Мекініст 2 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МЕКИНИСТ (MEKINIST) Состав: действующее вещество: траметиниб; 1 таблетка содержит: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу, – 0,5 мг; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), макрогол, железа оксид желтый (E 172); таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу, – 2 мг; вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (E 171), макрогол, полисорбат 80 (Е 433), железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой со скошенными краями, без риски, с тиснением « » с одной стороны и T Т с другой; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: розового цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой со скошенными краями, без риски, с тиснением « » с одной стороны и LL с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (МЕК). Код АТХ L01Е E01.

Механизм действия

Траметиниб – это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор стимуляции активности митоген-активируемых внеклеточных сигнал-регулируемых киназ МЭК 1 и 2. Белки МЭК являются частью внеклеточного пути сигнальных киназ ERK. При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют варианты гена BRAF с мутацией, что, в свою очередь, активирует МЭК. Траметиниб подавляет активацию МЭК, вызванную геном BRAF, и подавляет активность МЭК-киназы. Траметиниб подавляет рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600. Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы. У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая подавление фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдаемые после его многократного применения в дозе 2 мг один раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое подавление сигнального пути МЭК.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб – это ингибитор RAF-киназы. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Таким образом, дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в этом сигнальном пути. Комбинация траметиниба с дабрафенибом демонстрирует противоопухолевое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации гена BRAF

Перед приемом траметиниба или траметиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 в меланоме, которая была определена валидированным тестом.

Адъювантная терапия меланомы III стадии BRF115532 (COMBI-AD)

Эффективность и безопасность применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом изучали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с меланомой кожи III стадии (стадии IIIA [метастазы в лимфатических узлах > 1 мм], IIIB или IIIC) с мутацией V600 E/K в гене BRAF после полной резекции. Всего 870 пациентов были рандомизированы в группу приема комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (99 %) и были мужского пола (55 %), средний возраст которых составлял 51 лет (18 % – ≥ 65 лет). В исследование были включены пациенты со всеми подстадиями заболевания III стадии до резекции; у 18 % этих пациентов зафиксировано поражение лимфатических узлов, которое могло быть выявлено только под микроскопом, и отсутствие изъязвлений первичной опухоли. У большинства пациентов была выявлена мутация V600E в гене BRAF (91 %). На момент первичного анализа медиана продолжительности последующего наблюдения (время от рандомизации до последнего контакта или смерти) составила 2,83 года в группе комбинированного лечения дабрафенибом и траметинибом и 2,75 года в группе плацебо.

Абсорбция

После перорального применения траметиниба медиана времени до достижения пиковых концентраций в плазме составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72 % относительно внутривенно введенной микродозы. Увеличение экспозиции (С max и AUC) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки средние геометрические значения С max , AUC (0-t) и концентрации до применения составили 22,2 нг/мл, 370 нг*ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. В равновесном состоянии соотношение С max /С min было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (< 28 %). Траметиниб накапливается при многократном применении в дозе 2 мг один раз в сутки, и среднее значение накопления составляет 6,0. Стабильная концентрация достигается на 15-й день. После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение С max и AUC на 70 % и 24 % соответственно по сравнению с применением натощак (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. Приблизительный объем распределения – 1200 л, определяемый после применения внутривенной микродозы объемом 5 нг.

Метаболизм

Исследования in vitro и in vivo показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования или сочетания деацетилирования с моноокислением. Далее деацетилированный метаболит метаболизируется путем глюкуронирования. Окисление с помощью CYP3A4 не считается основным метаболическим путем. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами 1b, 1с и 2 и, возможно, другими гидролитическими изоферментами. После однократного или многократного применения траметиниба траметиниб в виде исходного соединения становится основным соединением, циркулирующим в плазме крови.

Выведение

Конечный период полувыведения составляет 127 часов (5,3 дня) после применения одной дозы траметиниба. После внутривенного введения плазменный клиренс составляет 3,21 л/ч. После однократного приема внутрь радиоактивно меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (< 50 %) в связи с длительным периодом полувыведения. Выведение происходит преимущественно с калом (> 80 % выделенного радиоактивного вещества) и в незначительной степени – с мочой (≤ 19 %). Менее чем 0,1 % дозы, экскретируемой почками, было выделено в виде исходного соединения в моче.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Нарушение функции печени

Популяционный фармакокинетический анализ и данные клинического фармакологического исследования у пациентов с нормальной функцией печени или с легким, умеренным или тяжелым повышением уровня билирубина и/или АСТ (на основе классификации Национального института рака [NCI]) указывают на то, что функция печени существенно не влияет на клиренс траметиниба при пероральном приеме.

