Меркаптопурин-Віста 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕРКАПТОПУРИН-ВИСТА MERCAPTOPURINE-VISTA

действующее вещество: 6-меркаптопурин; 1 таблетка содержит меркаптопурина (в виде меркаптопурина моногидрата) 50 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кислота стеариновая, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки с риской желтоватого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Меркаптопурин. Код ATX L01B B02.

6-меркаптопурин — сульфгидрильный аналог пуриновой основы гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит. 6-меркаптопурин — это неактивные пролекарства, которые действуют как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности требуют поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метилмеркаптопурина) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства. Цитотоксический эффект 6-меркаптопурина может быть связан с уровнем производных 6-меркаптопурина нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией 6-меркаптопурина в плазме крови.

Всасывание. Биодоступность 6-меркаптопурина при пероральном приёме очень различается у разных людей. После приёма лекарственного средства в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела у 7 детей биодоступность меркаптопурина составляла в среднем 16 % принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5 % до 37 %). Колебания биодоступности, возможно, объясняются метаболизмом значительной части 6-меркаптопурина во время пресистемного метаболизма в печени. После перорального введения 6-меркаптопурина в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель C max составил 0,89 µM (диапазон 0,29–1,82 µM), а показатель T max — 2,2 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов). Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина была примерно на 26 % ниже после приёма с пищей и молоком по сравнению с введением после голодания в течение ночи. 6-меркаптопурин нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30 % в течение 30 минут) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Концентрации 6-меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после внутривенного или перорального введения низкие или вообще незначительные (соотношение СМЖ / плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). После интратекального введения обнаруживаются более высокие концентрации в СМЖ. Биотрансформация. 6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких многоступенчатых путей. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, отвечающими за метаболизм 6-меркаптопурина или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S‑метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов участвуют следующие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, которая образует НТГ) и инозintriфосфатпирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется ещё много других неактивных метаболитов. Определённые данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме 6-меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации нуклеотидов тиогуанина (см. раздел «Особенности применения»). Элиминация. В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было выявлено, что средний клиренс 6‑меркаптопурина и период полувыведения после внутривенной инфузии составляют 864 мл/мин/м 2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составил 191 мл/мин/м 2. После внутривенного введения лишь около 20 % полученной дозы выводилось с мочой в неизменённом виде. В исследовании у 7 детей средний клиренс 6-меркаптопурина и период полувыведения после внутривенной инфузии составили 719 (±610) мл/мин/м 2 и 0,9 (±0,3) часа соответственно. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования применения 6-меркаптопурина пациентам пожилого возраста не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Исследования пролекарств 6-меркаптопурина не выявили разницы в фармакокинетике 6‑меркаптопурина у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку об активных метаболитах 6-меркаптопурина при нарушении функции почек известно немного, рекомендовано назначать уменьшенные дозы 6‑меркаптопурина пациентам с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). 6‑меркаптопурин и его метаболиты выводятся во время гемодиализа: примерно 45 % радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа. Нарушение функции печени. Проведено исследование пролекарств 6-меркаптопурина у трёх групп пациентов с трансплантированной почкой: без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование показало, что экспозиция 6-меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Для лечения острого лейкоза у взрослых, подростков и детей при: - остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ); - остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) / остром миелоидном лейкозе М3 (ОМЛ М3).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Учитывая серьёзность показаний, других абсолютных противопоказаний нет. Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммуноскомпрометированным пациентам (см. раздел «Особенности применения»). Применение 6-меркаптопурина с пищей может несколько снижать его системную экспозицию. 6-меркаптопурин можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать свой метод приёма для предотвращения значительных колебаний экспозиции. Лекарственное средство не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу, фермент, который метаболизирует 6-меркаптопурин, и это может привести к снижению концентрации меркаптопурина в плазме крови. Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурина. Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению выработки активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжёлой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства 6-меркаптопурина и рибавирина; учитывая это, сопутствующее применение рибавирина и 6-меркаптопурина не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Миелосупрессивные лекарственные средства. Следует с осторожностью применять комбинацию 6‑меркаптопурина с другими миелосупрессивными лекарственными средствами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»). Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы. Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к подавлению процесса превращения биологически активной 6-тиоиносиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиомочевую кислоту. При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринолом и/или тиопуринолом следует применять только 25 % от обычной дозы 6-меркаптопурина (см. раздел «Способ применения и дозы»), поскольку аллопуринол снижает уровень метаболизма меркаптопурина моногидрата ксантиноксидазой. Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут замедлять метаболизм 6-меркаптопурина. Не рекомендуется сопутствующее применение этих лекарственных средств, поскольку накоплено недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы 6‑меркаптопурина. Аминосалицилаты. Данные in vitro и in vivo показывают, что производные аминосалицилатов (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурина (см. раздел «Особенности применения»). Метотрексат. Метотрексат в дозе 20 мг/м 2 перорально приводил к увеличению AUC 6‑меркаптопурина примерно на 31 %, тогда как дозы 2 или 5 г/м 2 внутривенно увеличивали AUC 6‑меркаптопурина на 69 и 93 % соответственно. Учитывая это, если 6‑меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу лекарственного средства необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови. Инфликсимаб. Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном, пролекарством 6-меркаптопурина, и инфликсимабом. У пациентов, получавших азатиоприн в течение длительного времени, наблюдалось временное повышение уровней 6-ТГН (6-тиогуаниновый нуклеотид, активный метаболит азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба. Показатели восстанавливались до прежнего уровня через 3 месяца. Таким образом, при одновременном применении лекарственного средства и инфликсимаба рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей. Влияние 6-меркаптопурина на другие лекарственные средства. Антикоагулянты. Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при сопутствующем применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурина. Противоэпилептические средства. Цитотоксические средства могут уменьшать абсорбцию фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Также возможны изменения уровня других противоэпилептических лекарственных средств. Следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови в течение лечения меркаптопурином моногидратом. При необходимости следует корректировать дозу.

