Метамізол Калцекс 500 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕТАМИЗОЛ КАЛЬЦЕКС (METAMIZOLE KALCEKS)

Действующее вещество: метамизол натрия моногидрат; 1 мл раствора содержит метамизола натрия моногидрата 500 мг; 2 мл раствора (1 ампула) содержит метамизола натрия моногидрата 1000 мг; 5 мл раствора (1 ампула) содержит метамизола натрия моногидрата 2500 мг; вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный от почти бесцветного до коричневато-желтоватого цвета раствор, практически без частиц.

Анальгетики и антипиретики. Производные пиразолона. Метамизол натрия. Код АТХ N02B B02.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Метамизол является производным пиразолона, нестероидным противовоспалительным препаратом, который оказывает выраженное анальгетическое, жаропонижающее и спазмолитическое действие, а также, в меньшей степени, противовоспалительное действие. Метамизол, ингибируя ферменты циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), ингибирует синтез простагландинов в периферической и центральной нервной системе. Метамизол стимулирует высвобождение β-эндорфинов, снижает уровень эндогенных пирогенов и действует непосредственно на терморегуляторный центр в гипоталамусе. Как и в случае других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антиноцицептивное действие метамизола считается центральным. Подобно морфину, но в отличие от большинства аспириноподобных препаратов, метамизол действует непосредственно на передачу болевых сигналов. Существует также предположение, что обезболивающее действие метамизола индуцируется воздействием непосредственно на нервные рецепторы в ноцицептивной системе. Метамизол оказывает более сильное обезболивающее действие, чем ацетилсалициловая кислота или парацетамол. Жаропонижающее действие метамизола является центральным. Метамизол, возможно, через активные метаболиты ингибирует синтез простагландина, что приводит к снижению температуры и, по аналогии, к аналгезии. Считается, что метамизол может также влиять на ингибирование синтеза простагландинов, преодолевая гематоэнцефалический барьер. Спазмолитическое действие основано на способности метамизола ингибировать внутриклеточное высвобождение ионов Ca 2+ . Ингибирующее действие метамизола на внутриклеточное высвобождение ионов Ca 2+ , вероятно, вызвано ингибированием инозитолфосфатного (IP) ответа в клетках ATФ LTK8. Ингибирующее действие метамизола на накопление IP может быть результатом прямого ингибирования фосфолипазы С (PLC). Это также может быть вызвано ухудшением активации PLC рецептором, связанным с G-белком (GPCR).

Абсорбция

После внутримышечного введения биодоступность 4-метил-аминоантипирина (MAA) составляет примерно 87 %. После внутримышечного введения однократной дозы 1 г метамизола максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) MAA и 4-аминоантипирина (АА) составила 11,4 мг/л и 1,6 мг/л соответственно. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составило 1,7 и 5,5 часа соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 58 % для MAA, 48 % для AA, 18 % для 4-формиламиноантипирина (FAA) и 14 % для 4-ацетиламиноантипирина (AAA). Период полувыведения метамизола из плазмы крови in vitro составляет примерно 16 минут. После внутривенного введения метамизола средний объём распределения MAA составляет примерно 33,5 л. Метамизол проникает через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер. Активные метаболиты выводятся в грудное молоко.

Биотрансформация

Метамизол подвергается большой биотрансформации в печени, а его основные метаболиты обладают фармакологической активностью. Клиническая эффективность в основном обеспечивается MAA и, в меньшей степени, AA. Метаболиты AAA и FAA считаются фармакологически неактивными.

Выведение

Метамизол выводится с мочой в виде метаболитов. Основными метаболитами в моче являются неактивные метаболиты AAA и FAA. После внутривенного введения более 90 % радиоактивно меченной дозы выделяется с мочой и менее 10 % – с калом. Период полувыведения MAA составляет примерно 3 часа, а период полувыведения AA – примерно 6 часов.

Особые группы пациентов

У людей пожилого возраста площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличена в 2-3 раза. Следует избегать введения высоких доз метамизола пациентам пожилого возраста.

Имеющаяся информация о пациентах с почечной недостаточностью указывает на снижение скорости выведения некоторых метаболитов (ААА и FAA) метамизола. Поэтому следует избегать введения высоких доз пациентам с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения активного метаболита MAA увеличен примерно в 3 раза. Пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется применять более низкие дозы метамизола.

