Мавенклад 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МАВЕНКЛАД ® (MAVENCLAD ®)

действующее вещество: кладрибин ; 1 таблетка содержит 10 мг кладрибина ; вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, сорбит (Е 420), магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8,5 мм с тиснением «С» с одной стороны и «10» — с другой.

Селективные иммунодепрессанты. Кладрибин. Код АТХ L 04 A A 40.

Механизм действия Кладрибин является нуклеозидным аналогом дезоксиаденозина. Замещение атомом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от расщепления аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания препарата кладрибина. Дальнейшее фосфорилирование кладрибина с образованием его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин-трифосфата (Cd-ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря тому, что в них присутствуют постоянно высокие уровни дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкие уровни 5'-нуклеотидазы (5'-NT азы). Высокое соотношение DCK к 5'-NT азе способствует кумуляции Cd-ATP, что делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения DCK/5'-NT аза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, ограничивающим скорость превращения кладрибина в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному истощению Т- и В-клеток, которые делятся и не делятся. Основной механизм действия Cd-ATP, индуцирующий апоптоз, имеет непосредственное и опосредованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP влияет на синтез ДНК путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы и конкурирует с дезоксиаденозинтрифосфатом за встраивание в ДНК с участием ДНК-полимераз. В клетках, находящихся в состоянии покоя, кладрибин вызывает одноцепочечный разрыв ДНК, быстрое истощение никотинамидадениндинуклеотида, расщепление АТФ и клеточную смерть. Существуют доказательства того, что кладрибин также может вызывать непосредственный, зависимый и независимый от каспаз апоптоз путем высвобождения цитохрома С и фактора, индуцирующего апоптоз, в цитозоль клеток, которые не делятся. Патогенез рассеянного склероза (РС) вовлекает комплексный каскад явлений, в которых важную роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического действия кладрибина при РС ещё полностью не изучен, однако считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС. Различные уровни экспрессии DCK и 5'-NT азы в подтипах иммунных клеток могут объяснять различие в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врождённой иммунной системы поражаются в меньшей степени, чем клетки приобретённой иммунной системы. Фармакодинамические эффекты Было показано, что кладрибин проявляет длительный эффект, преимущественно воздействуя на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлечённые в патофизиологию РС. В исследованиях наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³) выявлялась через 2 месяца после приёма первой дозы кладрибина каждый год, что указывает на наличие временного промежутка между пребыванием кладрибина в плазме и максимальным гематологическим эффектом. Данные, полученные в клинических исследованиях предложенной кумулятивной дозы 3,5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное восстановление медианного количества лимфоцитов до нормального диапазона на 84-й неделе после приёма первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приёма последней дозы кладрибина). Количество лимфоцитов у более чем 75 % пациентов возвращалось к нормальному диапазону к 144-й неделе после приёма первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приёма последней дозы кладрибина). Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ Т-клеток происходит менее выраженное уменьшение и более быстрое восстановление, чем для CD4+ Т-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ В-клеток и клеток природных киллеров CD16+/CD56+, количество которых также восстанавливается быстрее, чем количество CD4+ Т-клеток. Клиническая эффективность и безопасность при РС с рецидивирующе-ремитирующим течением Эффективность и безопасность перорального применения кладрибина оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) с участием 1326 пациентов с рецидивирующе-ремитирующим течением РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в снижении приведённой к году частоты рецидивов (ARR) (первичная конечная точка), замедлении прогрессирования инвалидизации и уменьшении активных очагов по данным МРТ. Пациенты принимали либо плацебо (n = 437), либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (n = 433) или 5,25 мг/кг массы тела (n = 456) в течение 96-недельного (2-летнего) периода исследования, состоящего из 2 курсов лечения. Пациенты рандомизированно распределялись на приём кумулятивной дозы 3,5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 первого года и второго курса лечения на неделях 1 и 5 второго года. Пациенты рандомизированно распределялись на приём кумулятивной дозы 5,25 мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 первого года. Большинство пациентов в группе плацебо (87,0 %) и группах лечения кладрибином в дозах 3,5 мг/кг (91,9 %) и 5,25 мг/кг (89,0 %) завершили полный 96-недельный период исследования. Пациенты должны были иметь не менее 1 рецидива в предшествующие 12 месяцев. В общей исследуемой популяции медианный возраст пациентов составил 39 лет (диапазон от 18 до 65 лет), а соотношение женщин и мужчин – приблизительно 2 : 1. Средняя продолжительность заболевания РС перед включением в исследование составила 8,7 года, а медианный исходный показатель неврологической инвалидизации, установленный во всех группах лечения по расширенной шкале статуса инвалидизации Куртцке (EDSS), составил 3,0 балла (диапазон от 0 до 6,0 балла). Более двух третей пациентов до исследования не принимали