6-меркаптопурин — это активный цитостатический лекарственный препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств. При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Ввиду этого не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ГЛЛ или ГМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не раньше, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, вызвавших иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов. Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может уменьшать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Мониторинг. Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно делать развёрнутый анализ крови. Во время лечения нужно тщательно наблюдать за пациентом. Супрессия костного мозга. Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже — к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо часто делать развёрнутый анализ крови. В ходе поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе уровень тромбоцитов, необходимо отслеживать регулярно и делать это чаще, если применяются высокие дозы или у пациента тяжёлые заболевания почек и/или печени. Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при смене лекарственных форм меркаптопурина. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить. При своевременной отмене 6-меркаптопурина супрессия костного мозга обратима. Во время индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование. Дозу 6-меркаптопурина может быть необходимо уменьшить при одновременном назначении лекарственных средств, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гепатотоксичность. 6-меркаптопурин гепатотоксичен, поэтому необходимо каждую неделю в течение лечения контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены лекарственного средства вследствие гепатотоксичности. У пациентов с заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного прекращения приёма 6-меркаптопурина при появлении желтухи. Синдром лизиса опухоли. Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском развития мочекислой нефропатии. Дефицит ТПМТ. У некоторых людей наблюдается врождённый дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказаться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурина, вследствие чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может ещё более осложняться при одновременном назначении лекарственных средств, которые подавляют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Приблизительно 0,3 % (1:300) пациентов имеют слабую или отсутствующую активность этого фермента. Приблизительно 10 % пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ, и 90 % имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, составляющая около 2 %, которая имеет высокую активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжёлые проявления токсичности. Ввиду этого необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели. Пациенты с вариантом NUDT15. Пациенты с наследуемой мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Таким пациентам обычно требуется применение сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415 > Т имеет этническую вариабельность: приблизительно 10 % у представителей народов Восточной Азии, 4 % — Латинской Америки, 0,2 % — Европы и 0 % — Африки. В любом случае следует тщательно мониторировать гематологические показатели. Перекрёстная резистентность. Обычно наблюдается перекрёстная резистентность между 6-меркаптопурином и 6‑тиогуанином. Гиперчувствительность. Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6‑меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник — азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к 6-меркаптопурину, но дали негативный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, у пациентов с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения. Нарушение функции печени и/или почек. При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует быть осторожными. Рекомендуется назначать таким пациентам сниженные дозы и тщательно отслеживать гематологический ответ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Мутагенность и канцерогенность. Наблюдалось повышение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, получившего неустановленную дозу 6‑меркаптопурина, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки. Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими лекарственными средствами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии, и позднее у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остаётся невыясненным, было ли это следствием естественного течения заболевания или причиной этого стало применение 6-меркаптопурина. У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз. Через 12,5 года после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз. Получено сообщение о развитии печёночно-селезёночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), получавших 6-меркаптопурин в комбинации с лекарственными средствами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных лекарственных средств может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств. Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных лекарственных средств (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в т. ч. летальным. Комбинация многих иммуносупрессивных лекарственных средств, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Синдром активации макрофагов. Синдром активации макрофагов (САМ) является известным угрожающим жизни расстройством, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурин необходимо отменить. Врачам следует быть внимательными в отношении таких инфекций, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ. Нарушения метаболизма и питания. Введение аналогов пурина – азатиоприна и меркаптопурина – может нарушать метаболизм ниацина, что потенциально приводит к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Сообщали о нескольких таких случаях при применении азатиоприна и меркаптопурина, особенно у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (болезнь Крона, язвенный колит). Диагноз пеллагры следует рассматривать у пациента с локализованной пигментированной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом (диарея) или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей (деменция). Необходимо начать соответствующие лечебные мероприятия с добавлением ниацина/никотинамида, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приёма азатиоприна.