Нарушение функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетику траметиниба исследовали методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не влияли на экспозицию траметиниба (< 6 % в обеих группах). Отсутствуют данные о применении траметиниба пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа (возраст пациентов в диапазоне 19–92 лет) возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные о безопасности применения пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничены (см. раздел «Побочные реакции»).

Раса

Потенциальное влияние расы на фармакокинетику траметиниба не оценивалось, так как в клинических исследованиях участвовали только представители европеоидной расы.

Дети

Не проводилось никаких исследований для оценки фармакокинетики траметиниба в педиатрической популяции.

Масса тела и пол

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, пол и масса тела пациента влияют на клиренс траметиниба при приеме внутрь. Хотя предполагается, что представительницы женского пола с меньшей массой тела имеют большую экспозицию, чем представители мужского пола с большей массой. Такая разница, вероятно, не является клинически значимой, и коррекция дозы не требуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, и на переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo , указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств. Учитывая результаты исследований, проведенных in vitro , траметиниб не является ингибитором ферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что траметиниб in vitro является ингибитором ферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp и BCRP. Однако, учитывая дозу и клиническое значение системной экспозиции по отношению к показателям in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo , несмотря на то, что транзиторное ингибирование субстратов BCRP может происходить в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo , указывают на то, что другие лекарственные средства, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для ферментов CYP или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом BSEP и эффлюксным переносчиком P-gp. Хотя маловероятно, что ингибирование BSEP влияет на экспозицию траметиниба, нельзя исключить повышение уровня траметиниба в связи с мощным ингибирующим действием P-gp печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние траметиниба на другие лекарственные средства

Влияние повторного введения траметиниба на стационарную фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, норэтиндрона и этинилэстрадиола оценивали в клиническом исследовании, включавшем 19 пациенток с опухолями. Экспозиция норэтиндрона возросла на 20 %, а экспозиция этинилэстрадиола была схожей при одновременном применении с траметинибом. На основании этих результатов не предполагается потери эффективности гормональных контрацептивов при одновременном применении с монотерапией траметинибом.

Клинические характеристики.

Меланома Траметиниб в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом назначают для лечения взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической эффективности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущей терапии ингибиторами BRAF (см. раздел «Фармакодинамика»).

Адъювантное лечение меланомы Траметиниб в комбинации с дабрафенибом предназначен для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции.

Немелкоклеточный рак легких Траметиниб в комбинации с дабрафенибом назначают для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Влияние других лекарственных средств на трametиниб

Поскольку трametиниб метаболизируется преимущественно путём деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия (см. раздел «Фармакокинетика»). Взаимодействие лекарственных средств через эти гидролитические ферменты не может быть исключено и может влиять на экспозицию трametиниба.

Трametиниб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеинов (P-gp) in vitro. Поскольку нельзя исключить, что сильное ингибирование P-gp в печени может привести к увеличению уровня трametиниба, одновременное применение трametиниба с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами P-gp (такими как верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол), следует проводить с осторожностью.

Влияние трametиниба на другие лекарственные средства

С учётом данных, полученных in vitro и in vivo, трametиниб существенно не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств путём взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. раздел «Фармакокинетика»). Трametиниб может приводить к транзиторному ингибированию субстратов белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) (например питавастатина) в кишечнике, что можно минимизировать путём раздельного приёма дозы питавастатина и трametиниба (с интервалом в два часа). На основании клинических данных не предполагается потери эффективности гормональных контрацептивов при одновременном применении с монотерапией трametинибом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Комбинация с дабрафенибом

Если трametиниб применяют в комбинации с дабрафенибом, информацию о возможном взаимодействии см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкции для медицинского применения лекарственного средства, содержащего дабрафениб.

