Металізе 000 ОД, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Метализ® (Metalyse®)

активное вещество: тенектеплаза (TNK-tPA); 1 флакон содержит тенектеплазы 50 мг (10 000 ОД*); 1 мл разведённого раствора содержит 1 000 единиц (5 мг) тенектеплазы; вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная концентрированная, полисорбат 20; растворитель: вода для инъекций. *Активность тенектеплазы выражается в единицах (ЕД) в соответствии со стандартным образцом, специфичным для тенектеплазы и не сопоставимым с единицами активности других тромболитических лекарственных средств. Тенектеплаза производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайского хомячка.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: Лиофилизат: спечённая масса от белого до бледно-жёлтого цвета. Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Антитромботические средства. Ферменты. Код АТХ B01A D11.

Механизм действия. Тенектеплаза является рекомбинантным фибрин-специфическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-PA) путём модификации в трёх участках структуры белка. Она связывается с фибриновыми компонентами тромба (сгустка крови) и селективно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза обладает большей специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к инактивации под воздействием эндогенного ингибитора (PAI-1).

Фармакодинамическое действие. После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое поглощение α2-антиплазмина (ингибитора жидкой фазы плазмина) с последующим увеличением уровня системного плазмина. Это наблюдение соответствует ожидаемому эффекту активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований снижение концентрации фибриногена менее чем на 15 % и снижение концентрации плазминогена менее чем на 25 % наблюдались у пациентов, получавших максимальную дозу тенектеплазы (10 000 единиц, что соответствует 50 мг), тогда как альтеплаза вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена примерно на 50 %. Образования клинически значимых антител не наблюдалось в течение 30 дней.

Абсорбция и распределение. Тенектеплаза – предназначенный для внутривенного введения рекомбинантный протеин, активирующий плазминоген. После внутривенного болюсного введения 30 мг тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплазы в плазме составила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения составляет от 31% ± 22% до 69% ± 15% (среднее ± стандартное отклонение) от общей AUC после введения дозы в пределах от 5 до 50 мг. Данные о распределении в тканях были получены в исследованиях с радиоактивно меченой тенектеплазой на крысах. Главным органом, в который поступала тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается ли тенектеплаза и в какой мере она связывается с белками плазмы у человека. Среднее время удерживания препарата в организме составляет примерно 1 часа, а средний объём распределения (± стандартное отклонение) в состоянии равновесия (Vss) находится в пределах от 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Биотрансформация. Тенектеплаза выводится из кровотока путём связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом до малых пептидов. Связывание с рецепторами печени является меньшим по сравнению с нативным t-PA, что приводит к пролонгированному периоду полувыведения.

Элиминация. После однократного внутривенного болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплазы демонстрирует двухфазную элиминацию из плазмы. В пределах терапевтических доз зависимость клиренса тенектеплазы от дозы отсутствует. Первичный доминантный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 (в среднем +/- стандартное отклонение) минуты, что в 5 раз дольше, чем у природного тканевого активатора плазминогена (t-PA). Конечный период полувыведения составляет 129 ± 87 мин, а клиренс из плазмы – 119 ± 49 мл/мин. Повышение массы тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплазы, пожилой возраст – к незначительному уменьшению клиренса. У женщин в целом клиренс меньше, чем у мужчин, но это можно объяснить общей разницей массы тела.

Линейность/нелинейность. Анализ линейности доз, основанный на AUC, свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетические свойства в исследуемом диапазоне доз, то есть от 5 до 50 мг.

Нарушение функции почек и печени. Элиминация тенектеплазы осуществляется через печень, поэтому не ожидается, что нарушение почечной функции будет влиять на фармакокинетику тенектеплазы. Это также подтверждается данными на животных. Однако влияние нарушения функций печени и почек на фармакокинетику тенектеплазы у людей специально не исследовалось. Соответственно, указаний по коррекции дозы тенектеплазы для пациентов с печёночной и тяжёлой почечной недостаточностью нет.

Клинические характеристики.