препаратов, модифицирующих течение РС. Остальные пациенты ранее получали интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, глатирамера ацетат или натализумаб. У пациентов с рецидивирующе-ремитирующим течением РС, которые принимали кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в отношении приведённой к году частоты рецидивов, доли пациентов без рецидивов в течение 96 недель, доли пациентов без устойчивой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогрессирования EDSS (см. таблицу 1). Таблица 1 Клинические результаты исследования CLARITY (96 недель) Параметр Плацебо (n = 437) Кумулятивная доза кладрибина 3,5 мг/кг (n = 433) 5,25 мг/кг (n = 456) Приведённая к году частота рецидивов (95 % ДИ) 0,33 (0,29; 0,38) 0,14* (0,12; 0,17) 0,15* (0,12; 0,17) – Относительное снижение (кладрибин по сравнению с плацебо) 57,6 % 54,5 % Доля пациентов без рецидивов в течение 96 недель 60,9 % 79,7 % 78,9 % Время до 3-месячного прогрессирования EDSS, 10-й процентиль (месяцев) 10,8 13,6 13,6 – Отношение риска (95 % ДИ) 0,67 (0,48; 0,93) p = 0,018 0,69 (0,49; 0,96) p = 0,026 ДИ – доверительный интервал * p < 0,001 по сравнению с плацебо. Результаты лечения кладрибином в дозе 3,5 мг/кг статистически значимо превосходили плацебо по количеству и относительному снижению T1 Gd+ очагов, активных T2 очагов и комбинированных уникальных очагов на томограмме головного мозга в течение полных 96 недель исследования. Пациенты, принимавшие кладрибин, по сравнению с группой плацебо имели относительное снижение на 86 % среднего количества очагов T1 Gd+ (скорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,12 и 0,91 соответственно), относительное снижение на 73 % среднего количества активных T2 очагов (скорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное снижение на 74 % среднего количества комбинированных уникальных очагов в пересчёте на томограмму пациента (скорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,43 и 1,72 соответственно) (p < 0,001 по всем 3 результатам МРТ). Ретроспективный анализ времени до 6-месячного подтверждённого прогрессирования по EDSS выявил снижение на 47 % риска прогрессирования инвалидизации в группе, принимавшей кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска 0,53; 95 % ДИ [0,36; 0,79], p < 0,05). В группе плацебо 10-й процентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут через 245 дней, тогда как в группе кладрибина 3,5 мг/кг он не был достигнут в течение всего срока исследования. Как показано в таблице 1, более высокие кумулятивные дозы кладрибина не давали никаких клинически значимых преимуществ, но были связаны с большей частотой лимфопении степени ≥ 3 (44,9 % в группе 5,25 мг/кг по сравнению с 25,6 % в группе 3,5 мг/кг). Пациенты, завершившие участие в исследовании CLARITY, могли быть включены в исследование CLARITY Extension, первичной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациентов принимали либо плацебо, либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (по режиму, подобному применявшемуся в CLARITY) в течение периода 96 недель. Величина эффекта в отношении снижения частоты рецидивов и замедления прогрессирования инвалидизации у пациентов, принимавших дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, поддерживалась на 3 и 4 годах. Эффективность лечения пациентов с высокой активностью заболевания Ретроспективно был проведён анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, принимавших перорально кладрибин в рекомендованной кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. Эти подгруппы включали: · пациентов с 1 рецидивом в течение предшествующего года и не менее 1 очагом T1 Gd+ или 9 и более очагами T2 во время терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания; · пациентов с 2 или более рецидивами в течение предшествующего года независимо от того, получали ли они терапию препаратами, модифицирующими течение заболевания, или нет. Анализ данных, полученных в исследовании CLARITY, показал подобное влияние лечения на частоту рецидивов, причём приведённая к году частота рецидивов находилась в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах кладрибина и от 0,47 до 0,50 в группе плацебо (p < 0,0001). По сравнению с общей популяцией наблюдалось большее влияние лечения на величину периода до 6-месячной устойчивой инвалидизации: кладрибин снижал риск прогрессирования инвалидизации на 82 % (коэффициент риска 0,18; 95 % ДИ [0,07; 0,47]). В группе плацебо 10-й процентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут между 16 и 23 неделями, тогда как в группах кладрибина он не был достигнут в течение всего срока исследования. Вторично-прогрессирующий РС с рецидивами Дополнительное исследование приёма кладрибина в дополнение к интерферону бета по сравнению с приёмом плацебо и интерферона бета также включало ограниченное количество пациентов со вторично-прогрессирующим течением РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином в дозе 3,5 мг/кг привело к снижению приведённой к году частоты рецидивов по сравнению с таковой при применении плацебо (0,03 по сравнению с 0,30; отношение риска: 0,11; p < 0,05). Между пациентами с рецидивирующе-ремитирующим РС и пациентами со вторично-прогрессирующим течением РС с рецидивами не наблюдалось различий в приведённой к году частоте рецидивов. Ни в одной из этих подгрупп не было показано влияния препарата на прогрессирование инвалидизации. Пациенты со вторично-прогрессирующим течением РС были исключены из исследования CLARITY. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов из исследований CLARITY и ONWARD, определённых по исходному баллу по шкале EDSS ≥ 3,5 как индикатору вторично-прогрессирующего РС, показал подобное снижение приведённой к году частоты рецидивов по сравнению с пациентами с баллом по EDSS менее 3.

