Майлотарг 4,5 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МАЙЛОТАРГ (MYLOTARG)

действующее вещество: gemtuzumab ; 1 флакон содержит 4,5 мг гемтузумаба озогамицина ; вспомогательные вещества: сахароза, декстран 40, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, динатрия гидрофосфат безводный.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Код АТХ L01X C05.

Фармакологические свойства: Гемтузумаб озогамицин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (antibody-drug conjugate, ADC), состоящий из моноклонального антитела к антигену CD33 (hP67.6; рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин [Ig] G4, каппа-антитело, вырабатываемое культурой клеток млекопитающих в клетках NS0), ковалентно связанного с цитотоксическим средством N-ацетил-гамма-калихеамицином. Гемтузумаб озогамицин состоит из конъюгированного и неконъюгированного гемтузумаба. Конъюгированные молекулы различаются количеством активированных фрагментов производного калихеамицина, присоединённых к гемтузумабу. Количество конъюгированных производных калихеамицина на молекулу гемтузумаба варьируется от преимущественно нуля до 6 со средним содержанием от 2 до 3 моль производного калихеамицина на 1 моль гемтузумаба.

Механизм действия: Антитело hP67.6 распознаёт антиген CD33 человека. Небольшая молекула N-ацетил-гамма-калихеамицин – цитотоксическое средство, которое ковалентно связано с антителом с помощью линкера. Результаты доклинических исследований указывают на то, что противоопухолевая активность гемтузумаба озогамицина обусловлена связыванием ADC с опухолевыми клетками, экспрессирующими антиген CD33, с последующей интернализацией комплекса ADC‑CD33, а также внутриклеточным высвобождением N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида посредством гидролитического расщепления линкера. Активация N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида индуцирует двухцепочечные разрывы ДНК с последующей индукцией остановки клеточного цикла и апоптотической гибели клеток.

Фармакодинамика: Для максимальной доставки калихеамицина к лейкозным бластным клеткам требуется высокий уровень насыщения антигенных маркеров CD33. У ходе различных исследований после применения гемтузумаба озогамицина в дозах ≥ 2 мг/м 2 наблюдалась почти максимальная периферическая сатурация CD33. При применении дозы 9 мг/м 2 гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом 14 дней) риск развития венookклюзионной болезни печени (ВОБ) возрастает с повышением C max первой дозы гемтузумаба озогамицина. Увеличение количества случаев ВОБ чаще наблюдалось у пациентов с предшествующей трансплантацией стволовых клеток. Клинические исследования Впервые диагностированный CD33-положительный острый миелолейкоз (ОМЛ) Исследование ALFA-0701 Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивали в рамках исследования ALFA-0701 (NCT00927498), многоцентрового рандомизированного открытого исследования фазы 3 с участием 271 пациента с впервые диагностированным de novo ОМЛ в возрасте от 50 до 70 лет. Пациенты были рандомизированы (1 : 1) для получения индукционной терапии, включавшей даунорубицин (60 мг/м 2 в дни 1–3) и цитарабин (200 мг/м 2 в дни 1–7) (DA) с применением (n = 135) или без применения (n = 136) препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м 2 (не более одного флакона) в дни 1, 4 и 7. Пациенты, не достигшие ответа после первого цикла индукционной терапии, имели возможность пройти второй цикл индукционной терапии только с применением даунорубицина (35 мг/м 2 /сутки в дни 1 и 2) и цитарабина (1 г/м 2 каждые 12 часов в дни 1–3) без применения препарата Майлотарг. Пациенты с ответом получали консолидационную терапию, состоявшую из 2 курсов и включавшую даунорубицин (60 мг/м 2 в день 1 курса 1; 60 мг/м 2 в дни 1 и 2 курса 2) и цитарабин (1 г/м 2 каждые 12 часов в дни 1–4) с применением или без применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м 2 (не более одного флакона) в день 1 согласно результатам первоначальной рандомизации. Пациенты, у которых наблюдалась ремиссия, также были пригодны для аллогенной трансплантации. Рекомендовано соблюдать интервал не менее 2 месяцев между последней дозой препарата Майлотарг и проведением трансплантации. Медианный возраст пациентов составлял 62 лет (диапазон: 50–70 лет), популяция включала 137 женщин и 134 мужчин, у 88 % пациентов показатель общего состояния по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола — доля мужчин в группе препарата Майлотарг (55 %) была выше, чем в группе DA (44 %). В целом у 59 %, 65 % и 70 % пациентов был задокументирован благоприятный/промежуточный риск, а у 33 %, 27 % и 21 % пациентов был высокий/неблагоприятный риск по критериям Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN), Европейской