребёнка, связанных с лечением, и провести ультразвуковые исследования развития плода. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, наблюдались гибель плода, выкидыши и врождённые аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врождённых пороков развития. Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5 % беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, применявших другие препараты. Значительные врождённые дефекты возникали у 6,6 % новорождённых, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4 % новорождённых, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врождённых пороков развития. При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности. Грудное вскармливание. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребёнка, поэтому грудное вскармливание следует прервать до начала и во время лечения. Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или грудного вскармливания. Фертильность. См. раздел «Особенности применения».

Во время лечения Методжектом ® следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (утомляемость и головокружение).

Важные предостережения относительно дозирования лекарственного средства Методжект ® (метотрексата)

Для лечения ревматоидного артрита, активного ювенильного идиопатического артрита, псориаза, псориатического артрита и болезни Крона метотрексат следует вводить 1 раз в неделю. Неправильное дозирование лекарственного средства Методжект ® может привести к серьезным побочным реакциям, включая летальный исход. Внимательно прочитайте этот раздел перед тем, как применять лекарственное средство. Назначать Методжект ® должны врачи, имеющие опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия. Общий уход за пациентом должен осуществляться медицинским персоналом. Однако в отдельных случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В таком случае врач должен провести подробную подготовку пациента к применению препарата. Первую инъекцию лекарственного средства Методжект ® следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Методжект ® следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции. Продолжительность курса лечения определяет врач. Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например, с асцитом или плевральным выпотом. Таким пациентам требуется особенно тщательный мониторинг токсичности и уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата. Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для однократного применения. Примечание: при смене перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата ввиду различной биодоступности при разных путях введения. Может быть целесообразным добавление к текущей схеме лечения фолиевой кислоты.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4–8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно уменьшать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети в возрасте до 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита. Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² 2 поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м² 2 поверхности тела 1 раз в неделю. Также может потребоваться увеличение частоты мониторинга при повышении дозы. Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт работы с детьми и подростками. Применение лекарственного средства Методжект ® для детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения в этой группе пациентов.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом. Рекомендуется ввести парентерально пробную дозу 5–10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразических побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2–6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно уменьшать до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона. · Индукционная терапия. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8–12 недель. · Поддерживающая терапия. Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Максимальная недельная доза. Доза может быть увеличена при необходимости, но в целом она не должна превышать максимальную рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В отдельных случаях повышенная доза может быть клинически оправданной, но не должна превышать недельную дозу 30 мг метотрексата, так как повышается токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью. Методжект ® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом: Клиренс креатинина (мл/мин) Дозирование (%) ≥ 60 100 % стандартной дозы 30–59 50 % от стандартной дозы < 30 Методжект ® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с имеющимся тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем. Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, наблюдаемым в пожилом возрасте.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит). Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раз по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Метотрексат не рекомендован к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности. Методжект ® 50 мг/мл не рекомендован для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения у данной категории пациентов.

Симптомы передозировки. Случаи передозировки отмечались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном пероральном приёме метотрексата ежедневно вместо 1 раз в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, наблюдавшиеся в таких случаях, в большинстве относились к гематологическим и желудочно-кишечным реакциям и включали лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата. При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентна или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальция фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10 –7 моль/л. В случае снижения уровня лейкоцитов при приёме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальцием фолинатом следует начинать как можно скорее, с последующим многократным приёмом препарата (минимум 4 раз) в таких же дозах с интервалом 3–6 часов. В случае тяжёлой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока. У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, уменьшение выпадения волос и повышение уровней ферментов печени). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.