Кладрибин относится к пролекарствам и должен фосфорилироваться внутри клетки для того, чтобы приобрести биологическую активность. Фармакокинетика кладрибина изучалась после перорального и внутривенного введения пациентам с РС и пациентам со злокачественными новообразованиями, а также на системах in vitro. Абсорбция После перорального приёма кладрибин быстро абсорбируется. Приём 10 мг кладрибина приводит к средней C max кладрибина в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC в диапазоне от 80 до 101 нг × ч/мл. При пероральном приёме кладрибина натощак медианное значение T max составило 0,5 часа (диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приёме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой (медианное значение T max 1,5 часа, диапазон от 1 до 3 часов), и C max уменьшалась на 29 %, тогда как значение AUC оставалось неизменным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составила примерно 40 %. Распределение Кладрибин имеет большой объём распределения, что указывает на его экстенсивное распределение в тканях и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было выявлено, что средний объём распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы составляет 20 % и не зависит от концентраций кладрибина в плазме. Распределение кладрибина через биологические мембраны осуществляется различными транспортными белками, включая ENT 1, CNT 3 и BCRP. В исследованиях in vitro было показано, что эффлюкс кладрибина лишь минимально связан с P-gp, поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами P-gp не ожидаются. Исследования in vitro показали незначительное поступление кладрибина в гепатоциты человека, опосредованное транспортерами. Кладрибин имеет потенциал проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование с участием пациентов, больных раком, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости/плазме составляет примерно 0,25. Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты в значительной степени кумулируются и удерживаются лимфоцитами человека. В условиях in vitro было выявлено, что соотношение внутри- и внеклеточной кумуляции составляет примерно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции. Биотрансформация Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с РС после приёма одной таблетки по 10 мг и однократного внутривенного введения дозы 3 мг. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом, обнаруженным в плазме крови и моче, было исходное соединение кладрибин. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и в моче было несущественным. В плазме крови и моче можно было найти лишь следы других метаболитов кладрибина. В печёночных системах in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (не менее 90 % составлял неизменённый кладрибин). Кладрибин не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и не проявляет значительного потенциала как ингибитор CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4. Не ожидается, что ингибирование этих ферментов или генетический полиморфизм (например CYP 2D6, CYP 2C9 или CYP 2C19) приведёт к клинически значимому влиянию на фармакокинетику или экспозицию кладрибина. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного воздействия на ферменты CYP 1A2, CYP 2B6 и CYP 3A4. После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется при участии DCK (а также при участии дезоксигуанозинкиназы в митохондриях) до кладрибин монофосфата (Cd-AMP), а далее — до кладрибин дифосфата (Cd-ADP) и кладрибин трифосфата (Cd-ATP). Дефосфорилирование и дезактивация Cd-AMP катализируются цитоплазматической 5'-NTазой. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP с участием пациентов с хронической миелогенной лейкемией уровни Cd-ATP составляли примерно половину уровней Cd-AMP. Внутриклеточный период полувыведения составлял 15 часов для Cd-AMP и 10 часов для Cd-ATP. Выведение На основании объединённых популяционных фармакокинетических данных, собранных в различных исследованиях, медианные значения выведения составили 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для внепочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина. Внепочечная часть выведения кладрибина (примерно 50 %) включает незначительный печёночный метаболизм и экстенсивное внутриклеточное распределение и захват активного производного кладрибина (Cd‑ATP) целевым внутриклеточным компартментом (то есть лимфоцитами) с последующим выведением внутриклеточного Cd-ATP согласно жизненному циклу и путям выведения из этих клеток. По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента из популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетических параметров, составляет примерно 1 суток. Однако это не приводит к какой-либо кумуляции лекарственного средства после ежедневного приёма дозы, поскольку этот период полувыведения относится лишь к небольшой доле AUC. Зависимость от дозы и времени После перорального приёма кладрибина в дозах от 3 до 20 мг C max и AUC возрастали в зависимости от дозы, что позволяет предположить, что для пероральных доз до 20 мг на абсорбцию не влияют процессы, ограничивающие её скорость или ёмкость. После приёма повторных доз значительной кумуляции кладрибина в плазме крови не наблюдалось. Нет указаний на то, что фармакокинетика кладрибина при повторном приёме может изменяться в зависимости от времени. Отдельные группы пациентов Оценка фармакокинетики кладрибина у пациентов с РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с нарушением почечной или печёночной функции. Популяционный анализ кинетики не показал никакого влияния возраста (диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибина. Нарушение почечной функции Было показано, что почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, включавшего данные пациентов с нормальной почечной функцией и лёгким нарушением функции почек, ожидается, что общий клиренс кладрибина у пациентов с лёгким нарушением функции почек (CL CR = 60 мл/мин) будет умеренно снижаться, что приведёт к росту экспозиции на 25 %. Нарушение печёночной функции Роль печёночной функции в выведении кладрибина считается незначительной. Фармакокинетические взаимодействия Исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с РС показало, что биодоступность 10 мг кладрибина при пероральном приёме не меняется при одновременном применении с пантопразолом. Клинические характеристики.

