Майхеп 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МайХеп (MyHep)

действующее вещество: софосбувир / sofosbuvir ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира; вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry ® II Orange 85F530025 : тальк; титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е 172); спирт поливиниловый, частично гидролизованный; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172); макрогол.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки в форме капсулы, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, со скошенными краями, с тиснением «SF400» с одной стороны и «М» – с другой. Фармакотерапевтическая группа Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV). Софосбувир. Код АТХ J05A P 08. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Софосбувир – пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), которая важна для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговый трифосфат (GS‑461203), который может быть встроен в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B и действует как агент, обрывающий цепь. В биохимическом анализе GS‑461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантной NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % концентрации ингибирования (IC 50 ) в пределах 0,7−2,6 мкМ. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Противовирусное действие В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC 50 ) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а величины EC 50 софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкМ. Средняя ± SD EC 50 софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувира in vitro против менее распространённых генотипов 4, 5 и 6 было схожим с тем, которое наблюдалось в отношении генотипов 1, 2, 3. Наличие 40 % сыворотки крови человека не оказывало влияния на противовирусное действие софосбувира в отношении HCV. Устойчивость Клеточная культура. Репликоны HCV со sniженной чувствительностью к софосбувиру были отобраны в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Sniженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой NS5B S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2−18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вирусной репликации на 89−99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая замену S282T, показала сниженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими диким типами. Клинические исследования. Взрослые. В объединённом анализе 991 пациента, получавшего софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов были отобраны для анализа устойчивости из-за вирусологической неэффективности или раннего прекращения приёма препарата; у них РНК HCV > 1000 МО/мл. После исходного этапа последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данными глубокого секвенирования (отсев анализа 1 %) у 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. У этого пациента на исходном этапе было < 1 % HCV S282T, а на четвёртой неделе после лечения — S282T (> 99 %), что дало 13,5-кратное изменение EC 50 софосбувира и уменьшило способность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение последующих 8 недель и больше не обнаруживалась глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения. Две замены NS5B – L159F и V321A – были выявлены в повторных образцах, взятых после лечения у многих генотипов, у 3 пациентов, инфицированных HCV, на стадии 3 клинических исследований. Никакого изменения фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было выявлено в изолятах пациентов с этими заменами. Кроме того, замены S282R и L320 были выявлены при лечении глубоким секвенированием у пациента до трансплантации с частичным ответом на лечение. Клиническая значимость этих находок неизвестна. Влияние исходных полиморфизмов HCV на исход лечения Взрослые Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов на стадии 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замена S282T не была выявлена ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на исход лечения не было выявлено статистически значимой связи между наличием какого-либо варианта NS5B HCV на исходном уровне и результатами лечения. Перекрёстная устойчивость Репликоны HCV, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B (L159F и L320F), связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия: ненуклеозидным ингибиторам NS5B, ингибиторам протеазы NS3 и ингибиторам NS5A. Клинические исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек Исследование 0154 было открытым клиническим исследованием, в ходе которого оценивали 24-недельное лечение софосбувиром в комбинации с рибавирином 20 пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1 или 3, с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которые не нуждались в диализе. После лечения софосбувиром в дозе 200 мг или 400 мг в комбинации с рибавирином показатель УВО 12 у пациентов с ТСПН составил 40 % и 60 % соответственно. Безопасность и эффективность лечения ледипасвиром / софосбувиром в течение 12 недель 18 пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1, с ТСНН, не нуждавшихся в диализе, также были изучены в исследовании 0154. В начале исследования у двух пациентов зафиксирован цирроз, и рСКФ составила 24,9 мл/мин (в диапазоне 9,0 – 39,6). У 100 % (18 из 18) пациентов был достигнут УВО 12, получавших ледипасвир / софосбувир. Исследование 4063 было открытым клиническим исследованием, в ходе которого оценивали лечение комбинацией фиксированной дозы ледипасвира и софосбувира у 95 пациентов, инфицированных ВГС с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Частота УВО для групп лечения ледипасвиром / софосбувиром 8, 12 и 24 недели составила 93 % (42/45), 100 % (31/31) и 79 % (15/19) соответственно. Из 7 пациентов, не достигших УВО 12, ни у одного не было вирусологической неудачи или рецидива. Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, в ходе которого оценивали 12-недельное лечение комбинацией софосбувира и велпатасвира 59 инфицированных ВГС пациентов с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Общий уровень УВО составил 95 % (56/59): 3 пациентов не достигли УВО 12, у одного пациента после окончания лечения софосбувиром с велпатасвиром произошёл рецидив. Фармакокинетика Софосбувир – нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Основной (> 90 %) метаболит GS‑331007 является неактивным. Он образуется последовательными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита. Абсорбция Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS‑331007 оценивали у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приёма софосбувир быстро всасывался, а наибольшая концентрация в плазме крови была выявлена через ~0,5−2 часа после приёма дозы независимо от её уровня. Наибольшая концентрация GS‑331007 в плазме крови была выявлена через 2−4 часа после приёма дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции пациентов с генотипами 1−6 инфекции HCV (n = 986) равновесная AUC 0-24 софосбувира и GS‑331007 составила 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. У здоровых добровольцев (n = 284) AUC 0-24 софосбувира и GS‑331007 была на 57 % выше и на 39 % ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV. Влияние пищи. В соответствии с условиями диеты приём одной дозы софосбувира с обычной пищей, с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Объём всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Воздействие GS‑331007 не менялось при употреблении пищи с высоким содержанием жиров. Распределение Софосбувир не является субстратом для транспортеров захвата лекарственных средств в печени, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Что касается активной канальцевой секреции, GS‑331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая транспортеры органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1. Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1−20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократной дозы 400 мг [ 14 C]‑софосбувира у здоровых добровольцев соотношение радиоактивности 14 C крови к плазме крови составило примерно 0,7. Биотрансформация Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS‑461203. Метаболическая активация включает последовательный гидролиз части сложноэфирной связи карбоновой кислоты, катализируемый человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата белком, связывающим трёхвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к формированию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который невозможно эффективно рефосфорилировать и которому не хватает активности против антител к HCV in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной пероральной дозы 400 мг [14 C]‑софосбувира, софосбувира и GS‑331007 составляют примерно 4 % и > 90 % системной экспозиции материалов, связанных с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно. Выведение После однократной пероральной дозы 400 мг [14 C]‑софосбувира среднее общее выведение дозы составило более 92 %, что складывалось примерно из 80 %, 14 % и 2,5 %, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, приходилась на GS‑331007 (78 %), тогда как софосбувир составлял 3,5 %. Эта информация указывает на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS‑331007, и значительная его часть активно секретируется. В среднем конечный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно. Линейность / нелинейность Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита GS‑331007 оценивали у здоровых добровольцев натощак. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам при приёме доз от 200 до 400 мг. Фармакокинетика в особых популяциях Пол и раса Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от пола или расы не выявлено для софосбувира и GS‑331007. Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19−75 лет) возраст не имел клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира и GS‑331007. В клинических исследованиях участвовали 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Уровень ответа в группах лечения, наблюдаемый у пациентов в возрасте от 65 лет, был таким же, как и у более молодых пациентов. Нарушение функции почек Краткое описание влияния различной степени почечной недостаточности (ПН) на действие компонентов препарата МайХеп по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек приведено в Таблице 1. Таблица 1 Влияние различной степени почечной недостаточности на показатель AUC софосбувира и GS-331007 по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек Пациенты без ВГС Пациенты с ВГС Легкая форма ПН (рСКФ ≥50 и <80 мл /мин/ 1,73 м 2 ) Умеренная форма ПН (рСКФ≥30 и <50 мл /мин/ 1,73 м 2 ) Тяжелая форма ПН (рСКФ <30 мл/мин/ 1,73 м 2 ) ТХПН, требующая диализа Тяжелая форма ПН (рСКФ <30 мл/мин/ 1,73 м 2 ) ТХПН, требующая диализа Прием за 1 час до диализа Прием через 1 час после диализа Софосбувир ↑ в 1,6 раза ↑ в 2,1 раза ↑ в 2,7 раза ↑ в 1,3 раза ↑ в 1,6 раза ↑ в ~2 раза ↑ в 1,9 раза GS-331007 ↑ в 1,6 раза ↑ в 1,9 раза ↑ в 5,5 раза ↑ в ≥10 раз ↑ в ≥20 раз ↑ в ~6 раз ↑ в 1 раз Фармакокинетику софосбувира изучали у взрослых ВГС-негативных пациентов с легкой ( рСКФ ≥50 и < 80 мл/мин/1,73 м 2 ), умеренной ( рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м 2 ), тяжелой почечной недостаточностью ( рСКФ <30 мл/мин/1,73 м 2 ) и у пациентов с ТХПН, требующей гемодиализа, после однократного введения софосбувира в дозе 400 мг по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек ( рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м 2 ). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа, причем коэффициент выведения составляет примерно 53 %. После однократного введения софосбувира в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18 % введенной дозы софосбувира. В инфицированных ВГС взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые принимали софосбувир 200 мг с рибавирином ( n=10 ) или софосбувир 400 мг с рибавирином ( n=10 ) в течение 2 недель, или ледипасвир / софосбувир 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18), фармакокинетика софосбувира и GS-331007 не имела различий с фармакокинетикой, наблюдавшейся у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью без гепатита С. Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 изучалась у взрослых пациентов с ВГС с ТПНН, требующей диализа, которые применяли ледипасвир / софосбувир (n=94) в течение 8, 12 и 24 недель или софосбувир / велпатасвир (n=59) в течение 12 недель, и, по сравнению с пациентами без почечной недостаточности, в исследованиях с комбинацией ледипасвира / софосбувира / Фазы 2/3 ( см. раздел «Особенности применения» ). Печеночная недостаточность Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения дозы софосбувира 400 мг взрослым пациентам, инфицированным HCV, с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC 0-24 софосбувира была на 126 % и 143 % больше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC 0-24 GS‑331007 была на 18 % и 9 % больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувира и GS‑331007. Для пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не исследовалась. Фармакокинетический / фармакодинамический связь Эффективность с точки зрения быстрого вирусологического ответа оказалась связанной с экспозицией софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг. Данные доклинических исследований безопасности

