Майхеп ОЛЛ 400 мг/100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МайХеп ОЛЛ (MyHep ALL)

действующие вещества: софосбувир, велпатасвир (sofosbuvir, velpatasvir); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира; вспомогательные вещества: повидон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: ТС-510031 зеленый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; индигокармин алюминиевый лак (Е 132); железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: от светло-зеленого до зеленого цвета, модифицированной капсулообразной формы двояковыпуклая таблетка со скошенными краями, покрытая пленочной оболочкой, с оттиском «M» с одной стороны и «SFV» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС). Код ATХ J 05 A P 55 . Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Софосбувир – это пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), которая существенно важна для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидный пролекарство, подвергающееся внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Велпатасвир – это ингибитор ВГС, мишенью которого является белок ВГС NS5A, существенно важный для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Исследования селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A. Противовирусная активность Значения концентраций софосбувира / велпатасвира с 50 % эффективностью (EC 50 ) против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC 50 для софосбувира и велпатасвира против клинических изолятов представлены в таблице 2. Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или химерных лабораторных репликонов Таблица 1 Генотип репликона Софосбувир EC 50 , нмоль a Велпатасвир EC 50 , нмоль a 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005 – 0,016 c 2b 15 b 0,002 – 0,006 c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d Н/Д 0,004 5a 15 b 0,021 – 0,054 d 6a 14 b 0,006 – 0,009 6e Н/Д 0,130 d Н/Д = нет данных a. Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном. b. Для тестирования использовались стабильные химерные репликоны 1b, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a. c. Данные от различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31. d. Данные от химерного репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9-184. Активность софосбувира и велпатасвира против переходных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов Таблица 2 Генотип репликона Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов Репликоны, содержащие NS5A из клинических изолятов Количество клинических изолятов Медиана EC 50 софосбувира, нмоль (диапазон) Количество клинических изолятов Медиана EC 50 велпатасвира, нмоль (диапазон) 1a 67 62 (29 – 128) 23 0,019 (0,011 – 0,078) 1b 29 102 (45 – 170) 34 0,012 (0,005 – 0,500) 2a 15 29 (14 – 81) 8 0,011 (0,006 – 0,364) 2b Н/Д Н/Д 16 0,002 (0,0003 – 0,007) 3a 106 81 (24 – 181) 38 0,005 (0,002 – 1,871) 4a Н/Д Н/Д 5 0,002 (0,001 – 0,004) 4d Н/Д Н/Д 10 0,007 (0,004 – 0,011) 4r Н/Д Н/Д 7 0,003 (0,002 – 0,006) 5a Н/Д Н/Д 42 0,005 (0,001 – 0,019) 6a Н/Д Н/Д 26 0,007 (0,0005 – 0,113) 6e Н/Д Н/Д 15 0,024 (0,005 – 0,433) Н/Д = нет данных Присутствие 40 % сыворотки крови человека не влияло на противо-ВГС активность софосбувира, однако снижало противо-ВГС активность велпатасвира в 13 раз относительно репликонов ВГС генотипа 1a. Оценивание софосбувира в комбинации с велпатасвиром не показало никакого антагонистического влияния на уменьшение уровней РНК ВГС в клетках репликонов. Резистентность В культурах клеток были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах генотипа 1–6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению способности к репликации вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующую замещение S282T, была меньшей по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, на что указывало 8,5–24-кратное увеличение 50 % ингибирующей концентрации (IC 50 ). В условиях in vitro были отобраны репликоны ВГС со sniженной чувствительностью к велпатасвиру для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, приводящими к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K — в генотипе 1b, C92T и Y93H/N — в генотипе 2b, Y93H — в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R — в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР по отдельности. В клинических исследованиях пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме в течение 12 недель в ходе трех исследований 3 фазы, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией ВГС генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован ВГС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключен из анализа вирусологических данных. У ни одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа. Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ) у этих двух пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось. Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа замена Y93H наблюдалась у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НИ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось. Пациенты с декомпенсированным циррозом. В одном исследовании фазы 3 с участием пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациентов (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. У ни одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа. У 1 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа. Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У другого пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5 %) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения. В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 или 24 недель без рибавирина, появилась замена NS5B S282T с низким уровнем (< 5 %), а также L159F. Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС, на результаты лечения. Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, которые имелись на исходном уровне, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трёх клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL 1, ASTRAL 2 и ASTRAL 3). Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в этих трёх клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены из-за отсутствия достигнутого устойчивого вирусологического ответа (СВО12) и отсутствия вирусологического ответа; ещё 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединённом анализе данных этих исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37 %) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. У пациентов с инфекцией ВГС генотипа 2, 4 и 6 ВАР NS5A встречались чаще (70 %, 63 % и 52 % соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными ВГС генотипа 1 (23 %), генотипа 3 (16 %) и генотипа 5 (18 %). Наличие ВАР на исходном уровне существенно не влияло на частоту СВО12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту СВО12, чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне у 9 % пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме. УВО12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без них, по генотипу ВГС (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3) Таблица 3 Софосбувир и велпатасвир таблетки 12 недель Генотип 1 Генотип 3 Генотипы 2, 4, 5 или 6 Всего С любыми ВАР NS5A на исходном уровне 97 % (73/75) 88 % (38/43) 100 % (262/262) 98 % (373/380) Без ВАР NS5A на исходном уровне 100 % (251/251) 97 % (225/231) 100 % (161/161) 99 % (637/643) УВО12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без него, пороговое значение 1 % (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3 Таблица 4 Софосбувир и велпатасвир таблетки 12 недель Все пациенты (n=274) С циррозом (n=80) Без цирроза (n=197) Всего 95,3 % (263/274) 91,3 % (73/80) 97,9 % (190/194) 95 % ДИ 92,9 – 98,0 % 82,8 – 96,4 % 92,8 – 98,6 % УВО с Y93H 84,0 % (21/25) 50,0 % (2/4) 90,5 % (19/21) 95 % ДИ 63,9 – 95,5 % 6,8 – 93,2 % 69,6 – 98,8 % УВО без Y93H 96,4 % (242/249) 93,4 % (71/76) 98,8 % (171/173) 95 % ДИ 94,3 – 98,9 % 85,3 – 97,8 % 95,9 – 99,9 % ВАР NS5B к НИ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. УВО12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I. Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлд – Пью – Туркотта) Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, присутствовавшими на исходном уровне, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании 3 фазы (ASTRAL 4). Из 87 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациентов были исключены из-за отсутствия достигнутой УВО12 и отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель, у 29 % (25/85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: у 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) и 50 % (1/2) пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования показана в таблице 5. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4) Таблица 5 Софосбувир и велпатасвир таблетки + рибавирин 12 недель Генотип 1 Генотип 3 Генотипы 2 или 4 Всего С любыми ВАР NS5A на исходном уровне 100 % (19/19) 50 % (1/2) 100 % (4/4) 96 % (24/25) Без ВАР NS5A на исходном уровне 98 % (46/47) 91 % (10/11) 100 % (2/2) 98 % (58/60) У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на исходном уровне были выявлены ВАР NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения. У трёх пациентов в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трёх пациентов была достигнута СВВ12. Перекрёстная резистентность Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, приводящих к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированной с резистентностью к софосбувиру замены S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замены в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме не оценивали у пациентов, у которых предшествующее лечение другими схемами, включавшими ингибитор NS5A, не дало ответа. Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме участвовали 156 пациентов в возрасте от 65 лет (12 % от общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа у пациентов в возрасте ≥ 65 лет была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения. Фармакокинетика Абсорбция Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивали у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После приёма внутрь софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме софосбувир быстро всасывался, медианная пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась через 1 час после приёма. Медианная пиковая концентрация GS‑331007 в плазме крови наблюдалась через 3 часа после приёма. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после приёма. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с инфекцией ВГС средние значения площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC 0-24 для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг•ч/мл соответственно. Значения C max в равновесном состоянии для софосбувира, GS-331007 и велпатасвира составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC 0-24 и C max для софосбувира и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с инфекцией ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значения AUC 0-24 и C max для велпатасвира у пациентов с инфекцией ВГС были ниже на 37 % и 41 % соответственно. Влияние приёма пищи По сравнению с приёмом натощак, однократное применение софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме с пищей с умеренным содержанием жира ( ~ 600 ккал, 30 % жира) или высоким содержанием жира ( ~ 800 ккал, 50 % жира) приводило к повышению значений AUC 0-inf на 34 % и 21 % соответственно и значений C max на 31 % и 5 % соответственно для велпатасвира. Приём с пищей с умеренным или высоким содержанием жира приводил к увеличению AUC 0-inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, но существенно не влиял на значения C max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не повлияла на значения AUC 0-inf GS‑331007, но приводила к уменьшению значений C max на 25 % и 37 % соответственно. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у пациентов с инфекцией ВГС, которые получали софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме вместе с пищей или без пищи. Софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме можно применять независимо от приёма пищи. Распределение Софосбувир примерно на 61–65 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг /мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма дозы 400 мг [ 14 C]- софосбувира здоровыми добровольцами соотношение [ 14 C]-радиоактивности крови и плазмы крови составило около 0,7. Велпатасвир на > 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека. Связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг /мл. После однократного приёма дозы 100 мг [ 14 C]- велпатасвира здоровыми добровольцами соотношение [ 14 C]-радиоактивности крови и плазмы крови составило от 0,52 до 0,67. Биотрансформация Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS 461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS 331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и которому не хватает действия против ВГС in vitro. Софосбувир и GS 331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократного приема 14 C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS 331007 приходилось примерно > 90 % общей системной экспозиции. Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После однократного приема 14 C]-велпатасвира в дозе 100 мг большинство (> 98 %) радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на исходный препарат. Метаболитами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизмененный велпатасвир является основным соединением, выводимым с калом.