сети по изучению лейкозов (ELN) и классификации цитогенетического риска соответственно. Экспрессия антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, гармонизированным на основе результатов местной лаборатории, была определена в общей сложности у 194 из 271 пациентов (72 %). У нескольких пациентов (14 %) наблюдалась низкая экспрессия антигена CD33 (< 30 % бластных клеток), но ни у одного пациента не наблюдалось отсутствие экспрессии антигена CD33. Эффективность оценивали на основании выживаемости без событий (ВБС), рассчитанной от даты рандомизации до даты неуспеха индукционной терапии, рецидива или летального исхода по любой причине. В соответствии с протоколом, неуспех индукционной терапии определялся как недостижение пациентом полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением тромбоцитов (ПРт) в ходе индукционной терапии, а дата неуспеха индукционной терапии определялась как дата анализа костного мозга после последнего курса индукционной терапии. Медианная ВБП составила 17,3 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 9,5 месяца в контрольной группе; отношение рисков (ОР) составило 0,56 (95 % ДИ: 0,42–0,76); p-значение по 2-стороннему логранговому критерию составило < 0,001. По результатам поискового анализа ВБП (рассчитанной до недостижения ПР в течение индукционной терапии, рецидива или летального исхода по любой причине с использованием даты рандомизации как даты безуспешности индукционной терапии) медианная ВБП составила 13,6 месяца при применении препарата Майлотарг в комбинации с DA и 8,8 месяца при применении только DA, ОР составило 0,68 (95 % ДИ: 0,51–0,91).

Исследование AAML0531

Применение препарата Майлотарг в комбинации с химиотерапией оценивали в ходе исследования AAML0531 (NCT00372593), многоцентрового рандомизированного исследования с участием 1063 пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте от 0 до 29 лет. Пациенты были рандомизированы для получения 5 циклов химиотерапии без добавления или с добавлением одной дозы препарата Майлотарг (3 мг/м 2 /доза), который назначали один раз в день 6 цикла 1 индукционной терапии и один раз в день 7 цикла 2 интенсификационной терапии. Все пациенты переходили к циклу 2 индукционной терапии независимо от статуса ремиссии после цикла 1 индукционной терапии. При отсутствии активного заболевания рекомендовано достичь количества нейтрофилов (АКН) > 1 × 10 9 /л и количества тромбоцитов > 75 × 10 9 /л перед началом следующих циклов терапии. Пациенты, у которых не наступила ремиссия после цикла 2 индукционной терапии, полностью прекращали лечение по протоколу. Все остальные пациенты переходили к циклу 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, имевшие 5/6 или 6/6 подобранных родственных доноров (ПРД), переходили к ТГСК после цикла 1 интенсификационной терапии. Пациенты с высоким риском заболевания переходили к ТГСК от альтернативного донора при отсутствии ПРД. Все, кто имел низкий риск заболевания, а также все пациенты с высоким и промежуточным риском заболевания, у которых не было подходящих доноров, переходили к циклу 2 интенсифицирующей терапии с препаратом Майлотарг или без него в соответствии с их первоначальной рандомизацией, с последующим переходом к циклу 3 интенсифицирующей терапии. Все пациенты в состоянии ремиссии должны были перейти к циклу 2 интенсифицирующей терапии или к аллогенной ТГСК. В цикле 2 интенсифицирующей терапии пациенты получали препарат Майлотарг в соответствии с их первоначальной рандомизацией. Пациенты в состоянии ремиссии после цикла 2 интенсифицирующей терапии переходили к циклу 3 интенсифицирующей терапии. Было рандомизировано 532 пациентов в группу препарата Майлотарг и химиотерапии и 531 пациента в группу только химиотерапии. Всего 94 % пациентов были в возрасте до 18 лет, а 6 % составляли взрослые; медианный возраст – 9,0 года (диапазон от 0 до 29 лет). Мужчины составляли 49 % участников исследования, 51 % составляли женщины, 73 % – представители европеоидной расы, 11 % – представители негроидной расы, 5 % – азиаты, 11 % – представители других расовых групп или лица, раса которых не уточнялась, и 18 % – латиноамериканцы. Распределение пациентов в каждой группе риска заболевания: низкий риск (23 % по сравнению с 23 %), средний риск (57 % по сравнению с 57 %) и высокий риск (15 % по сравнению с 17 %). Доказательства в поддержку эффективности были представлены как выживаемость без событий (ВБС), которая определялась от даты включения в исследование до неэффективности индукционной терапии, рецидива или смерти по любой причине. Неэффективность индукционной терапии определялась как неспособность достичь полного ответа в конце цикла 2 индукционной терапии, а дата неэффективности индукционной терапии определялась как день 1 исследования. Отношение