У детей с ОЛЛ, получавших терапию 6-меркаптопурином, наблюдали симптоматическую гипогликемию (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще это были дети в возрасте до 6 лет или с низким индексом массы тела. Нарушения обмена веществ и питания. Аналоги пурина (азатиоприн и меркаптопурин) могут влиять на путь ниацина, потенциально приводя к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Сообщалось о случаях пеллагры при применении аналогов пурина, особенно у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника. Диагноз пеллагры следует рассматривать у пациентов с локализованной пигментной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом или неврологическим дефицитом, включая когнитивное ухудшение. Необходимо начать соответствующую медицинскую помощь с добавлением ниацина/никотинамида. Инфекции. У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечение. Перед началом лечения следует учитывать предыдущий контакт или заражение вирусом ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих 6-меркаптопурин для лечения ОЛЛ, наблюдали случаи нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо предпринять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную терапию и поддерживающее лечение. Синдром Леша-Нихана. Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врождённым состоянием — полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн. Ультрафиолетовое облучение. Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения. Пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ. Ингибиторы ксантиноксидазы. При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25 % обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Антикоагулянты. Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Безопасное обращение с таблетками 6-меркаптопурина. При обращении с таблетками 6-меркаптопурина рекомендуется придерживаться действующих местных рекомендаций и/или правил по обращению и утилизации цитотоксических лекарственных средств. Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истекшим сроком годности. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов», при наличии такой. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Важная информация о вспомогательных веществах. В состав лекарственного средства входит лактоза. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Контрацепция у мужчин и женщин

Доказательства тератогенности меркаптопурина моногидрата для человека неоднозначны. Как сексуально активные мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по меньшей мере трёх месяцев после приёма последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали эмбриотоксические и эмбриолетальные эффекты.

Репродуктивная функция. Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестно. Получены сообщения о рождении здоровых детей у родителей, которые лечились в детстве или юности. Известны случаи транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином.

Беременность. Продемонстрирована значимая передача 6-меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость. По возможности следует избегать применения 6-меркаптопурина во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу для матери. В связи с терапией азатиоприном (пролекарство 6-меркаптопурина) иногда сообщалось о холестазе во время беременности. Следует тщательно оценить пользу для матери и влияние на плод, если холестаз беременных подтверждается.

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнёров принимает таблетки 6-меркаптопурина, необходимо советовать пациентам использовать адекватные методы контрацепции в течение лечения и в течение по меньшей мере 3 месяцев после получения последней дозы лекарственного средства. Исследования 6-меркаптопурина на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности лекарственного средства. Потенциальный риск для человека окончательно не выяснен.

Влияние лечения матери. После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до зачатия или после первого триместра. Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших лекарственное средство. Сообщалось о рождении детей с множественными врождёнными пороками после применения 6-меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами беременным женщинам.

Влияние лечения отца. Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врождённых пороков у детей после воздействия 6-меркаптопурина на отца.

Кормление грудью. 6-меркаптопурин обнаруживали в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурина). Поэтому женщины, получающие 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью.

Данных о влиянии 6-меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами нет. Учитывая фармакологические свойства лекарственного средства, его влияние на эти виды деятельности предсказать нельзя.

