Медакса 5 мг/мл, концентрат для инфузий

Я не могу выполнить этот перевод. Текст, который вы прислали, содержит только заголовок инструкции, без самой медицинской информации, которую нужно перевести. Пожалуйста, пришлите полный текст секции инструкции (с указанием дозировок, показаний, противопоказаний и т.д.), и я переведу его на русский язык, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

действующее вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина; 10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг оксалиплатина; 20 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 100 мг оксалиплатина; 40 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 200 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является единственным энантиомером ( SP -4-2)-[(1 R ,2 R )-циклогексан-1,2-диамин-k N , k N ’] [этандиоато(2-)-k О 1 , k О 2 ] платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, в том числе на моделях колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие как in vitro, так и in vivo. Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых перекрёстных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недель) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5 ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трёх клинических исследований: − в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: получавшие только 5-фторурацил / фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N = 210), и получавшие комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210); − в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были не чувствительны к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271); − в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и не чувствительных к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57). Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, проходивших предварительное лечение, продемонстрировали большую частоту ответа и более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) / время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584 с участием пациентов, проходивших предварительное лечение и не чувствительных к нему, медиана общей выживаемости (ОВ) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня. Таблица 1 Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ [доверительный интервал] = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 Ответ оценивался каждые 8 недель 22 (16–27) 49 (42 - 56) НП* P-значение = 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 6 недель 0,7 (0,0–2,7) 11,1 (7,6–15,5) 1,1 (0,2–3,2) P-значение < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель НП* 23 (13–36) НП* * НП — не применяется. Таблица 2 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВПЗ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ВБП/ВПЗ (месяцы) (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП) 6,0 (5,5–6,5) 8,2 (7,2–8,8) NA* Логранговый критерий Р-значение = 0,0003 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ВПЗ) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 2,6 (1,8–2,9) 5,3 (4,7–6,1) 2,1 (1,6–2,7) Логранговый критерий Р-значение < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) НП* 5,1 (3,1–5,7) НП* * НП — не применяется. Таблица 3 Медиана общей выживаемости (ОВ) схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %) Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 14,7 (13,0–18,2) 16,2 (14,7–18,2) НП* Логранговый критерий Р-значение = 0,12 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 8,8 (7,3–9,3) 9,9 (9,1–10,5) 8,1 (7,2–8,7) Логранговый критерий Р-значение = 0,09 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA* 10,8 (9,3–12,8) НП* * НП — не применяется. Среди пациентов, имевших симптомы заболевания на начало исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % по сравнению с 14,6 %, р = 0,0033). У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами по какому-либо из показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, по показателям тошноты и рвоты. При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов [899 пациентов с II стадией заболевания (стадия B2 по классификации Дюка) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (стадия C по классификации Дюка)] были рандомизированы в группы для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) или лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672). Таблица 4 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* для всей популяции пациентов Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %) 73,3 (70,6–75,9) 78,7 (76,2–81,1) Отношение рисков (ДИ = 95 %) 0,76 (0,64–0,89) Стратифицированный логранговый критерий P = 0,0008 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество по 3-летней выживаемости без рецидива заболевания комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2). Таблица 5 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* в зависимости от стадии болезни Стадия болезни Стадия II (стадия B2 по классификации Дюка) Стадия III (стадия C по классификации Дюка) Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %) 84,3 (80,9–87,7) 87,4 (84,3–90,5) 65,8 (62,2–69,5) 72,8 (69,4–76,2) Отношение рисков (ДИ = 95 %) 0,79 (0,57–1,09) 0,75 (0,62–0,90) Логранговый критерий P=0,151 P=0,002 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Общая выживаемость (ITT-анализ) На момент проведения анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (отношение риска — 0,90). Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (стадия B2 по классификации Дюка) (отношение риска = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (стадия C по классификации Дюка) (отношение риска — 0,87) для схем лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. Педиатрическая популяция Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в целом получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у получавших лечение детей установлена не была. Набор в обоих исследованиях II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей. Фармакокинетика Фармакокинетика отдельных активных соединений не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6. Таблица 6 Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель Доза C mаx AUC 0–48 AUC t 1/2α t 1/2β t 1/2Y V ss Клиренс мкг/мл мкг·ч/мл мкг·ч/мл ч ч ч л л/ч 85 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Средние значения AUC 0–48 и C max были определены за 3 курс (85 мг/м 2) или 5 курс (130 мг/м 2). Средние значения AUC, V ss и клиренса были определены за 1 курс. Значения C mаx , AUC, AUC 0–48 , V ss и клиренса определялись путём некомпартментного анализа. Значения t 1/2α , t 1/2β и t 1/2Y определялись путём компартментного анализа (комбинированные 1 – 3 курсы). Распределение В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находится в системном кровотоке, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полужизни этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг/м 2 каждые 2 недель, так и 130 мг/м 2 каждые 3 недель, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом различаются несущественно. Биотрансформация Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и не существует доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позднее в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, в частности монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. Выведение Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню примерно 54 % всей дозы выводится с мочой и менее 3 % — и с фекалиями. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточно не оценивалось. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (КК [клиренс креатинина] > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (КК 50 - 80 мл/мин, N = 13) и средней (КК 30 - 49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчётного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной мере коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а V ss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) соответственно у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины в УФП снизился на 26 % при лёгкой, на 57 % при средней, на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и их следует непременно учитывать при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Доклинические данные по безопасности Органы-мишени, идентифицированные у доклинических видов (мышей, крыс, собак и обезьян) в исследованиях однократного и многократного введения доз, включали костный мозг, желудочно-кишечный тракт, почки, яички, нервную систему и сердце. Токсичность в отношении органов-мишеней, наблюдавшаяся у животных, подобна токсичности других лекарственных средств, содержащих платину, и цитотоксических лекарственных средств, вызывающих повреждения ДНК, которые применяются для лечения рака человека, за исключением воздействия на сердце. Воздействие на сердце наблюдалось только у собак и включало электрофизиологические нарушения с летальной фибрилляцией желудочков. Кардиотоксичность считается специфичной для собаки не только потому, что она наблюдалась только у собаки, но и потому, что дозы, подобные тем, что вызывают летальную кардиотоксичность у собак (150 мг/м²), хорошо переносились людьми. Доклинические исследования с использованием сенсорных нейронов крыс свидетельствуют о том, что острые нейросенсорные симптомы, связанные с оксалиплатином, могут включать взаимодействие с потенциалзависимыми Na + -каналами. Оксалиплатин проявляет мутагенное и кластогенное действие в тест-системах на млекопитающих и вызывает эмбриофетальную токсичность у крыс. Вероятно, что оксалиплатин является канцерогеном, однако исследования канцерогенности не проводились. Клинические характеристики