В ходе повторных исследований токсичности на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомерной (1:1) смеси негативно влияли на печень (собаки) и сердце (крысы) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собаки). Воздействие софосбувира нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя экспозиция основного метаболита GS‑331007, который оказывал негативное влияние, была в 29 раз (крысы) и 123 раза (собаки) выше, чем клиническая экспозиция при дозе 400 мг софосбувира. Никаких нарушений функции печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при экспозиции в 9 раз (крысы) и 27 раз (собаки) выше, чем клиническая. Софосбувир не был генотоксичным в тестах in vitro или in vivo, в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микроядерных анализах на мышах in vivo. Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сутки для мышей и 750 мг/кг/сутки для крыс. Экспозиция GS‑331007 в этих исследованиях была до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) выше, чем клиническая экспозиция 400 мг софосбувира. Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было выявлено. В ходе исследования на кроликах экспозиция софосбувира была в 9 раз выше, чем ожидаемая клиническая экспозиция. В ходе исследования на крысах не удалось установить экспозицию софосбувира, но пределы экспозиции главного человеческого метаболита колебались от 8 до 28 раз больше, чем клиническая экспозиция 400 мг софосбувира. Вещества, производные софосбувира, проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс в период лактации. Клинические характеристики Показания Препарат МайХеп применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (ХГC) у взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»). Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика». Противопоказания Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам лекарственного средства. Применение с мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Сопутствующее применение значительно снизит концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата МайХеп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Софосбувир – депо-форма нуклеотида. После перорального применения препарата МайХеп софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в печени и кишечнике. Внутриклеточный гидролитический распад депо-формы, катализируемый ферментами, в т.ч. карбоксилэстеразой 1, и последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидкиназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналога уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS‑331007, который отвечает за более чем 90 % системного действия материалов, производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболита. Исходный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4 % материалов, производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за софосбувиром и GS‑331007 с целью фармакокинетического анализа. Софосбувир – субстрат для транспортера P-гликопротеина лекарственного препарата и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как GS-331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp в кишечнике (например, рифампицин, зверобой обыкновенный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что вызовет снижение терапевтического эффекта МайХеп, поэтому их противопоказано принимать с МайХеп (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата МайХеп. Сопутствующее применение таких лекарственных средств вместе с препаратом МайХеп не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение МайХеп с препаратами, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007, поэтому МайХеп можно применять с ингибиторами P-gp и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается. Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низкой аффинностью и высокоэффективным гидролизом, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, которые вряд ли подвержены влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам, получающим лечение антагонистами витамина К, поскольку функция печени может измениться во время лечения препаратом МайХеп, рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО). Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени

Фармакокинетика лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), может нарушаться при изменениях функции печени в ходе терапии ППД, связанных с клиренсом HCV. Другие виды взаимодействий

Что касается взаимодействия МайХеп с возможными сопутствующими препаратами, информация кратко изложена в Таблице 2 ниже (где 90 % доверительный интервал [ДИ] границы геометрического среднего [МГС] отношения наименьших квадратов находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных границ эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 2 Взаимодействие между МайХеп и другими лекарственными средствами

Препарат согласно терапевтическому назначению | Влияние на уровни препарата. Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для AUC, C max , C min a,b | Рекомендации для одновременного применения с МайХеп

АНАЛЕПТИКИ

Модафинил | Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS ‑ 331007 (индукция P-gp) | Ожидается, что при одновременном применении МайХеп с модафинилом концентрация софосбувира уменьшится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта МайХеп. Такое одновременное применение не рекомендуется.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон | Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Одновременное применение амиодарона со схемой лечения, содержащей софосбувир, может привести к серьезной симптоматической брадикардии. Назначать только при отсутствии альтернативы. В случае применения этого лекарственного средства вместе с препаратом МайХеп рекомендуется тщательный мониторинг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антагонисты витамина К | Взаимодействие не изучалось. Рекомендуется вести мониторинг МНО для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени меняется во время лечения препаратом МайХеп.