рисков для ВБС составило 0,84 (95 % ДИ: 0,71–0,99). Расчётный процент пациентов, у которых в течение 5 лет не наступит неэффективность индукционной терапии, рецидив или смерть, составлял 48 % (95 % ДИ: 43–52 %) в группе препарата Майлотарг и химиотерапии по сравнению с 40 % (95 % ДИ: 36–45 %) в группе только химиотерапии. Исследование AML-19 Применение препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в исследовании AML-19 (NCT00091234), многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы 3, в котором сравнивали препарат Майлотарг с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ в возрасте старше 75 лет или в возрасте от 61 до 75 лет, которые имели показатель общего состояния по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) > 2 или не желали получать интенсивную химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 и стратифицированы по возрасту (61–75 лет против 76–80 лет против ≥ 81 лет), CD33-позитивному статусу бластных клеток костного мозга (< 20 % против 20–80 % против > 80 % против неизвестно), исходному количеству лейкоцитов (< 30 × 10 9 /л против ≥ 30 × 10 9 /л), показателю общего состояния по определению ВОЗ (0–1 против 2 против 3–4) и учреждению. В ходе индукционной терапии пациентам вводили препарат Майлотарг в дозе 6 мг/м 2 в день 1 и в дозе 3 мг/м 2 в день 8. Пациенты без признаков прогрессирования заболевания или значительной токсичности после индукционной терапии с применением препарата Майлотарг получали дальнейшую терапию в амбулаторных условиях, которая включала до 8 курсов лечения с применением препарата Майлотарг в дозе 2 мг/м 2 в день 1 каждые 4 недель. Пациенты продолжали терапию, если у них не наблюдалось значительной токсичности, рецидива или прогрессирования заболевания. ОПТ включала стандартную поддерживающую терапию и применение гидроксимочевины или других антиметаболитов в качестве паллиативной терапии. Всего было рандомизировано 118 пациентов для получения лечения препаратом Майлотарг и 119 пациентов для получения ОПТ. Медианный возраст пациентов составил 77 лет (диапазон: 62–88 лет), у большинства пациентов (65 %) показатель общего состояния по шкале ВОЗ на исходном уровне составлял от 0 до 1. Исходные характеристики были сбалансированы между группами лечения, за исключением пола и цитогенетики. По сравнению с группой ОПТ в группе препарата Майлотарг была большая доля женщин (52 % по сравнению с 39 %) и пациентов с цитогенетическим риском благоприятного/промежуточного прогноза (50 % по сравнению с 38 %). Доля пациентов с неблагоприятной цитогенетикой была схожей в обеих группах (28 % по сравнению с 27 %). В группе препарата Майлотарг данные по цитогенетике отсутствовали у меньшей доли пациентов (22 % по сравнению с 35 %). Экспрессию антигена CD33 на бластных клетках ОМЛ по результатам проточной цитометрии, проведенной в центральной лаборатории, определили у 235 из 237 пациентов (99 %); у 10 % пациентов уровень экспрессии антигена CD33 составлял < 20 %. Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании улучшения общей выживаемости (ОВ). Отношение рисков (ОР) для ОВ составило 0,69 (95 % ДИ: 0,53–0,90); p-значение по 2-стороннему логранговому критерию составило 0,005. Медианная ОВ составила 4,9 месяца в группе препарата Майлотарг по сравнению с 3,6 месяца в контрольной группе. Рецидивирующий или рефрактерный CD33-позитивный ОМЛ Исследование MyloFrance-1 Эффективность применения препарата Майлотарг в качестве монотерапии оценивали в рамках исследования MyloFrance-1, несравнительного открытого исследования фазы 2 с участием взрослых пациентов с CD33-позитивным ОМЛ при первом рецидиве. В исследование не включали пациентов со вторичным лейкозом или предшествующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых клеток. Исследуемое лечение включало один курс применения препарата Майлотарг в дозе 3 мг/м 2 в дни 1, 4 и 7. Консолидационная терапия включала внутривенное введение цитарабина каждые 12 часов в течение 3 дней. Доза цитарабина составляла 3 г/м² 2 для пациентов в возрасте до 55 лет и 1 г/м² 2 для пациентов в возрасте от 55 лет и/или пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. После лечения препаратом Майлотарг допускалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), но было рекомендовано откладывать проведение ТГСК не менее чем на 90 дней после применения препарата Майлотарг. Лечение препаратом Майлотарг получили 57 пациентов. Медианный возраст пациентов составлял 64 лет (диапазон: 22–80 лет). Медианная продолжительность первой ремиссии составляла 10 месяцев. У сорока четырех пациентов (78 %) была цитогенетика промежуточного риска, а у 12 пациентов (22 %) — высокого риска. Эффективность препарата Майлотарг оценивали на основании частоты полной ремиссии (ПР) и продолжительности