Влияние пищи на трametиниб

Трametиниб в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приёма пищи ввиду влияния пищи на всасывание трametиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом до начала лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб. Тест на подтверждение наличия мутации гена BRAF V600 Эффективность и безопасность применения траметиниба больным меланомой, у которых был негативный статус в отношении мутации BRAF V600, не оценивались. Монотерапия траметинибом по сравнению с ингибиторами BRAF В клиническом исследовании с участием пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с позитивной мутацией BRAF V600 не проводилось сравнительного анализа монотерапии траметинибом и монотерапии ингибиторами BRAF. На основании результатов перекрестного сравнения исследований можно предположить, что данные относительно общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания подтверждают схожую эффективность траметиниба и ингибиторов BRAF. Однако общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших траметиниб, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших ингибиторы BRAF. Применение траметиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам с меланомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при лечении ингибиторами BRAF Существуют ограниченные данные, полученные от пациентов, принимавших комбинацию траметиниба с дабрафенибом и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предшествующем лечении ингибиторами BRAF. Эти данные указывают на то, что эффективность указанной комбинации у таких пациентов будет ниже (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует взвесить другие варианты лечения, прежде чем назначать комбинацию траметиниба с дабрафенибом пациентам, ранее получавшим лечение ингибиторами BRAF. Нет данных, которые устанавливали бы очередность применения препаратов после прогрессирования заболевания у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами BRAF. Злокачественные новообразования Новые случаи злокачественных опухолей, кожных и некожных, могут возникать при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом. Плоскоклеточный рак кожи Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) был зафиксирован у пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом. Плоскоклеточный рак кожи можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не требуются. Новая первичная меланома У пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдались случаи новой первичной меланомы. Новую первичную меланому можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не требуются. Некожные злокачественные новообразования В соответствии с механизмом действия дабрафениб может увеличивать риск развития некожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы траметиниба при его сопутствующем приеме с дабрафенибом пациентам со злокачественными опухолями с наличием мутаций RAS не требуется. Кровотечения У пациентов, принимавших траметиниб как монотерапию и в комбинации с дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Риск их возникновения у пациентов с низким уровнем тромбоцитов в крови (< 75 000) не был установлен, поскольку пациенты были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям. Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка при применении траметиниба как монотерапии или в комбинации с дабрафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка составляла от 2 до 5 месяцев. Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Пациенты с нарушением функции левого желудочка, сердечной недостаточностью класса II, III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в течение предыдущих 6 месяцев, клинически значимыми случаями неконтролируемой аритмии и неконтролируемой артериальной гипертензией не допускались к участию в исследованиях; поэтому безопасность применения препарата для этой популяции неизвестна. Следует оценивать фракцию выброса левого желудочка у всех пациентов перед назначением траметиниба. Нужно повторно оценить фракцию выброса левого желудочка через один месяц после начала лечения, а затем, в процессе лечения, следует проводить оценку с периодичностью примерно 1 раз в 3 месяца. У пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, иногда сообщалось об остой, тяжелой дисфункции левого желудочка вследствие миокардита. Полное восстановление наблюдалось после прекращения лечения. Следует помнить о возможности развития миокардита у пациентов, у которых наблюдается развитие новых или ухудшение имеющихся симптомов сердечных заболеваний. Лихорадка Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. У пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что иногда может привести к острой почечной недостаточности. Лечение (траметинибом в случае монотерапии, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии) следует прекратить, если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС. В случае рецидива терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Нужно рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов в случаях, когда жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции. Терапию можно возобновить после того, как лихорадка пройдет. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками или симптомами, то терапию следует возобновить в уменьшенной дозе после того, как лихорадка пройдет, и в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»). Артериальная гипертензия При применении траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существовавшей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдение во время лечения траметинибом, а также при необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии. Интерстициальное заболевание легких/пневмонит Во время фазы III клинических исследований у 2,4 % (5/211) пациентов, получавших монотерапию траметинибом, наблюдали развитие интерстициального заболевания легких или пневмонита; всем пяти пациентам была необходима госпитализация. Медиана времени до первых проявлений интерстициального заболевания легких или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней). В исследованиях MEK115306 и MEK116513 соответственно у < 1 % (2/209) и у 1 % (4/350) пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, развивались пневмонит или интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Побочные реакции»). Следует воздерживаться от применения траметиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонит, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, при клиническом исследовании. Следует полностью прекратить лечение траметинибом пациентов с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, которые были связаны с лечением (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если траметиниб применяют в комбинации с дабрафенибом, терапию дабрафенибом можно продолжить без коррекции дозы. Нарушения зрения При применении траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенибом наблюдались нарушения зрения, включая отслоение пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях увеита и иридоциклита. Траметиниб не рекомендуется применять пациентам с окклюзией вены сетчатки в анамнезе. Безопасность применения траметиниба пациентам с факторами риска развития окклюзии вены сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдром повышенной вязкости крови или гиперкоагуляционный синдром в анамнезе, установлена не была. Если пациент сообщает о новых нарушениях зрения, таких как, например, сужение поля зрения, нечеткость зрения или потеря зрения в любой момент в процессе лечения траметинибом, рекомендуется незамедлительно провести офтальмологическое обследование. При выявлении пигментного отслоения сетчатки следует корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»); при выявлении увеита необходимо учитывать рекомендации, изложенные в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб. Пациентам с окклюзией вены сетчатки лечение траметинибом следует полностью прекратить. При получении дабрафениба в комбинации с траметинибом коррекция дозы проводить не требуется. Пациентам с окклюзией вены сетчатки или отслоением пигментного эпителия сетчатки при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировать дозу траметиниба не требуется. Пациентам с увеитом при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировать дозу траметиниба не требуется. Высыпания В исследованиях монотерапии траметинибом высыпания наблюдались примерно у 60 % пациентов, а при применении комбинации траметиниба и дабрафениба – примерно у 24 % пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев высыпания имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы. Рабдомиолиз У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом, сообщалось о развитии рабдомиолиза (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба или комбинации траметиниба и дабрафениба. Симптомы рабдомиолиза должны служить причиной для соответствующего клинического обследования и назначения лечения. Почечная недостаточность В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (раздел «Особенности применения»). Панкреатит В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (раздел «Особенности применения»). Нарушения функции печени В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом, проверяли функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом и далее, если до этого есть клинические показания. Поскольку биотрансформация и выведение с желчью являются основным путем выведения траметиниба, пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени применение траметиниба следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Тромбоз глубоких вен/эмболия легочной артерии При применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом может развиться эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен. Пациентам следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы эмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек конечностей. При эмболии легочной артерии, угрожающей жизни, лечение траметинибом и дабрафенибом следует прекратить. Тяжелые кожные побочные реакции Во время лечения комбинацией дабрафениб/траметиниб сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCAR s ), включая синдром Стивенса – Джонсона, и о реакциях гиперчувствительности на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах таких реакций, а в течение лечения внимательно наблюдать за состоянием пациента на предмет их развития. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии SCARs , дабрафениб и траметиниб следует отменить. Заболевания желудочно-кишечного тракта У пациентов, получавших монотерапию траметинибом и комбинацию с дабрафенибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Монотерапию траметинибом и комбинацию с дабрафенибом следует назначать с осторожностью пациентам с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентов с метастазами в желудке и пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать развитие перфорации желудочно-кишечного тракта. Саркоидоз Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, преимущественно с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. В большинстве случаев лечение траметинибом и дабрафенибом продолжалось. При установлении диагноза саркоидоз следует рассмотреть соответствующее лечение. Важно не трактовать саркоидоз как прогрессирование заболевания. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз В пострегистрационный период у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, отмечались случаи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Следует с осторожностью применять траметиниб в комбинации с дабрафенибом. Если подтвержден ГЛГ, применение траметиниба и дабрафениба следует прекратить и начать лечение ГЛГ. Содержание натрия Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения. Применение траметиниба в комбинации с дабрафенибом может снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому следует использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерный метод. Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб. Беременность Контролируемые клинические исследования применения траметиниба с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется применять траметиниб беременным женщинам. Если траметиниб применяется во время беременности или если беременность наступила в период приема траметиниба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание Нет данных о экскреции траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен, поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко. Траметиниб не следует применять кормящим грудью женщинам. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения траметинибом с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ лечения для женщины. Фертильность Данные о влиянии монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности на животных не проводились, однако наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может негативно влиять на фертильность человека. Мужчины, получающие траметиниб в комбинации с дабрафенибом У животных, получавших дабрафениб, наблюдалось влияние на сперматогенез. Пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым.

Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При оценке возможности пациента выполнять задачи, требующие принятия решений, применения моторных и когнитивных навыков, следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций. Пациента следует уведомить о потенциальном риске утомляемости, головокружения и проблем с глазами, которые могут влиять на такую деятельность.

Способ применения. Траметиниб принимают внутрь, запивая полным стаканом воды. Таблетки траметиниба не нужно разжёвывать или измельчать. Траметиниб следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи. Рекомендуется принимать траметиниб в одно и то же время суток. При применении траметиниба и дабрафениба в комбинации суточную дозу траметиниба нужно принимать в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба. В случае возникновения рвоты у пациента после приёма траметиниба он не должен принимать препарат повторно. Вместо этого ему следует принять следующую дозу по графику. Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб, относительно способа применения препарата в комбинации с траметинибом. Лечение траметинибом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Перед началом применения траметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 с помощью валидированного теста. Режим дозирования. Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг 1 раз в сутки. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения. Рекомендуется продолжать лечение траметинибом до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 2). В группе адъювантного лечения меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при условии отсутствия рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Пропуск дозы. В случае пропуска приёма траметиниба не следует принимать его дополнительно, если до следующего приёма осталось менее 12 часов. В случае пропуска приёма дабрафениба, применяемого в комбинации с траметинибом, не следует принимать его дополнительно, если до следующего приёма осталось менее 6 часов. Корректировка доз. При развитии нежелательных реакций может потребоваться уменьшение дозы, прерывание лечения или отмена лечения (см. таблицы 1 и 2). Корректировка дозы не рекомендуется при развитии нежелательных реакций в форме плоскоклеточного рака кожи или новой первичной меланомы (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб для получения дополнительной информации). Таблица 1. Рекомендуемое снижение дозы препарата. Тип дозы: доза траметиниба при применении в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом; доза дабрафениба* при применении только в комбинации с траметинибом. Начальная доза: 2 мг 1 раз в сутки; 150 мг 2 раза в сутки. Первое снижение дозы: 1,5 мг 1 раз в сутки; 100 мг 2 раза в сутки. Второе снижение дозы: 1 мг 1 раз в сутки; 75 мг 2 раза в сутки. Третье снижение дозы (только при комбинированном применении): 1 мг 1 раз в сутки; 50 мг 2 раза в сутки. Корректировка дозы траметиниба при его приёме в дозе менее 1 мг один раз в сутки не рекомендуется ни при его применении в виде монотерапии, ни в комбинации с дабрафенибом. Корректировка дозы дабрафениба при его приёме в дозе менее 50 мг дважды в сутки не рекомендуется при его применении в комбинации с траметинибом. *Для получения информации о режиме дозирования дабрафениба при его применении в виде монотерапии смотрите краткую характеристику лекарственного средства дабрафениб, его режим дозирования и способ применения. Таблица 2. Схема корректировки дозы препарата в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений (за исключением пирексии). Степень тяжести нежелательных явлений (по шкале CTC-AE)*; рекомендации по корректировке дозы траметиниба при применении в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Степень 1 или степень 2 (переносимые): продолжение лечения и контроль состояния пациента с учётом клинических показаний. Степень 2 (непереносимые) или степень 3: перерыв в лечении до достижения степени токсичности 0–1 и снижение дозы на один уровень при возобновлении лечения. Степень 4: полная отмена препарата или перерыв в лечении до установления степени токсичности 0–1 и снижение дозы на один уровень при возобновлении лечения. * Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (CTC-AE), версия 4.0. Если у отдельного пациента побочные реакции поддаются эффективному лечению, можно рассмотреть повторное увеличение доз с применением аналогичных степеней корректировки. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки. Пирексия. Если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС, лечение (траметинибом при монотерапии, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии) следует прекратить. В случае рецидива терапию также можно прервать при первых симптомах пирексии. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Нужно рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов в случаях, когда жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции и при необходимости лечить согласно утверждённым стандартам оказания медицинской помощи (см. раздел «Особенности применения»). Лечение траметинибом или траметинибом и дабрафенибом (при комбинированной терапии) следует возобновить, если у пациента не наблюдаются симптомы в течение не менее 24 часов, либо (1) в той же дозе, либо (2) в дозе, уменьшенной на один уровень дозы, если пирексия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжёлыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность. Если во время лечения траметинибом в комбинации с дабрафенибом проявляются связанные с лечением токсические эффекты, тогда следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов, временно прервать лечение или отменить препараты на постоянной основе. Исключения, при которых необходимо корректировать дозы только одного из двух препаратов, подробно описаны ниже для таких нежелательных явлений, как лихорадка, увеит, злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов (связанные главным образом с дабрафенибом), снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вены сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит (связанные главным образом с траметинибом). Исключения, касающиеся корректировки доз (когда снижение дозы касается только одного из двух препаратов) в связи с отдельными побочными реакциями. Увеит. Нет необходимости в корректировке доз препарата при возникновении увеита, если воспаление глаза можно эффективно контролировать с помощью лекарственных средств для местного применения. Если лекарственные средства для местного применения не облегчают симптомы увеита, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке применения дабрафениба до устранения воспаления глаза, затем лечение дабрафенибом следует возобновить с применением дозы, уменьшенной на один уровень. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы траметиниба не требуется (см. раздел «Особенности применения»). Злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов. Необходимо взвесить все преимущества и риски, прежде чем продолжать лечение дабрафенибом, у пациентов со злокачественными новообразованиями с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы траметиниба не требуется. Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка. Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10 % от исходного уровня и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел «Особенности применения»). При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы дабрафениба не требуется. Если фракция выброса левого желудочка восстанавливается, лечение траметинибом можно возобновить, но дозу нужно снизить на один уровень, и лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). Лечение траметинибом следует приостановить на неопределённый срок у пациентов с дисфункцией левого желудочка 3-й или 4-й степени или с клинически значимым снижением фракции выброса левого желудочка, не восстанавливающимся в течение 4 недель (см. раздел «Особенности применения»). Окклюзия вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки. Если при проведении терапии траметинибом пациенты в любое время сообщают о новых нарушениях зрения, таких как снижение остроты макулярного зрения, нечёткость зрения или потеря зрения, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. Пациентам с диагнозом окклюзии вены сетчатки следует полностью прекратить лечение траметинибом как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом корректировка дозы дабрафениба не требуется. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, необходимо соблюдать схему корректировки дозы траметиниба, приведённую ниже в таблице 3 (см. раздел «Особенности применения»). Таблица 3. Рекомендации по корректировке дозы траметиниба при отслойке пигментного эпителия сетчатки. Отслойка пигментного эпителия сетчатки 1-й степени: продолжать лечение с наблюдением за состоянием сетчатки до исчезновения симптомов. Если отслойка пигментного эпителия сетчатки прогрессирует, необходимо выполнить приведённые ниже указания и воздержаться от приёма траметиниба в течение периода до 3 недель. Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степени: воздержаться от приёма траметиниба в течение периода до 3 недель. Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степени с улучшением до нулевой или 1-й степени в течение 3 недель: возобновить приём траметиниба в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг) или прекратить приём траметиниба пациентам, принимающим траметиниб в дозе 1 мг в сутки. Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степени без улучшения не менее чем до 1-й степени в течение 3 недель: полностью прекратить лечение траметинибом. Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит. Следует отменить применение траметиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание лёгких или пневмонию, в том числе пациентам с новыми или прогрессирующими лёгочными симптомами, включающими кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. Пациентам с диагнозом интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, связанный с лечением, необходимо полностью прекратить применение траметиниба. При комбинированном применении траметиниба с дабрафенибом корректировка дозы дабрафениба при интерстициальном заболевании лёгких или пневмоните не требуется. Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с лёгкой или средней степенью нарушения функции почек корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные о применении траметиниба пациентам с тяжёлым нарушением функции почек отсутствуют; поэтому потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Таким образом, пациентам с тяжёлым нарушением функции почек следует с осторожностью применять траметиниб в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с лёгким нарушением функции печени корректировка дозы не требуется. Имеющиеся данные клинического фармакологического исследования указывают на ограниченное влияние умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности на экспозицию траметиниба (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени следует с осторожностью применять монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом. Пациенты неевропеоидной расы. Данные о безопасности и эффективности применения траметиниба пациентам неевропеоидной расы отсутствуют. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте > 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. Пациентам в возрасте > 65 лет может потребоваться более частая корректировка дозы (см. таблицы 1 и 2 выше и раздел «Побочные реакции»). Дети. Данные о безопасности и эффективности применения траметиниба детям и подросткам (в возрасте < 18 лет) не устанавливались. В исследованиях, проведённых на животных ювенильного возраста, наблюдали развитие побочных реакций при применении траметиниба, аналогичных тем, что наблюдались у взрослых животных.