Тромболитическая терапия у взрослых при подозрении на инфаркт миокарда с стойким подъёмом сегмента ST или с недавней блокадой левой ножки пучка Гиса в течение 6 часов после начала симптомов острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав», или гентамицину (гентамицин может оставаться в следовых количествах после производственного процесса). Если терапия МЕТАЛИЗЕ, несмотря ни на что, признана необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступно немедленно на случай возникновения в нём потребности. Кроме того, тромболитическая терапия связана с повышенным риском возникновения кровотечения. МЕТАЛИЗЕ противопоказан в нижеприведённых случаях: - значительное кровотечение в настоящее время или в течение последних 6 месяцев; - эффективная пероральная антикоагулянтная терапия, например, варфарином натрия (МНО > 1,3) (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Кровотечение»); - наличие в анамнезе любых нарушений центральной нервной системы (например опухоли, аневризмы, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство); - известный геморрагический диатез; - тяжёлая артериальная гипертензия, не поддающаяся контролю; - серьёзное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма в течение последних 2 месяцев (включая любую травму, сопутствующую имеющемуся острому инфаркту миокарда); - недавняя травма головы или черепа; - длительная сердечно-лёгочная реанимация (> 2 мин) в течение последних 2 недель; - острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит; - острый панкреатит; - тяжёлое нарушение функции печени, включающее печёночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит; - активная пептическая язва; - аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация; - опухоль с повышенным риском кровотечения; - геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе; - ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев; - деменция.

Специальные исследования взаимодействия тенектеплазы с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводились. Однако анализ данных более чем 12 000 пациентов, получавших лечение в ходе фазы 1, 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с острым инфарктом миокарда, и сопутствующим применением тенектеплазы. Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию/функцию тромбоцитов Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию, или те, которые изменяют функцию тромбоцитов (например, тиклопидин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии тенектеплазой. Одновременное применение антагонистов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введенного препарата должны четко указываться в истории болезни.

Коронарное вмешательство. Если первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) запланировано в соответствии с действующими руководствами по лечению, тенектеплазу (см. раздел «Фармакодинамика») не следует применять. Пациенты, которым не может быть выполнено первичное ЧКВ в течение одного часа согласно рекомендациям руководств и которые получают тенектеплазу как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть направлены без задержки в учреждение с возможностью коронарной интервенции в течение 6‒24 часов или раньше в случае медицинской необходимости для ангиографии и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства (см. раздел «Фармакодинамика»).

• систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»);
• цереброваскулярные заболевания;
• недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых органов (за последние 10 дней);
• высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например митральный стеноз с фибрилляцией предсердий;
• любая известная недавняя (за последние 2 дня) внутримышечная инъекция;
• пожилой возраст (то есть возраст пациента от 75 лет);
• низкая масса тела (< 60 кг);
• пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, применение МЕТАЛИЗЕ можно рассматривать, если дозирование или время с момента последнего приема антикоагулянта делает остаточную эффективность маловероятной и если соответствующий(е) тест(ы) антикоагулянтной активности препарата(-ов) не показывают клинически значимой активности системы коагуляции (например, МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).

Аритмия. Коронарный тромболизис может вызвать аритмию, связанную с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут приводить к сердечному приступу, представлять угрозу для жизни и требовать применения традиционной антиаритмической терапии. Во время применения тенектеплазы рекомендуется иметь возможность проведения антиаритмической терапии при брадикардии и/или желудочковой тахиаритмии (водитель ритма, дефибриллятор).

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa. Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Повышенная чувствительность/повторное введение. После лечения не наблюдалось длительного образования антител к молекулам тенектеплазы. Но системного опыта повторного введения тенектеплазы нет. Следует проявлять осторожность при применении тенектеплазы пациентам с известной гиперчувствительностью (кроме анафилактических реакций) к активному веществу, к любому из компонентов препарата или к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). При возникновении анафилактоидной реакции введение следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае тенектеплазу не следует повторно вводить до оценки гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и a 2-антиплазмин.

Педиатрические пациенты. Не рекомендуется применять МЕТАЛИЗЕ детям (возраст до 18 лет) в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения.