Клинические характеристики.

Лекарственное средство Метамизол Кальцекс, раствор для инъекций, предназначен для кратковременного применения: - при сильной или продолжительной боли, когда другие терапевтические методы оказались неэффективными, при: - острых почечных коликах, - головной боли, - боли после операции, - другой острой боли; - при тяжёлой или продолжительной лихорадке, когда другие жаропонижающие средства неэффективны. Метамизол следует применять только тогда, когда другие анальгетики и жаропонижающие средства неэффективны или когда нет альтернативного варианта лечения. Парентеральное введение показано только в случае, когда пероральное применение невозможно.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу, к другим производным пиразолона или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. - Агранулоцитоз в анамнезе, вызванный метамизолом, другими пиразолонами или пиразолидинами. - Тяжелая аллергическая реакция в анамнезе (например, приступ астмы, ангионевротический отек или анафилаксия) на ацетилсалициловую кислоту, парацетамол или другие НПВП. - Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Тяжелая печеночная недостаточность. - Острая печеночная порфирия. - Нарушение функции костного мозга или заболевание системы кроветворения. - Врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза). - Третий триместр беременности.

- Индукторы ферментов (например, глютетимид) могут снизить действие метамизола. - Олеандомицин: совместное применение с олеандомицином уменьшает его концентрацию в плазме крови, но увеличивает среднее время абсорбции. - Ацетилсалициловая кислота: активный метаболит метамизола, 4-метил-амино-антипирин (МАА), в зависимости от концентрации, уменьшает или полностью предотвращает ингибирование агрегации тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. - Антикоагулянты типа кумарина: метамизол снижает активность антикоагулянтов типа кумарина за счёт индукции ферментов печени. - Алкоголь: алкоголь в сочетании с метамизолом усиливает обезболивающее действие метамизола. Фармакокинетическая индукция метаболизма ферментов Метамизол может индуцировать метаболизм ферментов, включая CYP2B6 и CYP3A4. Совместное применение метамизола с бупропионом, efavirenz, метадоном, вальпроатом, циклоспорином, такролимусом или сертралином может вызвать снижение концентрации этих препаратов в плазме крови с потенциальным снижением клинической эффективности. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении метамизола; клинический ответ и/или уровень лекарственных средств должны контролироваться при необходимости.