Препарат Медакса следует применять в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК): − для адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли; − для лечения метастатического колоректального рака.

Медакса противопоказан пациентам: − с наличием в анамнезе повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; − в период грудного вскармливания; − с миелосупрессией до начала первого курса лечения, о которой свидетельствует исходный уровень нейтрофилов < 2 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 100 × 10 9 /л; − с наличием периферической сенсорной нейропатии с функциональным нарушением до начала первого курса лечения; − с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Особые меры безопасности. Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при использовании и приготовлении растворов оксалиплатина следует соблюдать осторожность. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала принятия всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Готовить растворы для инъекций цитотоксических веществ должен опытный специалист, осведомленный об особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для подготовительных операций. В отведенном для этого месте запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих предостережений и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу ее следует немедленно тщательно промыть водой. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. Любые остатки лекарственного средства, а также все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила. В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия. При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность. Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или живыми ослабленными (аттенуированными) вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения. Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога. Нарушение функции почек. За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести необходимо тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности. Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов: − если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатический режим) или 75 мг/м² (адъювантный режим); − если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатический режим) или 75 мг/м² (адъювантный режим); − если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить; − если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как синдром обратимой задней энцефалопатии) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью. Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение. В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10 9 /л или количество тромбоцитов <50×10 9 /л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными к соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения любого из этих явлений применение оксалиплатина следует прекратить. Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов. В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5×10 9 /л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы. При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1×10 9 /л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1,0×10 9 /л), единичном повышении температуры тела > 38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50×10 9 /л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина с 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатический режим) или 75 мг/м² (адъювантный режим). Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких. Нарушения со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и потребовать проведения диализа. В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение. За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т. д., необходимо особенно тщательно наблюдать. Удлинение интервала QT повышает риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход. Необходим тщательный периодический контроль интервала QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного применения с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо прекратить применение оксалиплатина и начать соответствующее лечение. Печеночные проявления. В случае нарушений функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием лекарственного средства. Прочие предостережения. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является рекомендованным путем введения) может возникнуть перитонеальное кровотечение. Иммуносупрессивное действие / повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие применения химиотерапевтических средств может привести к серьезным или летальным инфекциям. Применение в период беременности или грудного вскармливания. Беременность. На данный момент нет данных о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы. Применение оксалиплатина можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и с согласия пациентки. Фертильность / контрацепция у женщин и мужчин. Оксалиплатин может негативно влиять на фертильность. В ходе доклинических исследований были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять надежные средства контрацепции на протяжении всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 9 месяцев после окончания лечения. Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли оксалиплатин или его метаболиты в грудное молоко человека. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучали. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Также на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы. Лекарственное средство предназначено только для взрослых пациентов. Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг / м 2 поверхности тела внутривенно каждые две недели в течение 12 курсов (общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина для лечения метастатического колоректального рака составляет 85 мг / м 2 поверхности тела внутривенно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особенности применения»). Оксалиплатин следует всегда вводить перед фторпиримидинами, например перед введением 5-фторурацила (5-ФУ). Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённым в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует наивысшей концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила. Особые группы пациентов. Больные с нарушением функции почек. Оксалиплатин запрещено применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Для пациентов с легким и средним нарушением почечной функции рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2. Печеночная недостаточность. Во время исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существовавшими нарушениями функции печени. В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в виде монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста. Способ применения. Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила. В случае образования гематомы в месте инъекции введение лекарственного средства необходимо немедленно прекратить.