В клинических исследованиях с применением монотерапии трametинибом сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки, когда пациент принял одну дозу 4 мг. При этом о каких-либо нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях с применением трametиниба в комбинации с дабрафенибом 11 пациентов сообщили о передозировке трametинибом (4 мг); о каких-либо серьёзных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке трametинибом не существует. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающую терапию под надлежащим наблюдением.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии трametиниба оценивали у 329 пациентов с нео перабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали препарат в дозе 2 мг один раз в сутки. Из них 211 пациентов получали трametиниб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках рандомизированного открытого исследования фазы III MEK114267 (METRIC) (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20 %) при применении трametиниба были высыпания, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит.

Безопасность применения трametиниба в комбинации с дабрафенибом оценивали у 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции (адъювантное лечение) и распространенным недрибноклеточным раком легких, которые получали комбинированную терапию трametинибом в дозе 2 мг один раз в сутки и дабрафенибом в дозе 150 мг два раза в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных исследований фазы III, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию для адъювантного лечения меланомы III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI AD), а 82 пациентов получали комбинированную терапию недрибноклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования фазы II с несколькими группами BRF113928 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20 %) при применении трametиниба в комбинации с дабрафенибом были лихорадка, тошнота, диарея, утомляемость, озноб, головная боль, рвота, артралгия и высыпания.