Агранулоцитоз Лечение метамизолом может вызвать агранулоцитоз, который может привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Он может возникнуть даже после предшествующего применения метамизола без негативных последствий. Агранулоцитоз, вызванный метамизолом, является идиосинкразической побочной реакцией. Агранулоцитоз не зависит от дозы и может возникнуть в любое время в течение лечения и даже вскоре после его прекращения. Пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить лечение и немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении любых симптомов, указывающих на агранулоцитоз (например, лихорадка, озноб, боль в горле и болезненные изменения слизистой оболочки, особенно в полости рта, носу и горле, а также в области половых органов или анального отверстия). Если метамизол применяется при лихорадке, некоторые симптомы развивающегося агранулоцитоза могут остаться незамеченными. Аналогичным образом симптомы могут маскироваться у пациентов, получающих антибиотикотерапию. При появлении признаков и симптомов, указывающих на агранулоцитоз, следует немедленно провести общий анализ крови (включая развернутый анализ крови) и прекратить лечение на время ожидания результатов. Если диагноз подтвержден, лечение нельзя возобновлять (см. раздел «Противопоказания»). Метамизол следует применять только в том случае, когда польза от применения препарата превышает потенциальный риск побочных явлений или когда нет возможности выбрать альтернативное лекарственное средство. Анафилактический шок В редких случаях применение метамизола может вызвать опасные для жизни реакции с потенциально летальным исходом – анафилактический шок (см. также раздел «Побочные реакции»). Анафилактические/анафилактоидные реакции Парентеральное введение метамизола было связано с повышенным риском развития анафилактических и анафилактоидных реакций (см. также раздел «Побочные реакции»). Риск таких реакций значительно выше у пациентов с (см. также раздел «Противопоказания»): - бронхиальной астмой, особенно в сочетании с сопутствующим риносинуситом или полипами в носу; - хронической крапивницей; - непереносимостью алкоголя (эти пациенты реагируют на минимальное количество алкоголя такими симптомами, как чихание, слезотечение и покраснение лица, что может указывать на недиагностированный анальгетический астматический синдром); - повышенной чувствительностью к красителям (например, к тартразину) или к консервантам (например, к бензоатам). В упомянутых группах высокого риска метамизол следует применять только в случае крайней необходимости и после тщательного изучения соотношения потенциальной пользы/риска и под строгим медицинским наблюдением. Снижение артериального давления В некоторых случаях введение метамизола может вызвать гипотензивные реакции (см. также раздел «Побочные реакции»). Эти реакции зависят от применяемой дозы и происходят чаще при парентеральном применении, чем при пероральном. Риск гипотонии выше: - если внутривенную инъекцию вводят слишком быстро; - у пациентов с гипотонией, уменьшенным объемом жидкости – электролитов или дегидратацией, а также у пациентов с нестабильной гемодинамикой или недостаточностью кровообращения (например, пациенты с инфарктом миокарда или политравмой); - у пациентов с высокой температурой. Для этих пациентов необходимость в применении метамизола следует тщательно оценить; метамизол вводят под строгим медицинским наблюдением, тщательно контролируя состояние пациента. Меры предосторожности (например, стабилизация кровообращения) могут потребоваться для снижения риска гипотонии. Тяжелые кожные реакции Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть угрожающими для жизни или фатальными, регистрировались при лечении метамизолом. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах кожных реакций и внимательно за ними наблюдать. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, лечение метамизолом следует отменить и ни в коем случае не начинать его повторно (см. раздел «Противопоказания»). В связи с применением метамизола сообщалось о случаях гемолитической анемии, апластической анемии, токсического эпидермального некролиза и пузырчатки обыкновенной (pemphigus vulgaris) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с тяжелой ишемической болезнью сердца или тяжелым стенозом сосудов головного мозга следует вводить метамизол при тщательном мониторинге гемодинамических показателей пациента. Вводить метамизол внутривенно следует медленно (см. раздел «Способ применения и дозы»), чтобы избежать гипотонии и обеспечить немедленное прекращение введения препарата при появлении первых признаков анафилактической/анафилактоидной реакции. Применение метамизола пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует рассматривать после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Необходимо принять соответствующие меры предосторожности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) инъекции метамизола противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»). Метамизол может вызвать развитие острого приступа порфирии, поэтому противопоказан пациентам с порфирией (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственное поражение печени Сообщалось о случаях острого гепатита, который наступал в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения, преимущественно гепатоцеллюлярного характера, у пациентов, применявших метамизол. Признаки и симптомы включают повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови с желтухой или без нее, часто в контексте реакций гиперчувствительности к другим лекарственным средствам (например, высыпания на коже, дискразии крови, лихорадка и эозинофилия) или в сочетании с признаками аутоиммунного гепатита. Большинство пациентов выздоровели после прекращения лечения метамизолом, однако в отдельных случаях сообщалось о прогрессировании острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Механизм поражения печени, вызванного метамизолом, точно не установлен, но данные указывают на иммуноаллергический механизм. Пациенты должны обращаться к своему врачу при появлении симптомов, указывающих на поражение печени. У таких пациентов следует прекратить применение метамизола и оценить функцию печени. Метамизол не следует повторно применять пациентам с эпизодом повреждения печени во время лечения метамизолом, для которого не было установлено других причин повреждения печени.

Беременность

Имеются только ограниченные данные о применении метамизола беременным женщинам. На основании опубликованных данных о беременных, подвергшихся воздействию метамизола в первом триместре (n = 568), доказательств тератогенного или эмбриотоксического действия выявлено не было. В отдельных случаях разовые дозы метамизола в первом и втором триместрах могут быть приемлемыми, если нет других вариантов лечения. Однако, как правило, применение метамизола в первом и втором триместрах не рекомендуется. Применение препарата в третьем триместре беременности связано с токсичностью для плода (почечная недостаточность и сужение артериального протока (ductus arteriosus)), поэтому оно противопоказано в третьем триместре беременности (см. раздел «Противопоказания»). Если метамизол случайно введен в течение третьего триместра, следует проводить ультразвуковое и эхокардиографическое наблюдение за амниотической жидкостью и артериальным протоком. Метамизол проникает через плацентарный барьер. У животных метамизол вызывал репродуктивную токсичность, но не тератогенность.