Особые указания. Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии необходимо использовать только рекомендованный растворитель — раствор глюкозы 5 %. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать правила безопасности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала принятия всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Особые указания по введению: • НЕ использовать оборудование для инъекций, содержащее алюминий. • НЕ вводить лекарственное средство неразведённым. • В качестве растворителя следует использовать только 5 % инфузионный раствор глюкозы. НЕ разводить для инфузии хлоридом натрия или растворами, содержащими хлорид. • НЕ смешивать с другими лекарствами в одном инфузионном пакете и не вводить одновременно через одну инфузионную линию. • НЕ смешивать со щелочными препаратами или растворами, в частности с 5-фторурацилом, препаратами фолиевой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и солями трометамола других веществ. Щелочные препараты или растворы будут негативно влиять на стабильность оксалиплатина. Применение с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом). Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Её необходимо разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрия хлорид либо растворы, содержащие хлориды. Применение с 5-фторурацилом. Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил. За дополнительной информацией о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя. Перед применением необходимо проводить визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Флакон с лекарственным средством предназначен только для одноразового использования. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Набрать из флакона нужное количество концентрата для приготовления раствора и развести в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 6 часов при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был введён сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Перед применением раствора необходимо провести его визуальный контроль. Применять только прозрачные растворы без механических включений. НИКОГДА не использовать для разведения раствор хлорида натрия или растворы, содержащие хлориды. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий проверялась со стандартными ПВХ-системами для введения. Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведённый в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2 - 6 часов. В случае применения оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Утилизация. Любые остатки лекарственного средства и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена.