Перечень побочных реакций

Связанные с трametинибом побочные реакции, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, приведены ниже (при монотерапии трametинибом – таблица 4, при терапии трametинибом в комбинации с дабрафенибом – таблица 5). Побочные реакции указаны ниже в соответствии с системами органов по Медицинскому словарю терминов нормативной деятельности (MedDRA). Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения следующим образом:

Очень часто ≥ 1/10 Часто ≥ 1/100 до < 1/10 Нечасто ≥ 1/1 000 до < 1/100 Редко ³ 1/10 000 до < 1/1 000 Неизвестно (не можно оценить на основании доступных данных)

Категории были определены с учетом абсолютной частоты, наблюдавшейся в ходе клинических исследований. В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4 Побочные реакции при монотерапии трametинибом

Класс систем органов | Частота (все степени) | Побочные реакции Инфекции и инвазии | Часто | Фолликулит; паронихия; воспаление рыхлой клетчатки; пустулезные высыпания Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Анемия Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Повышенная чувствительность a Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Обезвоживание Нарушения со стороны органов зрения | Часто | Нечеткость зрения; периорбитальный отек Нарушения зрения | Нечасто | Хориоретинопатия; отек диска зрительного нерва; отслойка сетчатки; окклюзия вены сетчатки Нарушения со стороны сердца | Часто | Дисфункция левого желудочка; снижение фракции выброса; брадикардия Нечасто | Сердечная недостаточность Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Гипертензия Кровотечение b | Часто | Лимфатический отек Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Кашель; одышка Часто | Пневмонит Нечасто | Интерстициальное заболевание легких Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Диарея; тошнота; рвота; запор; боль в животе; сухость во рту Часто | Стоматит Нечасто | Перфорация желудочно-кишечного тракта; колит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Высыпания; акнеформный дерматит; сухость кожи; зуд; алопеция Часто | Эритема; палмарно-плантарная эритродизестезия; шелушение кожи; трещины на коже Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Нечасто | Рабдомиолиз Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Утомляемость; периферический отек; лихорадка Часто | Отек лица; воспаление слизистых оболочек; астения Исследования | Очень часто | Повышение уровня аспартатаминотрансферазы Часто | Повышение уровня аланинаминотрансферазы; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

a Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, высыпание, повышение уровня печеночных трансаминаз и нарушение зрения. b Включает, но не ограничивается такими симптомами: носовое кровотечение, гематохезия, кровотечение из десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и послеоперационное кровотечение.

Таблица 5 Побочные реакции при применении трametиниба в комбинации с дабрафенибом

Класс систем органов | Частота (все степени) | Побочные реакции Инфекции и инвазии | Очень часто | Назофарингит Часто | Инфекции мочевыводящих путей; воспаление рыхлой клетчатки; фолликулит; паронихия; пустулезные высыпания Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто | Плоскоклеточный рак кожи a; папиллома b; себорейный кератоз Нечасто | Новый случай первичной меланомы c; акрохордон (мягкие бородавки) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Нейтропения; анемия; тромбоцитопения; лейкопения Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто | Повышенная чувствительность d; саркоидоз Редко | Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | Уменьшение аппетита Часто | Обезвоживание; гипонатриемия; гипофосфатемия; гипергликемия Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Головная боль; головокружение Нарушения со стороны органов зрения | Часто | Нечеткость зрения; нарушение зрения; увеит Нечасто | Хориоретинопатия; отслойка сетчатки; периорбитальный отек Нарушения со стороны сердца | Часто | Снижение фракции выброса Нечасто | Брадикардия Неизвестно | Миокардит Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Гипертензия; кровотечение e Часто | Гипотензия; лимфатический отек Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Кашель Часто | Одышка Нечасто | Пневмонит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Боль в животе f; запор; диарея; тошнота; рвота Часто | Сухость во рту; стоматит Нечасто | Панкреатит; колит Редко | Перфорация желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Сухость кожи; зуд; высыпания; эритема g Часто | Акнеформный дерматит; актинический кератоз; ночная потливость; гиперкератоз; алопеция; палмарно-плантарная эритродизестезия; поражение кожи; гипергидроз; панникулит; трещины на коже Реакции фотосенсибилизации | Неизвестно | Синдром Стивенса – Джонсона; реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами; дерматит эксфолиативный генерализованный Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Очень часто | Артралгия; миалгия; боль в конечностях; мышечные спазмы h Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Нечасто | Почечная недостаточность; нефрит Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Утомляемость; озноб; астения; периферический отек; лихорадка; гриппоподобные симптомы Часто | Воспаление слизистых оболочек; отек лица Исследования | Очень часто | Повышение уровня аланинаминотрансферазы; повышение уровня аспартатаминотрансферазы Часто | Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; повышение креатинфосфокиназы в крови

a Плоскоклеточный рак кожи включает: плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому. b Папиллома, папиллома кожи. c Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностно распространяющаяся меланома III стадии. d Включает повышенную чувствительность к лекарственным средствам. e Кровотечения из различных мест, включая внутричерепные кровотечения и кровотечения с летальным исходом. f Боль в верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта. g Эритема, генерализованная эритема. h Мышечные спазмы, костно-мышечная скованность.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования

При применении трametиниба в комбинации с дабрафенибом могут появляться новые злокачественные новообразования, как кожные, так и некожные. См. информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.