ремиссии. Пятнадцать пациентов (26 %; 95 % ДИ: 16–40 %) достигли ПР после одного курса применения препарата Майлотарг. Медианная безрецидивная выживаемость, рассчитанная от даты первой задокументированной ПР до даты рецидива или летального исхода, составила 11,6 месяца. Фармакокинетика Клинические данные по фармакокинетике (ФК) для схемы применения дробных доз отсутствуют. При введении дозы 9 мг/м² 2 гемтузумаба озогамицина (2 дозы с интервалом 14 дней) концентрация C max после первой дозы составляла 3,0 мг/л и повышалась до 3,6 мг/л после второй дозы. Распределение N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразида примерно на 97 % связывается с белками плазмы человека in vitro. По результатам популяционных анализов ФК общий объём распределения антитела hP67.6 (сумма объёмов V1 (6,31 л) и V2 (15,1 л)) у пациентов составлял примерно 21,4 л. Выведение Клиренс (Cl) антитела hP67.6 из плазмы составлял 0,35 л/ч после первой дозы и 0,15 л/ч после второй дозы; снижение составляло примерно 60 %. Терминальный период полувыведения (t ½) антитела hP67.6 из плазмы составлял 62 часов после первой дозы и 90 часов после второй дозы. Метаболизм Результаты исследований in vitro показали, что N‑ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид активно метаболизируется, преимущественно через неферментативное расщепление дисульфидного фрагмента. Отдельные группы пациентов Возраст, раса, пол пациента, наличие легкого или умеренного нарушения функции почек (клиренс креатинина (Cl Cr) по формуле Кокрофта – Голта 30–89 мл мл/мин) или легкого нарушения функции печени не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику гемтузумаба озогамицина. Фармакокинетика гемтузумаба озогамицина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl Cr 15–29 мл мл/мин) или умеренным (общий билирубин от > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) до 3,0 × ВГН) и тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 3 × ВГН) неизвестна. Пациенты пожилого возраста Применение препарата Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином взрослым пациентам с впервые диагностированным de novo ОМЛ подтверждают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 50 пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности препарата. Применение препарата Майлотарг в качестве монотерапии взрослым пациентам с впервые диагностированным ОМЛ подтверждают результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 118 пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг. Возраст всех пациентов превышал 60 лет, а возраст 65 % пациентов превышал 75 лет. Общих различий в эффективности препарата в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось. Применение препарата Майлотарг в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ подтверждают результаты несравнительного исследования с участием 27 пациентов в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось общих различий в эффективности препарата. У пациентов пожилого возраста наблюдалась более высокая частота возникновения лихорадки, а также инфекций тяжелой или более высокой степени тяжести. Клинические характеристики Показания Лекарственный препарат Майлотарг применяют для: - Лечения впервые диагностированного CD33-позитивного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца. - Лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-позитивного острого миелоидного лейкоза у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Противопоказания Препарат Майлотарг противопоказан пациентам, у которых в анамнезе отмечалась гиперчувствительность к действующему веществу, компонентам или вспомогательным веществам препарата. Зарегистрированные реакции включали анафилактические реакции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Клинические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Исследования in vitro В клинически значимых концентрациях гемтузумаб озогамицин имел низкий потенциал указанных ниже взаимодействий. Ингибирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. В клинически значимых концентрациях N‑ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид имел низкий потенциал указанных ниже взаимодействий. Ингибирование ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Индукция ферментов цитохрома CYP450: CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Ингибирование ферментов уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ): UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Ингибирование транспортеров лекарственных средств: P-гликопротеин (P-gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортеры органических анионов (OAT)1 и (OAT)3, транспортер органических катионов (OCT)2, транспортные полипептиды органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3.