Выведение: После однократной пероральной дозы 400 мг [14 C]-софосбувира среднее общее выведение [14 C]-радиоактивных соединений составило более 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выводилось в виде софосбувира. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме составил 0,5 и 25 часов соответственно. После однократной пероральной дозы 100 мг [ 14 C]-велпатасвира среднее общее выведение [ 14 C]-радиоактивных соединений составило 95 %: примерно 94 % и 0,4 % выведения с калом и мочой соответственно. Неизменённый велпатасвир был основным соединением, присутствующим в кале, и составлял в среднем 77 % принятой дозы; моногидроксилированный велпатасвир составлял 5,9 %, а деметилированный велпатасвир составлял 3,0 %. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме составил примерно 15 часов. Линейность / нелинейность Значения AUC велпатасвира возрастают почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг. Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувир / велпатасвир Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом. Велпатасвир также является субстратом транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический цикл велпатасвира под влиянием изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Поэтому его участие в лекарственном взаимодействии с этими транспортерами ограничивается преимущественно процессом всасывания. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велпатасвир не является ингибитором таких печеночных транспортеров, как помпа, экспортирующая желчные кислоты (BSEP), белок-котранспортер натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортер органических катионов (OCT) 1, и таких почечных транспортеров, как OCT2, OAT1, OAT3, белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или белка множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Фармакокинетика в отдельных популяциях Раса и пол Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с расой или полом, не было выявлено для софосбувира, GS-331007 или велпатасвира. Пациенты пожилого возраста Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, GS-331007 или велпатасвира. Нарушение функции почек Краткое описание влияния различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек описано ниже и представлено в таблице 6. Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и велпатасвира по сравнению с лицами с нормальной функцией почек

Таблица 6

Действующие вещества | ВГС-негативные пациенты | Пациенты, инфицированные ВГС

Нарушение функции почек легкой степени (рСКФ ≥ 50 и <80 мл/мин/1,73 м 2) | Нарушение функции почек средней степени (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2) | Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) | Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН), требующая диализа | Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) | Терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН), требующая диализа | Дозирование за 1 часа до диализа | Дозирование через 1 часа после диализа

Софосбувир | 1, 6 раза↑ | 2, 1 раза↑ | 2, 7 раза↑ | 1, 3 раза↑ | 1, 6 раза↑ | ~2 раза↑ | 1, 8 раза↑

GS-331007 | 1, 6 раза↑ | 1, 9 раза↑ | 5, 5 раза↑ | ≥10 раз↑ | ≥20 раз↑ | ~7 раз↑ | 18 раз↑