Кровотечение

У пациентов, принимавших монотерапию трametинибом и комбинацию с дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные. В большинстве случаев кровотечения были легкими. Смертельные кровотечения в объединенной группе безопасности пациентов, принимавших трametиниб в комбинации с дабрафенибом, были зафиксированы у < 1 % (8 из 1076). Медиана времени до начала первого случая кровотечения при применении комбинации трametиниба и дабрафениба составила 94 дня в ходе исследований фазы III при меланоме и 75 дней в ходе исследования при недрибноклеточном раке легких у пациентов, получавших предшествующую противоопухолевую терапию. Риск кровотечения может возрастать при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»).

Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Поступали сообщения о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии трametинибом или комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка у пациентов составила от 2 до 5 месяцев. В объединенной группе безопасности при применении трametиниба в комбинации с дабрафенибом о снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось у 6 % (65 из 1076) пациентов, у которых заболевание в большинстве случаев было бессимптомным и обратимым. Пациенты со снижением фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы не включались в клинические исследования трametиниба. Следует с осторожностью применять трametиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением монотерапии трametинибом и комбинации с дабрафенибом; однако частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. Для получения более подробной информации см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии трametинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди этих явлений наиболее распространенными были повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, и большинство из этих событий были отнесены к 1 или 2 степени тяжести. При применении монотерапии трametинибом более 90 % таких нарушений со стороны печени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Наблюдение за функцией печени в ходе клинических исследований проводилось каждые четыре недели у пациентов, получавших монотерапию трametинибом или комбинацию с дабрафенибом. Рекомендуется проверять функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения трametинибом. Далее такое наблюдение можно продолжить, если к этому есть клинические показания (см. раздел «Особенности применения»).

Артериальная гипертензия

При применении монотерапии трametинибом и комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существовавшей артериальной гипертензией или без нее отмечались эпизоды повышения артериального давления. Необходимо измерять артериальное давление перед началом лечения и проводить наблюдение во время лечения трametинибом, а также при необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов, получающих лечение трametинибом или комбинацией трametиниба с дабрафенибом, могут развиться интерстициальное заболевание легких или пневмонит. Следует воздерживаться от применения трametиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического исследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с получаемым лечением, следует полностью прекратить лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушения зрения

При применении трametиниба могут наблюдаться нарушения зрения, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях трametиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Высыпания

Высыпания наблюдались примерно у 60 % пациентов, получавших монотерапию трametинибом, и примерно у 24 % пациентов, получавших трametиниб в комбинации с дабрафенибом, в рамках исследований в объединенной группе безопасности. В большинстве случаев высыпания имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или снижения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию трametинибом или комбинацию с дабрафенибом, сообщалось о случаях рабдомиолиза. Симптомы рабдомиолиза должны стать причиной соответствующего клинического обследования и назначения дальнейшего лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Панкреатит

У пациентов, получавших трametиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.

Почечная недостаточность

У пациентов, получавших трametиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В фазе III клинического исследования трametиниба с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 211) возраст 49 пациентов (23 %) составлял ≥ 65 лет, возраст 9 пациентов (4 %) составлял ≥ 75 лет. Количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, было сходным в группе пациентов младше 65 лет и в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о нежелательных явлениях, приведших к полной отмене препарата, снижению дозы, перерыву в лечении, чем пациенты младше 65 лет. В объединенной группе безопасности при применении трametиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) возраст 265 пациентов (25 %) составлял ≥ 65 лет; возраст 62 пациентов (6 %) составлял ≥ 75 лет. Количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, было сходным в группе пациентов младше 65 лет и в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет во всех исследованиях. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о серьезных нежелательных явлениях и нежелательных явлениях, приведших к полной отмене препарата, снижению дозы и перерыву в лечении, чем пациенты младше 65 лет.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Трametиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Трametиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Применение трametиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации трametиниба и дабрафениба оценивали в многокоординатном открытом исследовании фазы II у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 с метастазами в головном мозге. Профиль безопасности, наблюдавшийся у этих пациентов, согласуется с интегрированным профилем безопасности комбинации.

Сообщение о подозрении на возникновение побочных реакций

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 лет.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 °C до 8 °C). Хранить в оригинальной упаковке (плотно закрытом флаконе) для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

1. Выпуск серии: Глаксо Веллком С.А., Испания/ Glaxo Wellcome S.A., Spain; 2. Выпуск серии Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС, Словения/ Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Алльендедуэро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/ Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. 2. ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения/ Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.