Период грудного вскармливания

Метаболиты метамизола выделяются в грудное молоко в значительном количестве, и нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует избегать повторного применения метамизола во время грудного вскармливания. В случае однократного применения метамизола кормящим грудью матерям рекомендуется сцедить и утилизировать грудное молоко в течение 48 часов после приема дозы препарата.

Применение метамизола может вызывать сонливость, утомляемость и гипотензию. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы, а также им следует воздерживаться от выполнения любых работ, требующих внимания и быстрой реакции, если возникает любой из указанных симптомов.

Лекарственное средство Метамизол Кальцекс можно вводить внутривенно или внутримышечно. Из-за риска серьёзных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») раствор метамизола для инъекций следует вводить под строгим медицинским наблюдением и с готовностью, в случае необходимости, оказать экстренную помощь. Дозы Дозу определяют, основываясь на интенсивности боли или выраженности лихорадки и индивидуальной чувствительности к лекарственному средству Метамизол Кальцекс. Важно выбрать наименьшую дозу, которая обеспечивает контроль боли и лихорадки. У детей и подростков в возрасте до 14 лет разовая доза составляет от 8 до 16 мг метамизола на килограмм массы тела. У детей с лихорадкой обычно достаточно 10 мг метамизола на килограмм массы тела. Взрослым и подросткам в возрасте от 15 лет (> 53 кг) можно вводить до 1000 мг в виде разовой дозы. Исходя из максимальной суточной дозы, разовую дозу можно вводить до 4 раз в день с интервалом от 6 до 8 часов. Выраженное действие ожидается через 30 минут после парентерального введения. Внутривенную инъекцию необходимо осуществлять очень медленно, чтобы уменьшить риск гипотензивной реакции. В таблице ниже приведены рекомендуемые разовые дозы и максимальные суточные дозы лекарственного средства в зависимости от массы тела или возраста: Масса тела Разовая доза Максимальная суточная доза кг возраст мл мг мл мг 5-8 3-11 месяцев 0,1-0,2 50-100 0,4-0,8 200-400 9-15 1-3 лет 0,2-0,5 100-250 0,8-2,0 400-1,000 16-23 4-6 лет 0,3-0,8 150-400 1,2-3,2 600-1,600 24-30 7-9 лет 0,4-1,0 200-500 1,6-4,0 800-2,000 31-45 10-12 лет 0,5-1,4 250-700 2,0-5,6 1,000-2,800 46-53 13-14 лет 0,8-1,8 400-900 3,2-7,2 1,600-3,600 >53 ≥15 лет 1,0-2,0* 500-1,000* 4,0-8,0* 2,000-4,000* * При необходимости разовая доза может быть увеличена до 5 мл (соответствует 2500 мг метамизола), а суточная доза может быть увеличена до 10 мл (эквивалентно 5000 мг метамизола). Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты Пациентам пожилого возраста, ослабленным пациентам и пациентам со сниженным клиренсом креатинина следует снизить дозу, поскольку выведение метаболитов метамизола может быть замедленным. Печёночная и/или почечная недостаточность Из-за снижения скорости выведения при почечной или печёночной недостаточности следует избегать введения многократных высоких доз. Снижение дозы не требуется при краткосрочном применении. До настоящего времени недостаточно опыта длительного применения метамизола у пациентов с тяжёлой печёночной или почечной недостаточностью. Продолжительность лечения Лекарственное средство Метамизол Кальцекс предназначено только для краткосрочного применения (см. также раздел «Особенности применения»). Указания по применению Лекарственное средство Метамизол Кальцекс можно смешивать (использовать в смеси) или разводить 5 % раствором глюкозы, 0,9 % раствором натрия хлорида или раствором Рингера лактата. Вводить внутривенно медленно (вводя не более 1 мл в минуту). Пациент должен находиться в положении лёжа на спине. Внутримышечную инъекцию следует подготовить в виде раствора, близкого по температуре к температуре тела. Как вскрыть ампулу? 1) Повернуть ампулу цветной точкой вверх. Если в верхней части ампулы есть какой-либо раствор, осторожно постучать пальцем, чтобы весь раствор попал в нижнюю часть ампулы. 2) Вскрывать ампулы двумя руками; удерживая нижнюю часть ампулы одной рукой, другой рукой отломить верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки (см. рисунки ниже). Любой неиспользованный лекарственный средство или материал отходов следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Незважая на широкое применение, данные о передозировке метамизола ограничены. Симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, расстройство желудка, боль в животе, сухость во рту, усталость, гипотензию (которая иногда приводит к шоку) и высыпания на коже. Иногда наблюдаются головная боль, слабость, крапивница и лихорадка. Острая передозировка может привести к ухудшению функции почек/острой почечной недостаточности (например, вследствие интерстициального нефрита), возможна симптоматика со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, кома, судороги) и тахикардия. Лечение: Специфический антидот неизвестен. Терапия симптоматическая. Основной метаболит (4-метил-аминоантипирин) может быть выведен гемодиализом, гемофильтрацией или гемоперфузией.