Мавенклад ® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам препарата; - инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); - активные хронические инфекции (туберкулез или гепатит); - начало лечения кладрибином пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, принимающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию; - активные злокачественные новообразования; - умеренное или тяжелое поражение почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); - период беременности и грудного вскармливания.

Мавенклад ® содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, что потенциально приведет к увеличению биодоступности таких препаратов (особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приема кладрибина рекомендуется принимать любые пероральные лекарственные средства не менее чем с 3-часовым интервалом до или после приема препарата Мавенклад ®. Иммуносупрессивные лекарственные средства Пациентам с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию, например, метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, или тем, кто постоянно применяет кортикостероиды, противопоказано начинать лечение кладрибином из-за риска дополнительного воздействия на иммунную систему. Во время лечения кладрибином можно назначать интенсивную краткосрочную терапию системными кортикостероидами. Другие лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания Применение кладрибина с интерфероном бета приводит к увеличению риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения кладрибина в комбинации с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение РС, не были установлены, и поэтому такое одновременное лечение не рекомендуется. Гематотоксичные лекарственные средства Поскольку кладрибин индуцирует снижение количества лимфоцитов, может ожидаться развитие дополнительных гематологических побочных реакций при приеме кладрибина до или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (такими как карбамазепин). В таких случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров. Живые или живые аттенуированные вакцины Лечение препаратом Мавенклад ® не следует начинать в пределах 4−6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами из-за риска острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами до тех пор, пока количество лимфоцитов у пациента не вернется в пределы нормы. Сильные ингибиторы транспортеров ENT 1, CNT 3 и BCRP На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным источником взаимодействий, имеющих клиническое значение, является белок резистентности рака молочной железы (BCRP или ABCG 2). Ингибирование BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать пероральную биодоступность и системное действие кладрибина. Известные ингибиторы BCRP, которые in vivo могут изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20 %, включают эльтромбопаг. Исследования in vitro указывают на то, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного (ENT 1) и концентрирующего нуклеозидного (CNT 3) транспортных белков. Соответственно, на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечное выведение кладрибина теоретически могут влиять сильные ингибиторы транспортеров ENT 1, CNT 3 и BCRP, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое влияние, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать. Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, во время 4- или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приема сильных ингибиторов ENT 1, CNT 3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного применения, которые не имеют или имеют минимальные ингибирующие свойства в отношении транспортеров ENT 1, CNT 3 и BCRP. Если это невозможно, рекомендуется уменьшить дозу лекарственных средств, содержащих такие соединения, до минимально необходимой дозы, разделить прием препаратов во времени и тщательно контролировать состояние пациента. Сильные индукторы транспортеров BCRP и P-gp Влияние сильных индукторов эффлюксных транспортеров BCRP и P-гликопротеина (P-gp) на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приеме сильных индукторов транспортеров BCRP (например, кортикостероидов) или P-gp (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) следует учитывать возможное ослабление действия кладрибина. Гормональные контрацептивы При одновременном приеме кладрибина с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с кладрибином не выявлено. Поэтому не ожидается, что одновременное применение с кладрибином приведет к снижению эффективности гормональных контрацептивов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологический мониторинг Механизм действия кладрибина тесно связан с уменьшением количества лимфоцитов. Влияние на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов, количества эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы. При приеме кладрибина до или одновременно с другими веществами, которые влияют на гематологический профиль, можно ожидать развития дополнительных побочных реакций. Количество лимфоцитов необходимо определять: · перед началом лечения в год 1, · перед началом лечения в год 2, · через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждом году лечения; если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, этот параметр следует активно контролировать до тех пор, пока значение снова не увеличится. Информацию о принятии решения о лечении на основании количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы» и подразделе «Инфекции» ниже. Инфекции Кладрибин может ослаблять иммунную защиту организма, тем самым увеличивая вероятность инфекций. Во время лечения препаратом Мавенклад® наблюдались серьезные тяжелые и оппортунистические инфекции, включая случаи с летальным исходом. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены до начала лечения кладрибином (см. раздел «Противопоказания»). Во время лечения могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в год 1 и год 2 необходимо провести проверку на наличие латентных инфекций, в том числе туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения препаратом Мавенклад® необходимо отложить до адекватного излечения инфекций. У пациентов с острыми инфекциями также следует учитывать возможность отсрочки начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролируемыми. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых в анамнезе нет контакта с вирусом ветряной оспы. Перед началом терапии кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов с отсутствующими антителами к ветряной оспе. В таком случае начало лечения препаратом Мавенклад® следует отложить на 4−6 недель, чтобы достичь полного эффекта от вакцинации. У пациентов, принимавших кладрибин, возрастала частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мм³, при лимфопении 4 степени следует рассмотреть проведение противогерпетической профилактики согласно местным стандартным протоколам. У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих предположить наличие инфекции, в том числе опоясывающего герпеса. Если такие признаки и симптомы наблюдаются, следует начать лечение инфекции по клиническим показаниям. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или отсрочки лечения препаратом Мавенклад® до надлежащего излечения инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении парентеральных препаратов кладрибина у пациентов, которые лечились от волосатоклеточного лейкоза по другой схеме лечения. Хотя при применении таблеток кладрибина о случаях ПМЛ не сообщалось, перед началом приема таблеток Мавенклад® (обычно в пределах 3 месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование. Злокачественные новообразования В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Мавенклад® противопоказан пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с предшествующими злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку преимуществ и рисков применения препарата Мавенклад®. Пациентам, принимающим кладрибин, следует посоветовать выполнять стандартные рекомендации по обследованиям на рак. Функция печени Нечасто сообщалось о случаях поражения печени, в том числе серьезных случаях, у пациентов, которые лечились препаратом Мавенклад®. Перед назначением препарата Мавенклад® следует учитывать полный анамнез пациента, принимая во внимание предыдущие эпизоды поражения печени другими препаратами и имеющиеся печеночные расстройства. До начала лечения в год 1 и год 2 следует определять уровни аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови пациента. Во время лечения следует проводить мониторинг печеночных ферментов и билирубина на основании клинических признаков и симптомов. Если у пациента развиваются клинические признаки, наблюдается рост уровня печеночных ферментов неясного происхождения или симптомы, позволяющие предположить дисфункцию печени (например тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия неясного происхождения или желтуха и/или потемнение мочи), следует незамедлительно определить уровни сывороточных трансаминаз и общего билирубина. При необходимости лечение препаратом Мавенклад® следует прервать или прекратить. Контрацепция Перед началом лечения в год 1 и год 2 женщин детородного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать родителями, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости применения эффективных мер контрацепции. Женщины детородного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и по меньшей мере в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Переливание крови Для пациентов, которым требуется переливание крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением для предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом. Переход на лечение кладрибином и с него Перед началом лечения пациентов, ранее принимавших иммуномодулирующие или иммуносупрессивные лекарственные средства, следует учитывать механизм действия и продолжительность эффекта этих препаратов. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения препаратом Мавенклад®. При переходе с другого лекарственного средства для лечения РС рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование (см. подраздел «Инфекции» выше). Нарушение функции печени Применение кладрибина не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (индекс Чайлда−Пью > 6). Сорбит Мавенклад® содержит сорбит. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед началом приема этого лекарственного средства. Следует учитывать дополнительное воздействие препаратов, применяемых одновременно и содержащих сорбит (или фруктозу), и пищевое потребление сорбита (или фруктозы). Наличие сорбита в лекарственных средствах для перорального применения может влиять на биодоступность других препаратов для перорального приема, применяемых одновременно.