Особенности применения Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь (ВОБ) печени У пациентов, которым применяли препарат Майлотарг в качестве монотерапии или в составе комбинированной схемы с химиотерапией, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности, включая угрожающие жизни и иногда летальные случаи ВОБ (см. В рамках исследования ALFA-0701 случаи ВОХ были зарегистрированы у 6 из 131 пациента (5 %) в течение или после лечения препаратом Майлотарг, или после последующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Медианное время от применения препарата Майлотарг до возникновения ВОХ составило 9 дней (диапазон: 2–298 дней), 5 случаев возникли в течение 28 дней после любой дозы препарата Майлотарг, а 1 случай возник более чем через 28 дней после последней дозы препарата Майлотарг. Три из 6 случаев ВОХ были летальными. Также ВОХ была зарегистрирована у 2 пациентов контрольной группы исследования ALFA-0701 после применения препарата Майлотарг для лечения рецидивирующего ОМЛ. В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг 3 мг/м 2 в дни 1, 4 и 7) случаев ВОХ не было зарегистрировано ни у одного из 57 пациентов в течение или после лечения либо после последующей ТГСК после завершения лечения препаратом Майлотарг. В рамках исследования AAML0531 случаи ВОХ были зарегистрированы у 25 из 520 пациентов детского возраста (5 %) в группе лечения препаратом Майлотарг. Случаи ВОХ были летальными у 2 пациентов. Среди 187 пациентов детского возраста, которые прошли ТГСК в группе лечения препаратом Майлотарг, ВОХ возникла через 30 дней после проведения ТГСК у 20 пациентов (11 %). По результатам анализа данных различных исследований риск ВОХ был выше у взрослых пациентов, которым применяли более высокие дозы препарата Майлотарг в виде монотерапии, у пациентов с имеющимся умеренным или тяжелым нарушением функции печени до получения препарата Майлотарг, у пациентов, которые получали препарат Майлотарг после ТГСК, и у пациентов, которые прошли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. У пациентов с имеющимся умеренным/тяжелым нарушением функции печени до лечения препаратом Майлотарг вероятность развития ВОХ была в 8,7 раза выше по сравнению с пациентами без умеренного/тяжелого нарушения функции печени на исходном уровне. У пациентов, которые проходили лечение препаратом Майлотарг по поводу рецидива заболевания после ТГСК, вероятность развития ВОХ была в 2,6 раза выше по сравнению с пациентами без предшествующей ТГСК. У пациентов, которые прошли ТГСК после лечения препаратом Майлотарг, вероятность развития ВОХ после ТГСК была в 2,9 раза выше по сравнению с пациентами без ТГСК после лечения препаратом Майлотарг. Несмотря на то, что не было выявлено связи между возникновением ВОХ и временем проведения ТГСК в условиях применения более высоких доз препарата Майлотарг в качестве монотерапии, по результатам исследования ALFA-0701 рекомендуется соблюдать интервал 2 месяцы между последней дозой препарата Майлотарг и проведением ТГСК. В рамках исследования MyloFrance-1 ни один пациент не прошел ТГСК в течение 3,5 месяца после лечения препаратом Майлотарг. Перед каждым применением препарата Майлотарг необходимо определение уровней АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. После лечения препаратом Майлотарг необходим частый мониторинг на наличие признаков и симптомов ВОХ; они могут включать повышение уровней АЛТ, АСТ и общего билирубина, гепатомегалию (может быть болезненной), быструю прибавку массы тела и асцит. Мониторинга только уровня общего билирубина может быть недостаточно для выявления всех пациентов с риском ВОХ. В случае возникновения отклонений в результатах печеночных проб рекомендуется повысить частоту мониторинга результатов печеночных проб и мониторинга на наличие клинических признаков и симптомов гепатотоксичности. Пациентам, которые после лечения проходят ТГСК, необходим частый мониторинг результатов печеночных проб в течение периода после ТГСК. Для устранения признаков или симптомов гепатотоксичности следует временно или полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае возникновения ВОХ необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг и проводить лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой. Инфузионные реакции (включая анафилактические реакции) Во время или в течение 24 часов после инфузии препарата Майлотарг могут возникать опасные для жизни или летальные инфузионные реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Признаки или симптомы инфузионных реакций могут включать лихорадку, озноб, гипотензию, тахикардию, гипоксию и дыхательную недостаточность. Перед инфузией препарата Майлотарг требуется премедикация (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время инфузии требуется частый мониторинг основных показателей состояния