Побочные реакции перечислены согласно классам систем органов MedDRA. Для частоты проявлений использована следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны крови и лимфатической системы: Редко: лейкопения. Очень редко: агранулоцитоз, тромбоцитопения. Частота неизвестна: гемолитическая анемия, апластическая анемия. Риск развития агранулоцитоза невозможно предсказать. Это может произойти, даже если метамизол применялся ранее без каких-либо осложнений. Агранулоцитоз опасен для жизни и может привести к летальному исходу (см. также раздел «Особенности применения»). Типичными симптомами агранулоцитоза являются лихорадка, озноб, боль в горле, затрудненное глотание, язвы в ротовой полости или другие поражения слизистых оболочек (например, носа, половых органов, заднего прохода и прямой кишки). В очень редких случаях могут быть увеличены лимфатические узлы. При возникновении любого из этих симптомов применение метамизола следует немедленно прекратить, не дожидаясь результатов лабораторных исследований. Со стороны иммунной системы: Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, анафилактический шок (потенциально летальный). Такие реакции могут развиваться во время инъекции метамизола, особенно при внутривенном введении, или в течение нескольких часов после введения препарата. Обычно эти реакции развиваются в течение одного часа после применения препарата. Умеренно тяжелые аллергические реакции обычно поражают кожу и слизистые оболочки и включают зуд, жжение, покраснение, крапивницу или отек. Реже они проявляются как желудочно-кишечные расстройства. В более тяжелых случаях симптомы затрагивают весь организм и могут включать ангионевротический отек, тяжелый бронхоспазм, одышку, нарушения сердечной деятельности, гипотонию, что, в свою очередь, может привести к потенциально летальному анафилактическому шоку. Нарушения обмена веществ и питания: Сообщалось об острых случаях порфирии после применения метамизола. Со стороны нервной системы: Частота неизвестна: сонливость, утомляемость, головная боль. Со стороны сосудов: Частота неизвестна: гипотензия (см. раздел «Особенности применения»). Риск развития гипотензивной реакции увеличивается, если внутривенную инъекцию проводить слишком быстро. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Сообщалось о случаях бронхоспазма в связи с использованием метамизола. Поступали сообщения об одышке и остановке дыхания. Со стороны ЖКТ: Частота неизвестна: тошнота и рвота, раздражение желудка, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: Частота неизвестна: лекарственное поражение печени, включая острый гепатит, желтуху, повышение уровня ферментов печени (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей: Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и индуцированный лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS) при применении метамизола (см. раздел «Особенности применения»). Часто: высыпания на коже. Частота неизвестна: диафорез, крапивница, высыпания, связанные с применением лекарственного средства, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия и системные симптомы (DRESS). Сообщалось о цианозе и случаях пузырчатки обыкновенной (pemphigus vulgaris). Со стороны почек и мочевыделительной системы: Частота неизвестна: острая почечная недостаточность, острый интерстициальный нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения: Возможны болевые ощущения и локальные реакции в месте введения. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Метамизол нельзя смешивать (использовать в смеси) с другими лекарственными средствами, поскольку возможна несовместимость.

По 2 мл или 5 мл в ампуле из коричневого стекла I гидролитического класса с точкой разлома. По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки. По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

За рецептом

Производитель, ответственный за выпуск серии: АО «Калцекс».

Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия. Заявитель. АО «Калцекс». Местонахождение заявителя. Ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.