Беременность. Существует ограниченное количество данных о применении МЕТАЛИЗЕ для лечения беременных женщин. В доклинических исследованиях с применением тенектеплазы зарегистрированы кровотечения с вторичной летальностью у самок, связанные с известной фармакологической активностью действующего вещества. Также во время доклинических исследований было несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались только при введении повторной дозы. Тенектеплаза не является тератогенной. Следует оценить соотношение пользы от лечения относительно потенциального риска в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко. Следует быть осторожными при введении МЕТАЛИЗЕ женщинам, кормящим грудью, и нужно принять решение о необходимости отказаться от кормления грудью в течение первых 24 часов после введения МЕТАЛИЗЕ.

Фертильность. Ни клинических, ни доклинических исследований влияния тенектеплазы (МЕТАЛИЗЕ) на фертильность не проводилось.

Не застосовно

МЕТАЛИЗЕ должен назначать врач, имеющий опыт применения тромболитической терапии и возможность контролировать это применение. Терапию с применением МЕТАЛИЗЕ следует начать как можно раньше после появления симптомов. Согласно показанию необходимо тщательно выбирать соответствующую упаковку лекарственного средства, действующим веществом которого является тенектеплаза. Лекарственное средство МЕТАЛИЗЕ, содержащее 50 мг тенектеплазы, предназначено только для применения при остром инфаркте миокарда. МЕТАЛИЗЕ следует назначать с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 единиц (50 мг тенектеплазы). Объем, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан по следующей таблице: Категория массы тела пациента (кг) Тенектеплаза (ОД) Тенектеплаза (мг) Соответствующий объем раствора (мл) < 60 6 000 30 6 ³ 60 < 70 7 000 35 7 ³ 70 < 80 8 000 40 8 ³ 80 < 90 9 000 45 9 ³ 90 10 000 50 10 Подробнее см. в разделе «Особенности и меры предосторожности при применении» Пациенты пожилого возраста (≥ 75 лет) МЕТАЛИЗЕ следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) в связи с более высоким риском кровотечения (см. информацию о кровотечениях в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Сопутствующая терапия. Антитромботическую сопутствующую терапию ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами необходимо проводить в соответствии с действующими рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Относительно коронарного вмешательства см. раздел «Особенности применения». Нефракционированный гепарин и эноксапарин применялись как сопутствующая антитромботическая терапия в клинических исследованиях с МЕТАЛИЗЕ. Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно раньше после появления симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано. Способ применения Разведенный раствор следует вводить внутривенно и использовать немедленно. Разведенный раствор прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета. Необходимую дозу следует назначать в виде однократного внутривенного болюсного введения в течение примерно 10 с. Относительно инструкций по разведению лекарственного средства перед применением см. раздел «Особенности и меры предосторожности при применении». Особенности и меры предосторожности при применении МЕТАЛИЗЕ следует растворить путем добавления полного объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца во флакон, содержащий лиофилизат для раствора для инъекций. 1. Убедиться, что объем раствора выбран в соответствии с массой тела пациента согласно таблице, приведенной выше. 2. Проконтролировать неповрежденность колпачка на флаконе. 3. Удалить колпачок с флакона. 4. Открыть верхнюю часть переходного устройства для флаконов. Снять наконечник со шприца, заполненного растворителем, затем немедленно плотно ввинтить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и проткнуть пробку флакона острием переходного устройства. 5. Добавить растворитель во флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы предотвратить пенообразование. 6. Оставить шприц присоединенным к переходному устройству для флаконов и растворить содержимое флакона, осторожно вращая его. 7. Восстановленный раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета. Применять следует только прозрачный раствор, свободный от частиц. 8. Непосредственно перед введением раствора перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, находился снизу. 9. Перенести в шприц соответствующий объем восстановленного раствора МЕТАЛИЗЕ с учетом массы тела пациента. Категория массы тела пациента (кг) Объем восстановленного раствора (мл) Тенектеплаза (ОД) Тенектеплаза (мг) < 60 6 6 000 30 ≥ 60 - < 70 7 7 000 35 ≥ 70 - < 80 8 8 000 40 ≥ 80 - < 90 9 9 000 45 ≥ 90 10 10 000 50 10. Открутить шприц от переходного устройства. 11. Можно использовать уже существующий внутривенный доступ для введения только МЕТАЛИЗЕ с 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида. Нельзя добавлять какие-либо другие лекарственные средства в раствор для инъекций. 12. МЕТАЛИЗЕ следует вводить пациенту внутривенно в течение примерно 10 с. Нельзя применять систему для внутривенного вливания, содержащую глюкозу, поскольку МЕТАЛИЗЕ несовместим с раствором глюкозы. 13. Систему для внутривенного вливания необходимо промыть после МЕТАЛИЗЕ для надлежащего введения. 14. Любой остаток неиспользованного раствора следует утилизировать. В качестве альтернативы растворение может быть выполнено с помощью иглы вместо переходного устройства для флаконов. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Данные о безопасности и эффективности применения МЕТАЛИЗЕ детям (возрастом до 18 лет) отсутствуют.