Велпатасвир | - | - | 1, 5 раза↑ | - | - | - | 1, 4 раза↑

Фармакокинетику софосбувира изучали у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м 2), средней (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м 2) и тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), которым требовался гемодиализ, после приема однократной дозы софосбувира 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м 2). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом удаления примерно 53 %. Во время 4-часового сеанса гемодиализа после однократного приема софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18 % принятой дозы. При применении софосбувира 200 мг с рибавирином (n =10) или софосбувира 400 мг с рибавирином (n =10) в течение 24 недель у пациентов с ВГС и тяжёлым нарушением функции почек, либо ледипасвира/софосбувира 90/400 мг (n =18) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувира и GS-331007 была сходной с наблюдаемой у ВГС-негативных пациентов с тяжёлым нарушением функции почек. Фармакокинетику велпатасвира изучали у пациентов без ВГС с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) после приёма однократной дозы 100 мг велпатасвира. Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира изучали у пациентов с ВГС и ХБП, требующей диализа, которых лечили софосбувиром/велпатасвиром 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в течение 12 недель (n = 59) по сравнению с пациентами без нарушения функции почек, получавшими софосбувир/велпатасвир в исследованиях фазы 2/3.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения софосбувира в дозе 400 мг взрослым пациентам с ВГС, имеющим умеренное и тяжёлое нарушение функции печени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC 0-24 софосбувира были большими на 126 % и 143 % при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени, тогда как значения AUC 0-24 GS-331007 были большими на 18 % и 9 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с ВГС указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007. Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения однократной дозы 100 мг велпатасвира взрослым пациентам без ВГС с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвира в плазме крови (AUC inf) была одинаковой у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Масса тела По данным популяционного фармакокинетического анализа, у взрослых масса тела не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира. Дети Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира у детей не исследовали (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики Показания Лекарственный препарат МайХеп ОЛЛ показан для лечения хронической инфекции ВГС у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Применение с мощными индукторами P-гликопротеина и цитохрома Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) или цитохрома P450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и зверобой [Hypericum perforatum]) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Поскольку в состав лекарственного препарата МайХеп ОЛЛ входят софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих действующих веществ по отдельности, возможны при применении лекарственного препарата МайХеп ОЛЛ. Потенциальное влияние лекарственного препарата МайХеп ОЛЛ на другие лекарственные средства. Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с лекарственными средствами, которые являются субстратами таких транспортеров, может привести к увеличению экспозиции этих лекарственных средств. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P - гликопротеина ( дигоксин ), BCRP ( розувастатин ) и OATP ( правастатин ) см. в таблице 7. Потенциальное влияние других лекарственных средств на лекарственное средство МайХеп ОЛЛ Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P - гликопротеина и BCRP. Кроме того, велпатасвир является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический цикл велпатасвира под воздействием изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами P - гликопротеина и/или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта софосбувира / велпатасвира. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P - гликопротеина или CYP (например, efavirenz, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами P - гликопротеина или BCRP, может приводить к повышению концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные средства, являющиеся ингибиторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут вызывать повышение концентрации велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, обусловленные ингибированием P-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP. Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К. Поскольку во время лечения лекарственным средством МайХеп ОЛЛ функция печени может изменяться, рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени. На фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функционирования печени в ходе терапии ППД, связанные с клиренсом ВГС. Взаимодействие лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с другими лекарственными средствами. В таблице 7 приводится перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90 % доверительный интервал [ДИ] отношения геометрических средних значений, рассчитанных методом наименьших квадратов [GLSM], находились в пределах «↔», выходили за верхнюю «↑» или нижнюю «↓» границы заранее определённых диапазонов взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств основаны на результатах исследований как комбинации софосбувир / велпатасвир, так и софосбувира и велпатасвира, как отдельных средств, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут наблюдаться при одновременном применении этих средств с софосбувиром / велпатасвиром. Таблица не является исчерпывающей. Взаимодействие между лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и другими лекарственными средствами. Таблица 7. Лекарственное средство по терапевтическому направлению / возможный механизм взаимодействия. Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) a,b Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ Действующее вещество C max AUC C min СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ Растворимость велпатасвира снижается с ростом рН. Ожидается, что лекарственные средства, повышающие рН желудочного сока, уменьшают концентрацию велпатасвира. Антациды Например алюминия или магния гидроксид, кальция карбонат (Повышение рН желудочного сока) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир Рекомендуется, чтобы интервал между приёмом антацида и лекарственного средства МайХеп ОЛЛ составлял 4 часа. Антагонисты H 2-рецепторов Фамотидин (однократная доза 40 мг) / софосбувир / велпатасвир (однократная доза 400 / 100 мг) c Фамотидин принимали одновременно с софосбувиром и велпатасвиром, d Циметидин e Низатидин e Ранитидин e (Повышение рН желудочного сока) Софосбувир ↔ ↔ Антагонисты H 2-рецепторов можно применять одновременно с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ или разделяя их приём, в дозах, не превышающих сопоставимые с дозой фамотидина 40 мг раза в сутки. Велпатасвир ↓ 0,80 (0,70, 0,91) ↓ 0,81 (0,71, 0,91) Фамотидин (однократная доза 40 мг) / софосбувир / велпатасвир (однократная доза 400/100 мг) c Фамотидин принимали за 12 часов до приёма софосбувира и велпатасвира с,d (Повышение рН желудочного сока) Софосбувир ↓ 0,77 (0,68, 0,87) ↓ 0,80 (0,73, 0,88) Велпатасвир ↔ ↔ Ингибиторы протонного насоса Омепразол (20 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (однократная доза 400/100 мг натощак) c Омепразол принимали одновременно с софосбувиром и велпатасвиром с,d Лансопразол e Рабепразол e Пантопразол e Эзомепразол e (Повышение рН желудочного сока) Софосбувир ↓ 0,66 (0,55, 0,78) ↓ 0,71 (0,60, 0,83) Одновременное применение с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если считается, что такое одновременное применение необходимо, лекарственный препарат МайХеп ОЛЛ следует принимать во время приема пищи и за 4 часа до приема ингибитора протонного насоса, применяемого в максимальных дозах, сопоставимых с дозой омепразола 20 мг. Велпатасвир ↓ 0,63 (0,50, 0,78) ↓ 0,64 (0,52, 0,79) Омепразол (20 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (однократная доза 400/100 мг после приема пищи) c Прием омепразола через 4 часа после приема софосбувира и велпатасвира ,d (Повышение рН желудочного сока) Софосбувир ↓ 0,79 (0,68, 0,92) ↔ Велпатасвир ↓ 0,67 (0,58, 0,78) ↓ 0,74 (0,63, 0,86) АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Влияние на концентрации амиодарона, софосбувира и велпатасвира неизвестно. Одновременное применение амиодарона со схемой лечения, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Назначают только при отсутствии других вариантов. При применении этого лекарственного средства с лекарственным препаратом МайХеп ОЛЛ рекомендуется тщательный контроль состояния пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дигоксин Изучали только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Одновременное применение лекарственного препарата МайХеп ОЛЛ с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При одновременном применении с лекарственным препаратом МайХеп ОЛЛ следует соблюдать осторожность и контролировать терапевтические концентрации дигоксина. Дигоксин (однократная доза 0,25 мг) f / велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Ингибирование P-гликопротеина) Влияние на экспозицию велпатасвира не изучали. Ожидается: ↔ Велпатасвир Наблюдалось: Дигоксин ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6) АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат (Ингибирование P-гликопротеина) Взаимодействие не изучали. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир При одновременном применении дабигатрана этексилата с лекарственным препаратом МайХеп ОЛЛ рекомендуется клинический мониторинг на предмет признаков кровотечения и анемии. Проба на коагуляцию позволяет выявить пациентов с повышенным риском кровотечений, обусловленным повышением экспозиции дабигатрана. Антагонисты витамина K. Взаимодействие не изучалось. При применении с любым антагонистом витамина K рекомендуется тщательный мониторинг МНО со всеми антагонистами витамина K. Это связано с изменениями функции печени при лечении лекарственным средством МайХеп ОЛЛ.