организма. В случае возникновения признаков инфузионной реакции, особенно одышки, бронхоспазма или гипотензии, необходимо немедленно прекратить инфузию. Следует проводить мониторинг пациентов во время и не менее чем в течение 1 часа после завершения инфузии или до полного исчезновения признаков и симптомов. В случае возникновения признаков или симптомов анафилактических реакций, включая тяжелые респираторные симптомы или клинически значимую гипотензию, необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечение Майлотарг — миелосупрессивный препарат, который может вызвать летальное или опасное для жизни кровотечение вследствие длительной тромбоцитопении. В рамках исследования ALFA‑0701 (Майлотарг в комбинации с химиотерапией) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени 3–4 были зарегистрированы у 118 из 131 пациента (90 %) и у 27 из 131 пациента (21 %) соответственно. Летальные случаи кровотечения (включая церебральную, внутричерепную и субдуральную гематомы) были зарегистрированы у 4 из 131 пациента (3 %). Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов < 50 × 10 9 /л продолжительностью более 42 дней была зарегистрирована у 19 пациентов (19 %) в течение фазы индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Доля пациентов со стойкой тромбоцитопенией возрастала с количеством фаз лечения и была выше среди пациентов, получавших лечение препаратом Майлотарг в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (см. раздел «Нежелательные реакции»). В рамках исследования AAML0531 летальное кровотечение возникало в 3 из 520 пациентов детского возраста (< 1 %). Случаи кровотечения степени 3 или 4 были зарегистрированы в 66 из 520 пациентов детского возраста (13 %) в группе лечения препаратом Майлотарг. В рамках исследования AML-19 (Майлотарг как монотерапия в дозах 6 мг/м 2 в день 1 и 3 мг/м 2 в день 8) случаи кровотечения всех степеней тяжести и степени ≥ 3 были зарегистрированы у 28 из 111 пациентов (25 %) и у 14 из 111 пациентов (13 %) соответственно. Летальный случай кровотечения был зарегистрирован у 1 из 111 пациентов (1 %). В рамках исследования MyloFrance-1 (Майлотарг как монотерапия в дозе 3 мг/м 2) случаи кровотечения степени 3 были зарегистрированы у 4 из 57 пациентов (7 %), но ни у одного пациента не было зарегистрировано случаев кровотечения степени 4. Перед каждым применением препарата Майлотарг требуется определение показателей клинического анализа крови, а также необходим частый мониторинг показателей клинического анализа крови после лечения препаратом Майлотарг до исчезновения цитопении. В течение курса лечения препаратом Майлотарг необходим мониторинг состояния пациентов на наличие признаков и симптомов кровотечения. Для устранения тяжелого кровотечения, кровоизлияния или стойкой тромбоцитопении следует отложить или полностью прекратить применение препарата Майлотарг (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также обеспечить поддерживающую терапию в соответствии со стандартной практикой. Удлинение интервала QT У пациентов, получавших лечение другими препаратами, содержащими калихеамицин, наблюдалось удлинение интервала QT. При применении препарата Майлотарг у пациентов с предрасположенностью к удлинению интервала QTc в анамнезе, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с электролитным дисбалансом необходимо проводить электрокардиографию (ЭКГ) и определять уровень электролитов перед началом лечения и при необходимости в течение применения препарата. Применение в условиях ОМЛ с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза По результатам анализов по подгруппам в рамках исследования ALFA-0701 добавление препарата Майлотарг к стандартной комбинированной химиотерапии не улучшало показатели выживаемости без событий в подгруппе пациентов с цитогенетическим риском неблагоприятного прогноза (отношение рисков (ОР) 1,11; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,63, 1,95). У пациентов, получающих лечение препаратом Майлотарг в комбинации с даунорубицином и цитарабином для лечения впервые диагностированного de novo ОМЛ, после получения результатов цитогенетического анализа следует рассмотреть, превышает ли потенциальная польза от продолжения лечения препаратом Майлотарг риски для конкретного пациента. Эмбриофетальная токсичность Учитывая особенности механизма действия и результаты исследований на животных, препарат Майлотарг может оказать вредное воздействие на плод при применении беременным женщинам. В ходе исследований на животных гемтузумаб озогамицин вызвал эмбриофетальную токсичность, начиная с дозы, экспозиция которой была примерно 0,4-кратной экспозиции максимальной рекомендованной дозы для человека на основе значений площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC). Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 6 месяцев после последней дозы препарата Майлотарг, а мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста, – применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и не менее 3 месяцев после последней дозы препарата Майлотарг. Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам необходимо рекомендовать обратиться к их врачу в случае беременности или подозрения на беременность в течение курса лечения препаратом Майлотарг (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»). Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого препарата должны быть чётко записаны. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Учитывая особенности механизма действия, препарат Майлотарг может оказать вредное воздействие на плод при применении беременным женщинам. На сегодняшний день отсутствуют данные о применении препарата Майлотарг беременным женщинам, поэтому в настоящее время невозможно оценить связанный с препаратом риск. В ходе исследований влияния на репродуктивную систему животных гемтузумаб озогамицин вызвал эмбриофетальную токсичность, в том числе аномалии строения и нарушения развития, когда системное воздействие на материнский организм было ≥ 0,4-кратным воздействию максимальной рекомендованной дозы у человека на основе значений AUC. Необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Ожидаемый фоновый риск развития тяжёлых врождённых дефектов и выкидыша для указанной группы пациентов неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врождённых дефектов, выкидышей или других нежелательных исходов. В общей группе пациентов в США ожидаемый фоновый риск развития значительных врождённых дефектов и выкидыша в случае клинически подтверждённой беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Грудное вскармливание На сегодня отсутствуют данные о наличии гемтузумаба озогамицина или его метаболитов в грудном молоке женщин, влиянии на грудных детей или влиянии на выработку молока. Из-за возможного возникновения серьёзных побочных реакций у грудных детей следует рекомендовать женщинам не кормить грудью в течение курса лечения препаратом Майлотарг и как минимум в течение 1 месяца после применения последней дозы. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом Препарат Майлотарг может вызвать вредное воздействие на эмбрион или плод при применении беременной женщине. Перед началом применения препарата Майлотарг женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо проводить тест на беременность. Контрацепция Женщины Следует рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и как минимум в течение 6 месяцев после введения последней дозы. Мужчины Следует рекомендовать мужчинам, имеющим партнёрш с репродуктивным потенциалом, применять эффективные методы контрацепции в течение курса лечения препаратом Майлотарг и как минимум в течение 3 месяцев после введения последней дозы. Бесплодие Женщины По результатам исследований на животных препарат Майлотарг может влиять на женскую фертильность. Мужчины По результатам исследований на животных препарат Майлотарг может влиять на мужскую фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Препарат Майлотарг оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что у них может возникнуть утомляемость, головокружение или головная боль во время лечения препаратом Майлотарг (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует быть осторожными при управлении автотранспортом или другими механизмами. Способ применения и дозы Премедикация и особенности применения Взрослым пациентам требуется премедикация ацетаминофеном в дозе 650 мг перорально и дифенгидрамином в дозе 50 мг внутривенно за 1 часа до применения препарата Майлотарг, а также метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг или аналогичным кортикостероидом в эквивалентной дозе за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг. Педиатрическим пациентам в возрасте от 1 месяца требуется премедикация ацетаминофеном в дозе 15 мг/кг (не более 650 мг) и дифенгидрамином в дозе 1 мг/кг (не более 50 мг) за 1 часа до применения препарата Майлотарг и метилпреднизолоном в дозе 1 мг/кг перорально или внутривенно за 30 минут до инфузии препарата Майлотарг; через каждые 4 часа после первоначальной премедикации допускается применение дополнительных доз ацетаминофена и дифенгидрамина. При любых признаках инфузионной реакции, таких как лихорадка, озноб, гипотензия или одышка, во время инфузии или в течение 4 часов после ее завершения следует повторно применить такую же дозу метилпреднизолона или эквивалентного кортикостероида (см. раздел «Особенности применения»). Следует применять соответствующие меры для предотвращения синдрома лизиса опухоли. В случае гиперлейкоцитоза (количество лейкоцитов ≥ 30 × 10 9/л) перед применением препарата Майлотарг рекомендуется выполнить цитoredукцию. Рекомендуемое