Симптомы При передозировке возникает повышенный риск кровотечения. Терапия При тяжёлом длительном кровотечении следует рассмотреть вопрос о проведении заместительной терапии (плазма, тромбоциты), также см. раздел «Особенности применения».

Краткая характеристика профиля безопасности

Кровотечение является наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы. Тип кровотечения преимущественно поверхностный в месте инъекции. Часто наблюдались экхимозы, но обычно это не требовало каких-либо действий. Сообщалось о случаях смерти и постоянной утраты трудоспособности среди пациентов, перенёсших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие серьёзные кровотечения.

Побочные реакции в табличном виде

Побочные реакции, приведённые ниже, классифицированы по частоте и классам систем органов. Группировка по частоте определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). Табл. 1 отображает частоту побочных реакций.

Класс системы органов | Побочные реакции Нарушения со стороны иммунной системы | Редко: анафилактоидные реакции (включая высыпания, крапивницу, бронхоспазм, отёк гортани) Нарушения со стороны нервной системы | Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (например, кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние), включая связанные с ним симптомы, такие как сонливость, афазия, гемипарез, судороги Нарушения со стороны органов зрения | Нечасто: глазное кровоизлияние Нарушения со стороны сердца | Нечасто: реперфузионные аритмии (такие как асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, предсердно-желудочковая блокада от первой степени до полной, брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) наблюдаются в близкой временной взаимосвязи с применением тенектеплазы. Редко: перикардиальное кровоизлияние Нарушения со стороны сосудов | Очень часто: кровотечение. Редко: эмболия (тромбоэмболия) Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | Часто: эпистаксис. Редко: лёгочное кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто: кровотечение в желудочно-кишечном тракте (например, желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение в полости рта). Нечасто: ретроперитонеальное кровотечение (например, ретроперитонеальная гематома). Неизвестно: тошнота, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Часто: экхимоз Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто: урогенитальное кровотечение (например, гематурия, кровотечение мочевыводящих путей) Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто: кровотечение в месте инъекции, кровотечение в месте пункции Исследования | Редко: снижение артериального давления. Неизвестно: повышение температуры Травмы, отравления и процедурные осложнения | Неизвестно: жировая эмболия, которая может привести к определённым последствиям в соответствующих органах

• очень часто: артериальная гипотензия, нарушения частоты сердцебиения и сердечного ритма, стенокардия;
• часто: рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отёк лёгких;
• нечасто: остановка сердца, недостаточность левого митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда;
• редко: эмболия лёгочной артерии.

Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Несовместимость. МЕТАЛИЗЕ несовместим с инфузионными растворами глюкозы.

Срок годности. 3 года.

Приготовленный раствор. Химическая и физическая стабильность во время использования были продемонстрированы в течение 24 часов при температуре 2–8 °С и в течение 8 часов при температуре 30 ºС. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, пользователь несёт ответственность за продолжительность и условия хранения до использования, которые обычно не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °С.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Условия хранения разведённого лекарственного средства см. в разделе «Срок годности».

Лиофилизат во флаконе из стекла типа I, закрытом серой резиновой пробкой, покрытой силиконом, и обжимным колпачком; по 10 мл растворителя в пластиковом шприце; по 1 флакона с лиофилизатом и по 1 шприца с растворителем в комплекте со стерильным переходным устройством для флакона в картонной коробке.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия/ Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany. ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Метализе ® (Metalyse ® )