Лечение 6-меркаптопурином следует проводить только под наблюдением врача или другого работника здравоохранения, имеющего опыт ведения пациентов с ОЛЛ и ОМЛ (ОМЛ М3). 6-меркаптопурин можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациент должен стандартизировать способ приёма. Лекарственное средство не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 6-меркаптопурин следует принимать не менее чем за 1 часа до или через 2 часа после приёма молока или молочных продуктов. Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в сутки, или 50‑75 мг/м 2 площади тела в сутки, но доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических лекарственных средств, применяемых вместе с 6‑меркаптопурином. Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. 6‑меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза. Исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что применение 6-меркаптопурина в вечернее время снижает риск возникновения рецидива заболевания по сравнению с приёмом утром. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу 6‑меркаптопурина следует уменьшать. Нарушение функции почек. Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали у пациентов с нарушением функции почек, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению выведения меркаптопурина моногидрата и его метаболитов и, следовательно, к большему кумулятивному эффекту, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, зависящих от дозирования препарата. Нарушение функции печени. Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали у пациентов с нарушением функции печени, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку существует потенциальная возможность замедления выведения меркаптопурина моногидрата, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции печени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, зависящих от дозирования препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Взаимодействие с лекарственными средствами. При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуриноло́м, следует применять только 25 % от обычной дозы 6-меркаптопурина, поскольку эти лекарственные средства снижают скорость катаболизма 6-меркаптопурина. Одновременного применения с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с дефицитом ТПМТ. У пациентов с наследственно низкой или полностью отсутствующей активностью S‑метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы лекарственного средства. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена. Большинство гетерозиготных по дефициту ТПМТ пациентов могут переносить рекомендованные дозы 6-меркаптопурина, но некоторым пациентам иногда приходится уменьшать дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Генотипирование или фенотипирование ТПМТ можно применять для выявления пациентов с отсутствием или сниженной активностью ТПМТ. Тестирование ТПМТ не может заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих меркаптопурина моногидрат (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты с вариантом NUDT15. Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином (см. раздел «Особенности применения»). Такие пациенты обычно нуждаются в применении сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). До начала терапии 6-меркаптопурином рекомендуется провести генотипическое тестирование вариантов NUDT15. В каждом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.

Симптомы. Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию, могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является воздействие на костный мозг, приводящее к миелосупрессии. Гематологическая токсичность более выражена при хронической передозировке, чем при однократном приеме большой дозы лекарственного средства. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта. Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение. Поскольку антидот для лекарственного средства неизвестен, следует тщательно контролировать показатели крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, если нужно — переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке 6-меркаптопурина могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема лекарственного средства. Дальнейшее лечение передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

На сегодняшний день не хватает современных клинических данных о 6-меркаптопурине для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для указанных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчёт частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в комбинации с другими лекарственными средствами. Главным побочным эффектом при применении 6-меркаптопурина является супрессия костного мозга, приводящая к лейкопении и тромбоцитопении. Для классификации частоты развития побочных реакций применяют следующие условные категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя оценить частоту по имеющимся данным). Система органов Частота Побочные эффекты Инфекции и инфестации Нечасто Бактериальные и вирусные инфекции; инфекции, связанные с нейтропенией Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы) Очень редко Вторичные лейкоз и миелодисплазия (см. раздел «Особенности применения»); печёночно-селезёночная Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание) при применении в комбинации с лекарственными средствами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см. раздел «Особенности применения») Редко Новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланомный и немеланомный), саркомы (Капоши и другие виды сарком) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особенности применения») Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Супрессия костного мозга; лейкопения и тромбоцитопения Часто Анемия Со стороны иммунной системы Редко Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как артралгия, кожная сыпь, медикаментозная лихорадка Очень редко Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как отёк лица Со стороны пищеварительной системы Часто Тошнота; рвота; панкреатит у пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание) Редко Язвы в ротовой полости; панкреатит (при зарегистрированных показаниях) Очень редко Образование язв в кишечнике Неизвестно Стоматит, хейлит Общие нарушения Неизвестно Воспаление слизистых оболочек. Со стороны гепатобилиарной системы Часто Застой желчи; гепатотоксичность Редко Некроз печёночных клеток Со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко Алопеция Неизвестно Фоточувствительность Со стороны обмена веществ и питания Нечасто Анорексия Неизвестно Гипогликемия#, пеллагра (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Очень редко Транзиторная олигоспермия Лабораторные исследования Неизвестно Сниженные факторы свёртывания крови #У детей. Описание отдельных побочных реакций. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. 6-меркаптопурин гепатотоксичен как для животных, так и для людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печёночных клеток и билиарный стаз. Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще они возникают при превышении рекомендованных доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м 2 поверхности тела в день. Наблюдение за показателями печёночной функции позволяет выявить токсическое воздействие лекарственного средства на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены лекарственного средства вследствие гепатотоксичности. При своевременном прекращении приёма 6-меркаптопурина явления гепатотоксичности обратимы, но существуют сообщения о летальном повреждении печени. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

3 лет.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе, 1 флакон в упаковке.

По рецепту

Ардена Памплона С.Л.

Полигоно Мочоли, Ц/ Ноайн, № 1, Ноайн, 31110 Наварра, Испания