Контрацепция у мужчин и женщин Перед началом лечения в течение 1 и 2 лет женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать отцами, следует проинформировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости принятия эффективных мер контрацепции. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом Мавенклад ® в течение 1 и 2 лет нужно исключить беременность, а наступлению беременности следует препятствовать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, которые забеременели во время лечения препаратом Мавенклад ® , должны прекратить терапию. Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез у человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Беременность Учитывая опыт применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития плода при приеме во время беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность кладрибина. Мавенклад ® противопоказан беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»). Кормление грудью Ограниченные данные, полученные из спонтанных сообщений, показали, что кладрибин выделяется в грудное молоко человека, хотя еще не установлено, в каком количестве. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано во время лечения препаратом Мавенклад ® и в течение 1 недели после приема последней дозы (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность У мышей не наблюдалось влияния кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на функцию яичек. Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез у человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Мавенклад ® не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения РС. Дозы Рекомендуемая кумулятивная доза препарата составляет 3,5 мг / кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде 1 курса лечения дозой 1,75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения, один – в начале первого месяца, а другой – в начале второго месяца соответствующего года лечения. При наличии медицинских показаний (например, для восстановления количества лимфоцитов) курс лечения в год 2 может быть отложен на срок до 6 месяцев. Каждая лечебная неделя состоит из 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 мг или 20 мг (одну или две таблетки) в виде разовой суточной дозы в зависимости от массы тела. Дальнейшая подробная информация приведена в таблицах 2 и 3. После завершения 2 курсов лечения дальнейшее лечение кладрибином в годы 3 и 4 не требуется. Повторное начало лечения через 4 лет не изучалось. Критерии для начала и продолжения терапии Количество лимфоцитов должно быть: · нормальным перед началом лечения в год 1, · не менее 800 клеток / мм³ перед началом лечения в год 2. В случае необходимости для восстановления количества лимфоцитов курс лечения в год 2 может быть отложен до 6 месяцев. Если такое восстановление требует более 6 месяцев, пациент больше никогда не может принимать кладрибин. Распределение дозы Распределение общей дозы в течение 2 лет лечения приведено в таблице 2. Для некоторых пациентов, учитывая массу тела, количество таблеток может быть различным в первую и вторую лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибина пациентами с массой тела менее 40 кг не изучалось. Таблица 2 Доза кладрибина в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения Диапазон массы тела, кг Доза в мг (количество таблеток по 10 мг) в лечебную неделю Лечебная неделя 1 Лечебная неделя 2 от 40 до < 50 40 мг (4 таблетки) 40 мг (4 таблетки) от 50 до < 60 50 мг (5 таблеток) 50 мг (5 таблеток) от 60 до < 70 60 мг (6 таблеток) 60 мг (6 таблеток) от 70 до < 80 70 мг (7 таблеток) 70 мг (7 таблеток) от 80 до < 90 80 мг (8 таблеток) 70 мг (7 таблеток) от 90 до < 100 90 мг (9 таблеток) 80 мг (8 таблеток) от 100 до < 110 100 мг (10 таблеток) 90 мг (9 таблеток) от 110 и более 100 мг (10 таблеток) 100 мг (10 таблеток) В таблице 3 показано, как общее количество таблеток на неделю лечения распределить по отдельным дням. Рекомендуется каждую суточную дозу кладрибина в каждой лечебной неделе принимать с интервалами 24 часа, примерно в одно и то же время дня. Если суточная доза составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу. Таблица 3 Распределение таблеток по дням недели Общее количество таблеток на неделю День 1 День 2 День 3 День 4 День 5 4 1 1 1 1 0 5 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 7 2 2 1 1 1 8 2 2 2 1 1 9 2 2 2 2 1 10 2 2 2 2 2 Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после выяснения пропуска в тот же самый день согласно режиму лечения. Пропущенную дозу нельзя принимать вместе со следующей дозой по схеме лечения на следующий день. В случае пропущенной дозы пациент должен принять её на следующий день и увеличить количество дней лечения в эту лечебную неделю. Если пропущено две последовательные дозы, применяется такой же подход и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня. Одновременное применение других пероральных лекарственных средств В течение ограниченного количества дней приёма кладрибина рекомендуется отделять приём любых других