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

Фенитоин Фенобарбитал (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Карбамазепин (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир Применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с карбамазепином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Наблюдалось: Софосбувир ↓ 0.52 (0, 43, 0, 62) ↓ 0.52 (0, 46, 0, 59)

Окскарбазепин (индукция P-гликопротеина и CYP) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с окскарбазепином приведет к снижению концентрации софосбувира и велпатасвира, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Кетоконазол Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или кетоконазола не требуется.

Кетоконазол (200 мг два раза в сутки) / велпатасвир (однократная доза 100 мг) d (ингибирование P-гликопротеина и CYP)

Итраконазол e Вориконазол e Посаконазол e Исавуконазол e

Влияние на экспозицию кетоконазола не изучалось. Очікується: ↔ Кетоконазол Спостерігалося: Велпатасвір ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2)

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) / софосбувир (однократная доза 400 мг) d (Индукция P - гликопротеина и CYP) Влияние на экспозицию рифампицина не изучали. Очікується: ↔ Рифампицин Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Спостерігалося: Софосбувир ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32) Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) / велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Индукция протеина и CYP) Влияние на экспозицию рифампицина не изучали. Очікується: ↔ Рифампицин Спостерігалося: Велпатасвір ↓ 0,29 (0,23, 0,37) ↓ 0,18 (0,15, 0,22) Рифабутин (Индукция P - гликопротеина и CYP) Взаимодействие не изучалось. Очікується: ↓ Велпатасвір Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Спостерігалося: Софосбувир ↓ 0,64 (0,53, 0,77) ↓ 0,76 (0,63, 0,91) Рифапентин (Индукция P - гликопротеина и CYP) Взаимодействие не изучалось. Очікується: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с рифапентином приведет к снижению концентраций софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Тенофовира дизопроксила фумарат Доказано, что софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, повышает экспозицию тенофовира (ингибирование P - гликопротеина). При одновременном применении софосбувира / велпатасвира 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с тенофовира дизопроксила фумаратом / эмтрицитабином в составе различных режимов лечения ВИЧ рост экспозиции тенофовира (AUC и C max ) составил примерно 40 – 80 %. Пациенты, которые одновременно получают тенофовира дизопроксила фумарат и лекарственное средство МайХеп ОЛЛ, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Рекомендации по контролю функции почек приведены в инструкциях по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c,d Эфавиренз ↔ ↔ ↔ Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с эфавирензом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом приведет к снижению концентрации велпатасвира. Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ и режимов лечения с эфавирензом в составе не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Софосбувир ↑ 1,4 (1,1, 1,7) ↔ Велпатасвир ↓ 0,53 (0,43, 0,64) ↓ 0,47 (0,39, 0,57) ↓ 0,43 (0,36, 0,52)

Эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/25/300 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки) c,d Рилпивирин ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или эмтрицитабина / рилпивирина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ

Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/100 мг 1 раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c,d Атазанавир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,6) Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↑ 1,3 (1,5, 1,4) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↑ 1,6 (1,4, 1,7) ↑ 2,4 (2,2, 2,6) ↑ 4,0 (3,6, 4,5) Дарунавир, усиленный ритонавиром (800/100 мг 1 раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c,d Дарунавир ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,62 (0,54, 0,71) ↓ 0,72 (0,66, 0,80) Велпатасвир ↓ 0,76 (0,65, 0,89) ↔ ↔ Лопинавир, усиленный ритонавиром (4x200 мг / 50 мг 1 раз в сутки), + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c,d Лопинавир ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,59 (0,49 0,71) ↓ 0,7 (0,6, 0,8) Велпатасвир ↓ 0,70 (0,59, 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4, 1,9) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг два раза в сутки) g + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c,d Ралтегравир ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42, 1,5) Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ, ралтегравира или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамида фумарат (150/ 150/200/10 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира алафенамида фумарата не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7, 2,5) Тенофовира алафенамид ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Велпатасвир ↑ 1,3 (1,2, 1,5) ↑ 1,5 (1,4, 1,7) ↑ 1,6 (1,4, 1,8) Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (150/150/200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) c, d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5, 1,9) Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Долутегравир (50 мг 1 раз в сутки) / софосбувир / велпатасвир (400/100 мг 1 раз в сутки) Долутегравир ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или долутегравира не требуется. Софосбувир ↔ ↔ Велпатасвир ↔ ↔ ↔ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой (Индукция P - гликопротеина и CYP) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с зверобоем противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА Аторвастатин (однократная доза 40 мг) + софосбувир / велпатасвир (400/ 100 мг 1 раз в сутки) Наблюдалось: Аторвастатин ↑ 1,7 (1,5, 1,9) ↑ 1,5 (1,5, 1,6) Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или аторвастатина не требуется. Розувастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с розувастатином приводит к росту концентрации розувастатина, что ассоциируется с повышением риска миопатии, в том числе рабдомиолиза. Розувастатин можно применять с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ в дозах, не превышающих 10 мг. Розувастатин (однократная доза 10 мг) / велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки) d (Ингибирование OATP1B и BCRP) Наблюдалось: Розувастатин ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9) Влияние на экспозицию велпатасвира не изучали. Ожидается: ↔ Велпатасвир Правастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или правастатина не требуется. Правастатин (однократная доза 40 мг) / велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки) d ( Ингибирование OATP1B) Наблюдалось: Правастатин ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Влияние на экспозицию велпатасвира не изучали. Ожидается: ↔ Велпатасвир Другие статины Ожидается: ↑ Статины Нельзя исключить взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА . При одновременном применении с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ следует обеспечить тщательный контроль на предмет возникновения побочных реакций вследствие приема статинов и при необходимости уменьшить дозы статинов . НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30 – 130 мг в сутки]) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d R- метадон ↔ ↔ ↔ Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или метадона не требуется. S- метадон ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,3 (1,0, 1,7) Метадон Изучали только взаимодействие с софосбувиром . Ожидается: ↔ Велпатасвир ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин (однократная доза 600 мг) / софосбувир (однократная доза 400 мг) f Циклоспорин ↔ ↔ Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или циклоспорина в начале одновременного применения не требуется. Далее может потребоваться тщательный мониторинг и при необходимости корректируют дозу циклоспорина . Софосбувир ↑ 2,5 (1,9, 3,5) ↑ 4,5 (3,3, 6,3) Циклоспорин (однократная доза 600 мг) f / велпатасвир (однократная доза 100 мг) d Циклоспорин ↔ ↓ 0,88 (0,78, 1,0) Велпатасвир ↑ 1,6 (1,2, 2,0) ↑ 2,0 (1,5, 2,7) Такролимус (однократная доза 5 мг) f / софосбувир (однократная доза 400 мг) d Такролимус ↓ 0,73 (0,59, 0,90) ↑ 1,1 (0,84, 1,4) Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ или такролимуса в начале одновременного применения не требуется. Далее может потребоваться тщательный мониторинг и при необходимости корректируют дозу такролимуса . Софосбувир ↓ 0,97 (0,65, 1,4) ↑ 1,1 (0,81, 1,6) Такролимус Влияние на экспозицию велпатасвира не изучалось. Ожидается: ↔ Велпатасвир ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / софосбувир (400 мг 1 раз в сутки) d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Коррекция дозирования пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел ↔ ↑ 1,2 (0,98, 1,5) ↑ 1,2 (1,0, 1,5) Этинилэстрадиол ↔ ↔ ↔ Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) / велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки) d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Норгестрел ↔ ↔ ↔ Этинилэстрадиол ↑ 1,4 (1,2, 1,7) ↔ ↓ 0,83 (0,65, 1,1) a. Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетических показателей препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств отдельно или в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00. b. Все исследования взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев. c. Применяли как софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. d. Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70 – 143 %. e. Эти лекарственные средства относятся к классу, для которого возможно прогнозировать подобное взаимодействие. f. Граница биоэквивалентности / эквивалентности 80 – 125 %. g. Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50 – 200 %. Особенности применения Лекарственный препарат МайХеп ОЛЛ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости Случаи тяжелой брадикардии, угрожающей жизни, и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении схем лечения, содержащих софосбувир в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но случаи с более отсроченным временем её возникновения наблюдались чаще в течение 2 недель после начала лечения ВГС. Амиодарон следует назначать пациентам, получающим лекарственный препарат МайХеп ОЛЛ, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется провести обследование сердечной системы пациента в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения. В дальнейшем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение не менее первых 2-х недель лечения. Ввиду длительного периода полувыведения амилодарона следует также обеспечить надлежащий мониторинг состояния пациентов (как указано выше), которые прекратили курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Все пациенты, принимающие лекарственное средство МайХеп ОЛЛ при одновременном или недавнем применении с амиодароном, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после появления таких симптомов. Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В). Во время или после лечения ПНД регистрировались случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые – с летальным исходом. Перед началом лечения всем пациентам необходимо проводить обследование для выявления ВГВ. У пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ повышен риск реактивации ВГВ, поэтому они нуждаются в наблюдении и лечении согласно действующим клиническим рекомендациям. Пациенты, у которых лечение ингибитором NS5A не дало результатов. Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувир / велпатасвир для лечения пациентов, у которых предыдущее лечение режимом с ингибитором NS5A в составе оказалось неэффективным, отсутствуют. Однако, учитывая варианты, ассоциированные с резистентностью (ВАР) NS5A, которые обычно наблюдаются у пациентов, у которых лечение режимами с другими ингибиторами NS5A в составе оказалось неэффективным, а также учитывая фармакологические свойства велпатасвира in vitro и результаты лечения софосбувиром / велпатасвиром пациентов-участников исследований ASTRAL с наличием ВАР NS5A на исходном уровне, которые ранее не получали ингибиторы NS5A, лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирин в течение 24 недель может быть назначено пациентам, у которых лечение режимом с ингибитором NS5A в составе оказалось неэффективным, и у которых установлен высокий риск клинического прогрессирования заболевания, если других вариантов лечения нет. Нарушение функции почек Данные по безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [ рСКФ ] < 30 мл/мин/1,73 м 2 ) или терминальной хронической почечной недостаточностью [ТХПН], требующей гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других соответствующих вариантов лечения (см. разделы « Фармакодинамика », «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). Если лекарственное средство МайХеп ОЛЛ применять в комбинации с рибавирином, также следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения рибавирина, где приведены указания по лечению рибавирином пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина или CYP Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-гликопротеина или CYP (например эфавиренц, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Применение с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Доказанная способность софосбувира / велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, повышать экспозицию тенофовира, особенно при применении совместно со схемами лечения ВИЧ, в состав которых входит тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в условиях одновременного применения с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и пользу, ассоциированные с одновременным применением лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с комбинированными препаратами в таблетированной форме с фиксированной дозировкой элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат / усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (например атазанавир или дарунавир), в частности у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, принимающие лекарственное средство МайХеп ОЛЛ одновременно с элвитегравиром / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом или с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, нуждаются в тщательном мониторинге в отношении связанных с тенофовиром побочных реакций. Рекомендации по мониторингу функции почек приведены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата. Применение пациентам с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля гликемии, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения инфекции ВГС противовирусными препаратами прямого действия (ППД). У пациентов с сахарным диабетом при начале лечения ПДП следует тщательно контролировать уровни глюкозы, в том числе в течение первых трёх месяцев лечения, и при необходимости корректировать дозирование антидиабетических средств. Врач, контролирующий лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале лечения ПДП. Цирроз, класс С по классификации Чайлд – Пью – Туркотта. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с циррозом, класс С по классификации Чайлд – Пью – Туркотта, не оценивались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Пациенты после трансплантации печени. Безопасность и эффективность лекарственного средства МайХеп ОЛЛ для лечения инфекции ВГС у пациентов после трансплантации печени не оценивались. Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ в рекомендованных дозах (см. раздел «Способ применения и дозы») следует проводить, руководствуясь оценкой потенциальных польз и рисков у каждого пациента индивидуально. Вспомогательные вещества. Этот лекарственный средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Данные о применении софосбувира, велпатасвира или комбинации софосбувир / велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, беременными женщинами отсутствуют или имеются в ограниченном количестве (менее чем 300 случаев беременности). Софосбувир. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного воздействия. Было невозможно полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при рекомендованной клинической дозе. Велпатасвир. В исследовании на животных была показана возможная связь с репродуктивной токсичностью. Из соображений предосторожности не рекомендуется назначать препарат МайХеп ОЛЛ в период беременности. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что велпатасвир и метаболиты софосбувира выделяются в молоко. Риск для новорожденных / грудных детей исключить нельзя. Поэтому препарат МайХеп ОЛЛ не следует применять женщинам, кормящим грудью. Репродуктивная функция Данные о влиянии препарата МайХеп ОЛЛ на репродуктивную функцию у людей отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на вредное влияние софосбувира или велпатасвира на репродуктивную функцию. Если рибавирин применяется одновременно с препаратом МайХеп ОЛЛ, следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина, где приведены подробные рекомендации по беременности, контрацепции и грудному вскармливанию. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами МайХеп ОЛЛ не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Лечение препаратом МайХеп ОЛЛ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией ВГС. Дозирование Рекомендуемая доза препарата С МайХеп ОЛЛ составляет 1 таблетку перорально 1 раз в сутки независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов ВГС Таблица 8 Популяция пациентов a Лечение и его продолжительность Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом МайХеп ОЛЛ в течение 12 недель. Пациентам с компенсированным циррозом, инфицированным вирусом генотипа 3, возможно добавление рибавирина (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с декомпенсированным циррозом МайХеп ОЛЛ + рибавирин в течение 12 недель. a. Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»). В случае применения в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина . Если суточную дозу рибавирина делить на два приема и принимать с пищей, рекомендуется приведенное ниже дозирование. Рекомендации по дозированию рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ пациентам с декомпенсированным циррозом Таблица 9 Пациент Доза рибавирина Цирроз до трансплантации, класс В по классификации Чайлда – Пью – Туркотта 1000 мг в сутки пациентам с массой тела < 75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг Цирроз до трансплантации, класс С по классификации Чайлда – Пью – Туркотта После трансплантации, класс В или С по классификации Чайлда – Пью – Туркотта Начальная доза 600 мг с постепенным увеличением до максимальной 1000/1200 мг (1000 мг пациентам с массой тела < 75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг) при условии удовлетворительной переносимости. Если начальная доза плохо переносится пациентом, ее следует уменьшить до клинически показанной в зависимости от уровня гемоглобина. Пациентам с компенсированным циррозом, инфицированным вирусом генотипа 3 (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг пациентам с массой тела < 75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг). Сведения об изменении дозы рибавирина см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина . Пациентам следует сообщить, что если в течение 3 часов после приема дозы лекарственного средства МайХеп ОЛЛ возникнет рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота возникнет более чем через 3 часа после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не нужно (см. раздел « Фармакодинамика »). Пациентов следует информировать, что если доза лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пропущена и с момента обычного приема прошло не более 18 часов, следует принять таблетку МайХеп ОЛЛ как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациенту следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ в обычное время. Пациенты должны знать, что нельзя принимать двойную дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A оказалась неэффективной: можно рассмотреть лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста: Коррекция дозирования пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек: Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется. Данные по безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) или ТХПН, которым требуется гемодиализ, ограничены. Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения»). Нарушение функции печени: Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд – Пью – Туркотта) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ изучали у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд – Пью – Туркотта, но не у пациентов с циррозом класса C по классификации Чайлд – Пью – Туркотта (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения Для приема внутрь. Пациентам следует сообщить, что таблетку необходимо глотать целиком независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса таблетку, покрытую пленочной оболочкой, рекомендуется не разжевывать и не измельчать. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка Наибольшими задокументированными дозами софосбувира и велпатасвира были разовая доза 1200 мг и разовая доза 500 мг соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при этих уровнях дозирования не наблюдалось никаких нежелательных эффектов. Эффекты более высоких доз / экспозиций неизвестны. Специфического антидота на случай передозировки лекарственным средством МайХеп ОЛЛ нет. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять основной циркулирующий метаболит софосбувира, GS-331007, с коэффициентом выведения 53 %. Маловероятно, что гемодиализ обеспечит существенное выведение велпатасвира, поскольку велпатасвир в значительной мере связывается с белками плазмы крови. Побочные реакции Краткий обзор профиля безопасности Профиль безопасности был определен на основании объединенных данных клинического исследования фазы 3 с участием пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и постмаркетингового периода. В ходе клинических исследований побочных реакций на лекарственное средство выявлено не было. В постмаркетинговый период наблюдались случаи тяжёлой брадикардии и сердечной блокады, когда препараты, содержащие софосбувир, применялись в комбинации с амиодароном, а также наблюдалась реактивация вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (ВГС / ВГВ), после лечения противовирусными препаратами прямого действия (см. раздел «Особенности применения»). Табличный перечень побочных реакций Оценка побочных реакций софосбувира / велпатасвира 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, основана на данных по безопасности клинических исследований и на опыте постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции представлены ниже по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, идентифицированные для софосбувира / велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой Таблица 10 Частота Побочная реакция на лекарственный препарат Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь а Нечасто Ангионевротический отек а а Побочные реакции, идентифицированные в ходе постмаркетингового применения лекарственных препаратов, содержащих софосбувир / велпатасвир. Описание отдельных побочных реакций Сердечная аритмия Случаи брадикардии тяжёлой степени и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувира в комбинации с другим ПППД и сопутствующем применении амиодарона и/или других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 36 месяцев. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: По 28 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту. Производитель Майлан Лабораторис Лимитед / Mylan Laboratories Limited. Произведено по лицензии Гилеад Сайенсиз Айленд ЮС. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия / F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.