Наиболее серьёзные побочные реакции метотрексата включают угнетение костного мозга, лёгочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса — Джонсона. Чаще всего среди побочных реакций встречаются расстройства желудочно-кишечного тракта, например стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонения показателей функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы). Другими распространёнными нежелательными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, усталость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражения ротовой полости, диарея, экзантема, эритема и зуд. В большинстве случаев побочные реакции обратимы при их раннем выявлении. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем из-за возможного возобновления токсичности. Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), единично (< 1/10000), частота неизвестна (не можно определить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: нечасто — герпес (Herpes zoster), фарингит. Единично — Herpes-simplex-Hepatitis. Редко — оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис (в некоторых случаях могут быть летальными), конъюнктивит. Частота неизвестна — нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление лёгких, реактивацию гепатита B и обострение гепатита C. Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы): единично — лимфома (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже). Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Нечасто — панцитопения. Редко — мегалобластная анемия. Единично — агранулоцитоз, тяжёлое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфопролиферативные заболевания (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже). Частота неизвестна — лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить приём метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов. Со стороны иммунной системы: редко — гипогаммаглобулинемия, тяжёлые аллергические реакции, анафилактический шок. Метаболические нарушения: нечасто — начальная стадия диабета. Психические расстройства: нечасто — депрессия, спутанность сознания. Редко — изменения настроения. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, утомляемость, сонливость. Нечасто — гемипарез, головокружение, судороги, депрессия. Редко — параличи, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, кратковременное нарушение восприятия. Единично — боль, мышечная астения или парестезия/гипестезия, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич. Частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия. Со стороны органов зрения: редко — нарушения зрения (нечёткость зрения, помутнение зрения), серьёзные нарушения зрения неизвестной этиологии. Единично — нечёткость зрения, ретинопатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — васкулит. Редко — перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и лёгочную эмболию). Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжёлое повреждение лёгких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка. Нечасто — фиброз лёгких, плевральный выпот. Редко — дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания лёгких, плевральный выпот. Частота неизвестна — носовые кровотечения, лёгочное альвеолярное кровотечение. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе; воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24–48 часов после применения метотрексата). Часто — диарея (особенно в течение первых 24–48 часов после применения метотрексата). Нечасто — язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта, энтерит, рвота, панкреатит. Редко — мелена, гингивит. Единично — гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон. В случае возникновения диареи или язв во рту и в горле лечение следует прекратить из-за риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина. Нечасто — жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается на фоне нормальных показателей печеночных ферментов), снижение уровня альбуминов сыворотки крови. Редко — острый гепатит, гепатотоксичность. Единично — печёночная недостаточность, острый некроз печени. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания, эритема, зуд. Нечасто — реакции фоточувствительности, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания на коже, крапивница. Редко — повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит. Единично — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиленная пигментация, острая паронихия, некроз кожи, фурункулёз, телеангиэктазии. Частота неизвестна: шелушение кожи / эксфолиативный дерматит. Со стороны опорно-двигательной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз. Редко — переломы в связи с напряжением. Частота неизвестна — остеонекроз челюсти (является вторичным по отношению к лимфопролиферативным нарушениям). Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушенное мочеиспускание. Редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса, азотемия. Частота неизвестна — протеинурия. Со стороны репродуктивной системы: нечасто — воспаление и образование язв во влагалище, врождённые пороки развития плода. Редко — аборт, олигоспермия, нарушение менструального цикла. Единично — потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная гибель плода. Общие нарушения и изменения в месте введения: редко — жар, замедленное заживление ран. Единично — повреждение (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после подкожной инъекции. Частота неизвестна — астения, некроз в месте инъекции, отёк. Описание некоторых побочных реакций: частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах препарата могут возникнуть серьёзные побочные реакции, поэтому большое значение имеет регулярный частый контроль состояния пациента со стороны врача. Лимфома или лимфопролиферативные расстройства: сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые иногда исчезали после прекращения лечения метотрексатом. Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения. Сообщение о побочных реакциях: сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света. Несовместимость. Методжект ® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Предварительно заполненные шприцы по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) раствора. По 1 шприца со встроенной в него инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурной ячейковой упаковке (блистере), вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковочную коробку. На все шприцы нанесена градуировка.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении есть только фраза «За рецептом» без самого текста.

Медак Гезельшафт фюр клиниште Шпециальпрепарате мбХ / Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия / Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.