пероральных лекарственных средств от приёма препарата Мавенклад® по меньшей мере на 3 часа. Отдельные группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Специальных исследований лечения пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Для пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) коррекция дозы не считается необходимой. Безопасность и эффективность применения кладрибина пациентами с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек не изучались. Поэтому кладрибин противопоказан таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции печени Исследований лечения пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Коррекция дозы пациентам с легким нарушением функции печени не нужна, поскольку важность печёночной функции в выведении кладрибина считается незначительной. Из-за отсутствия данных применение кладрибина не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (индекс Чайлда–Пью > 6). Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста кладрибин рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально большую частоту случаев снижения печёночной или почечной функции, сопутствующие заболевания и другие виды проводимой терапии. Способ применения Мавенклад® предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с водой и глотать не разжёвывая. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их нужно глотать немедленно после извлечения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это необходимо для приёма дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или если разломанную или раскрошенную таблетку извлекли из блистера, следует тщательно промыть водой поверхность контакта с таблеткой. Пациент должен брать таблетки сухими руками, после чего руки следует тщательно вымыть. Инструкция по самостоятельному приёму пациентом таблеток Мавенклад® Приготовьте стакан с водой и убедитесь, что у Вас есть уши и чистые руки. Возьмите коробку с препаратом, повернув её к себе стороной, на которой напечатаны инструкции. (1) Откройте клапан с левой стороны коробки. (2) Одновременно нажмите на крючки на коробке с обеих сторон указательным и большим пальцами и держите их в таком положении. (3) Потяните контурную ячейковую упаковку, пока она движется. ВНИМАНИЕ: не извлекайте контурную ячейковую упаковку из коробки. Извлеките из коробки инструкцию по медицинскому применению. Убедитесь, что Вы внимательно ознакомились с её содержанием, в том числе с инструкцией по самостоятельному приёму таблеток. Приподнимите блистер, нажимая пальцами на отверстие в контурной ячейковой упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как Вам назначил врач. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо глотать целыми, не разжёвывая и не давая им раствориться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. При приёме таблеток не трогайте руками нос, глаза и другие части тела. После приёма таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом. Вложите контурную ячейковую упаковку в коробку. Храните её в оригинальной упаковке для защиты от влаги. До приёма следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Для детей (в возрасте до 18 лет) безопасность и эффективность применения препарата Мавенклад ® не были установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Существует ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приёме. Известно, что лимфопения, развивающаяся вследствие этого, является дозозависимой. У пациентов с передозировкой кладрибина рекомендуется проведение особенно тщательного мониторинга гематологических параметров. Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение заключается в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих поддерживающих мероприятий. Следует учитывать возможную необходимость отмены препарата Мавенклад®. Вследствие быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что кладрибин будет в значительной мере выводиться при проведении гемодиализа.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее клинически значимыми побочными реакциями являются лимфопения (25,6 %) и опоясывающий герпес (3,0 %). Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в период, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³), по сравнению с периодом, когда у пациентов не было лимфопении степени 3 или 4.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, описанных ниже, получена на основании объединенных данных клинических исследований лечения РС пероральным препаратом кладрибина, который применяют в качестве монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает данные 923 пациентов. Побочные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде наблюдений, отмечены знаком сноски (*). Для определения частоты побочных реакций используется следующая классификация: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Распространенные: оральный герпес, дерматомный опоясывающий герпес. Редкие: туберкулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространенные: лимфопения. Распространенные: снижение количества нейтрофилов.