Антидота оксалиплатина неизвестно. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Побочные реакции При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) наиболее часто наблюдались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и кумулятивная сенсорная периферическая нейропатия). В целом указанные побочные эффекты чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. Побочные реакции, приведенные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований метастатического и адъювантного лечения (включавших соответственно 416 и 1108 пациентов в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК) и при постмаркетинговом применении. Частота побочных эффектов определяется по следующим критериям: очень часто ( > 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10 000, <1/1000), очень редко ( > 1/10 000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных). Таблица 7 Системы органов Побочные реакции по частоте Очень часто Часто Нечасто Редко Инфекции и инвазии* Инфекции Ринит Инфекции верхних дыхательных путей Нейтропенический сепсис Сепсис + Расстройства со стороны крови и лимфатической системы* Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Лейкопения Лимфопения Фебрильная нейтропения Иммуноаллергическая тромбоцитопения Гемолитическая анемия*** Расстройства со стороны иммунной системы* Аллергия / аллергическая реакция ++ Расстройства со стороны метаболизма и питания Анорексия Гипергликемия Гипокалиемия Гипернатриемия Дегидратация Гипокальциемия Метаболический ацидоз Психические расстройства Депрессия Бессонница Нервозность Расстройства со стороны нервной системы* Периферическая сенсорная нейропатия Сенсорные расстройства Нарушение вкуса Головная боль Головокружение Неврит двигательного нерва Менингизм Дизартрия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) ** Расстройства со стороны органов зрения Конъюнктивит Нарушение зрения Временное снижение остроты зрения Нарушение поля зрения Оптический неврит Временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта Ототоксичность Глухота Расстройства со стороны сосудов Кровотечение Приливы Тромбоз глубоких вен Артериальная гипертензия Тромбоэмболия Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Диспноэ Кашель Носовое кровотечение Икота Эмболия легочной артерии Интерстициальное заболевание легких, иногда с летальным исходом Фиброз легких ** Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта* Тошнота Диарея Рвота Стоматит/мукозит Боль в животе Запор Диспепсия Гастроэзофагеальный рефлюкс Желудочно-кишечное кровотечение Ректальное кровотечение Парез кишечника Обструкция кишечника Колит, вызванный Clostridium difficile, диарея Панкреатит Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожные реакции Алопеция Эксфолиация кожи (синдром шелушения кожи на ладонях и стопах) Эритематозная сыпь Сыпь Гипергидроз Заболевания ногтей Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата Боль в спине Артралгия Боль в костях Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия Дизурия Нарушение частоты мочеиспускания Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость Лихорадка +++ Астения Боль Реакция в месте инъекции ++++ Лабораторные исследования Повышение уровня печеночных ферментов Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня ЛДГ в крови Увеличение массы тела (при адъювантной терапии) Повышение уровня креатинина Снижение массы тела (при лечении метастатического рака) Травмы, отравления и процедурные осложнения Падение * Подробно см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже. ** См. раздел «Особенности применения». *** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса (см. раздел «Особенности применения»). + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергия / аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боль в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Описание отдельных побочных реакций Инфекции и инвазии Таблица 8 Заболеваемость у пациентов (%) Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Все степени Сепсис (в том числе сепсис и нейтропенический сепсис) 1,5 1,7 Постмаркетинговый опыт (частота неизвестна): септический шок, в том числе с летальным исходом. Расстройства системы крови и лимфатической системы Таблица 9 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): гемолитико-уремический синдром; аутоиммунная панцитопения; панцитопения; вторичный лейкоз. Расстройства со стороны иммунной системы Таблица 10 Частота аллергических реакций у пациентов (%), по степени Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Расстройства со стороны нервной системы Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение пациентов. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходимо скорректировать дозу или даже прекратить лечение. Такое функциональное нарушение, как затруднение выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) — примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более у примерно 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы возникают в течение нескольких часов после введения препарата, часто в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фарингolaringеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), либо ларингоспазма, либо бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже без лечения. Увеличение времени инфузии в последующие курсы способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление в глотке или грудной клетке, угнетенность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушения поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, возникали во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения. Расстройства со стороны сердца Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, что может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе к полиморфной желудочковой тахикардии ( torsade de pointes ), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом. Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом. Гастроинтестинальные расстройства Таблица 11 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные расстройства Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Постмаркетинговый опыт (частота неизвестна): очаговая узловая гиперплазия. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит. Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы Очень редко (≤ 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

3 лет. После разведения в 5 % глюкозе продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 48 часов при температуре от +2 °C до +8 °C и в течение 6 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия его хранения, которые обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Разведённый лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном флаконе или системе для инфузий. Оксалиплатин можно вводить вместе с фолиевой кислотой через Y-линию. НЕ СМЕШИВАТЬ со щелочными препаратами или растворами, в том числе с 5-фторурацилом, препаратами фолиевой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и солями трометамола других веществ. Щелочные препараты или растворы будут негативно влиять на стабильность оксалиплатина. НЕ РАЗВОДИТЬ солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды кальция, калия и натрия). НЕ СМЕШИВАТЬ с другими лекарственными препаратами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно одновременного введения с фолиевой кислотой). НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ инъекционные препараты, содержащие алюминий.

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг), или 40 мл (200 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ, Германия Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Театерштрассе, 6, 22880, Ведель, Германия.