дозирование Впервые диагностированный CD33-позитивный de novo ОМЛ (комбинированная терапия) Взрослые Рекомендуемая доза препарата Майлотарг для взрослых составляет 3 мг/м² 2. Курс лечения препаратом Майлотарг в составе комбинированной терапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-позитивным de novo ОМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и 2 цикла консолидационной терапии. В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м² 2 (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. В случае необходимости во втором цикле индукционной терапии ЗАПРЕЩАЕТСЯ применять препарат Майлотарг в течение второго цикла индукционной терапии. В рамках циклов консолидационной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 3 мг/м 2 (не более одного флакона 4,5 мг) в день 1 в комбинации с даунорубицином и цитарабином. Дети в возрасте от 1 месяца. Рекомендуемая доза препарата Майлотарг для детей в возрасте от 1 месяца составляет: · 3 мг/м 2 для пациентов с площадью поверхности тела (ППТ) 0,6 м 2 или более; · 0,1 мг/кг для пациентов с ППТ менее 0,6 м 2. Для цикла 1 индукционной терапии препарат Майлотарг назначают однократно в комбинации со стандартной химиотерапией. Во втором цикле индукционной терапии препарат Майлотарг не применяют (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат Майлотарг не применяют в первом или третьем цикле интенсификации. В цикле 2 интенсификации препарат Майлотарг назначают однократно в комбинации со стандартной химиотерапией. Следует оценить риски и возможную пользу перед применением препарата Майлотарг в цикле 2 интенсификации (см. раздел «Побочные реакции»). Впервые диагностированный CD33-позитивный ОМЛ (монотерапия). Курс лечения препаратом Майлотарг в качестве монотерапии для взрослых с впервые диагностированным CD33-позитивным ОМЛ включает 1 цикл индукционной терапии и до 8 циклов последующей терапии. В рамках цикла индукционной терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 6 мг/м 2 (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в качестве монотерапии в день 1 и 3 мг/м 2 (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в день 8. В рамках циклов последующей терапии рекомендуемая доза препарата Майлотарг составляет 2 мг/м 2 (не ограничиваясь одним флаконом 4,5 мг) в качестве монотерапии в день 1 каждые 4 недель. Рецидивирующий или рефрактерный CD33-позитивный ОМЛ (монотерапия)

Рекомендуемая доза препарата Майлотарг в качестве монотерапии для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-позитивного ОМЛ у взрослых и детей в возрасте от 2 лет составляет 3 мг/м 2 (не более одного флакона 4,5 мг) в дни 1, 4 и 7. Лечение рецидивирующего или рефрактерного заболевания включает один курс терапии препаратом Майлотарг (см. раздел «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы при токсичности

До исчезновения цитопении необходимо проводить частый мониторинг показателей клинического анализа крови. До исчезновения токсичности, связанной с лечением, необходимо проводить мониторинг показателей клинического и биохимического анализов крови не менее трех раз в неделю. Устранение некоторых побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») может потребовать временного или полного прекращения применения препарата Майлотарг. В таблице 1 приведены указания по коррекции дозы при гематологической и негематологической токсичности.

Таблица 1. Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности

Гематологическая и негематологическая токсичность | Рекомендуемые меры Пациенты, получающие препарат Майлотарг в составе комбинированной терапии Стойкая тромбоцитопения | Взрослые: если количество тромбоцитов не восстановится до ≥ 100 × 10 9 /л в течение 14 дней после запланированной даты начала цикла консолидационной терапии (14 дней после нормализации показателей крови после предыдущего цикла), необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг (запрещается применять препарат Майлотарг в ходе консолидационной терапии)

количество тромбоцитов у пациентов должно составлять 75 × 10 9 /л перед следующим циклом (индукции или интенсификации) Стойкая нейтропения Взрослые: если количество нейтрофилов не восстановится до > 0,5 × 10 9 /л в течение 14 дней после запланированной даты начала цикла консолидационной терапии (14 дней после нормализации показателей крови после предыдущего цикла), необходимо полностью прекратить применение препарата Майлотарг (запрещается применять препарат Майлотарг в течение консолидационной терапии)

5 лет. Условия хранения: Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: По 4,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту. Производитель Фармация и Апджон Компани ЛЛС. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности 7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МИ) 49001, США.