Нарушения со стороны иммунной системы

Распространенные: реакции гиперчувствительности*, включая зуд, крапивницу, высыпания и единичные случаи ангионевротического отека.

Гепатобилиарные нарушения

Нераспространенные: поражение печени*.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Распространенные: высыпания, алопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась у 20–25 % пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет в качестве монотерапии. Лимфопения 4 степени наблюдалась менее чем у 1 % пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени выявлялась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина каждый год (4,0 % и 11,3 % пациентов с лимфопенией 3 степени в год 1 и год 2, 0 % и 0,4 % пациентов с лимфопенией 4 степени в год 1 и год 2). Ожидается, что у большинства пациентов количество лимфоцитов восстановится до нормального уровня или лимфопении 1 степени в течение 9 месяцев. Для снижения риска развития тяжелой лимфопении количество лимфоцитов необходимо определять до, в течение и после лечения кладрибином, а также соблюдать строгие критерии для начала и продолжения лечения кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода последующего наблюдения пациентов, принимавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг перорально, у пациентов, получавших кладрибин, случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще (10 случаев на 3414 пациенто-лет [0,29 случая на 100 пациенто-лет]) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3 случаи на 2022 пациенто-лет [0,15 случая на 100 пациенто-лет]).

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях у пациентов, принимавших кумулятивную дозу 3,5 мг/кг кладрибина перорально, явления гиперчувствительности наблюдались чаще (11,8 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (8,4 %). Серьезные явления гиперчувствительности наблюдались у 0,3 % пациентов, принимавших кладрибин, и не наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Явления гиперчувствительности приводили к прекращению лечения у 0,4 % пациентов, принимавших кладрибин, и у 0,3 % пациентов, получавших плацебо.

Поражение печени

В ходе пострегистрационных наблюдений сообщалось о нераспространенных случаях поражения печени, включая серьезные случаи и случаи, приводившие к прекращению лечения, которые по времени были связаны с применением препарата Мавенклад®. Временное повышение уровня сывороточных трансаминаз, как правило, превышало верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. Наблюдались отдельные случаи временного повышения сывороточных уровней трансаминаз до 40 раз выше ВГН и/или симптоматического гепатита с временным повышением уровня билирубина и желтухой. Это происходило в различные промежутки времени от начала лечения, но большинство случаев наблюдались в пределах 8 недель после первого курса лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1, 4 или 6 таблеток в алюминиевом блистере, запечатанном в картонную обложку, которую помещают в контурную ячейковую упаковку и вкладывают в картонную коробку с защитой от доступа детей.

Вы ввели только «За рецептом», без текста для перевода. Пожалуйста, пришлите секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский.

NerPharMa S.R.L. / НерФарма С.Р.Л.

Виале Пастер 10 (р-н Нерв'яно), 20014 Милан (MI), Италия / Viale Pasteur 1 0 (loc. Nerviano), 20014 Milan (MI), Italy.