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

Фенитоин Фенобарбитал | Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS ‑ 331007 (индукция P-gp) Применение препарата МайХеп с фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Окскарбазепин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS ‑ 331007 (индукция P-gp) Ожидается, что при одновременном применении МайХеп с окскарбазепином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта МайХеп. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Карбамазепин Софосбувир ↓ C max 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) С min ( NA ) GS-331007 ↔ C max 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) С min (NA) (индукция P-gp) Применение софосбувира с карбамазепином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин f (однократная доза 600 мг) Софосбувир ↓ C max 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) С min ( NA ) GS-331007 ↔ C max 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) С min (NA) (индукция P-gp) Применение препарата МайХеп с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифапентин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS ‑ 331007 (индукция P-gp) Ожидается, что при одновременном применении МайХеп с рифапентином концентрация софосбувира снизится, что приведет к ослаблению терапевтического эффекта МайХеп. Такое одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин Софосбувир ↓ C max 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) C min ( NA ) GS 331007 ↔ C max 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) C min (NA) (индукция P-gp) При одновременном применении с рифабутином коррекция дозы софосбувира не требуется. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↔ GS ‑ 331007 (индукция P-gp) МайХеп противопоказан для применения с зверобоем продырявленным (см. раздел «Противопоказания»). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ HCV: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ HCV Боцепревир (BOC) Телапревир (TPV) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (BOC) ↔ GS ‑ 331007 (TPV или BOC) Относительно взаимодействия МайХеп с боцепревиром или телапревиром информации нет. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон f (поддерживающая терапия метадоном [30 −1 30 мг/сутки]) R-метадон ↔ C max 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ C min 0,94 (0,77; 1,14) S-метадон ↔ C max 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ C min 0,95 (0,74; 1,22) Софосбувир ↓ C max 0,95 c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 c (1,00; 1,69) C min (NA) GS ‑ 331007 ↓ C max 0,73 c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 c (0,89; 1,22) C min (NA) Если софосбувир и метадон принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни метадона. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин e (разовая доза 600 мг) Циклоспорин ↔ C max 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) C min (NA) Софосбувир ↑ C max 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) C min (NA) GS ‑ 331007 ↓ C max 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) C min (NA) Коррекция дозирования софосбувира и циклоспорина в начале одновременного применения не требуется. Далее проводят тщательный мониторинг и при необходимости корректируют дозу циклоспорина. Такролимус e (разовая доза 5 мг) Такролимус ↓ C max 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) C min (NA) Софосбувир ↓ C max 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) C min (NA) GS ‑ 331007 ↔ C max 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) C min (NA) Коррекция дозирования софосбувира и такролимуса в начале одновременного применения не требуется. Далее следует проводить тщательный мониторинг и при необходимости корректировать дозу такролимуса. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Эфавиренц f (600 мг 1 раз в сутки) d Эфавиренц ↔ C max 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ C min 0,96 (0,93; 0,98) Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C min (NA) GS ‑ 331007 ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C min (NA) Если софосбувир и эфавиренц принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни эфавиренца. Эмтрицитабин f (200 мг 1 раз в сутки) d Эмтрицитабин ↔ C max 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ C min 1,04 (0,98; 1,11) Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C min (NA) GS ‑ 331007 ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C min (NA) Если софосбувир и эмтрицитабин принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни эмтрицитабина. Тенофовира дизопроксил f (245 мг 1 раз в сутки) d Тенофовир ↑ C max 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ C min 0,99 (0,91; 1,07) Софосбувир ↓ C max 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) C min (NA) GS ‑ 331007 ↓ C max 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) C min (NA) Если софосбувир и тенофовира дизопроксил принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни тенофовира дизопроксила. Рилпивирин f (25 мг 1 раз в сутки) Рилпивирин ↔ C max 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ C min 0,99 (0,94; 1,04) Софосбувир ↑ C max 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) C min (NA) GS ‑ 331007 ↔ C max 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) C min (NA) Если софосбувир и рилпивирин принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни рилпивирина. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Дарунавир, усиленный ритонавиром f (800/100 мг 1 раз в сутки) Дарунавир ↔ C max 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ C min 0,86 (0,78; 0,96) Софосбувир ↑ C max 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) C min (NA) GS ‑ 331007 ↔ C max 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) C min (NA) Если софосбувир и дарунавир (усиленный ритонавиром) принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни дарунавира. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир f (400 мг 2 раза в сутки) Ралтегравир ↓ C max 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ C min 0,95 (0,81; 1,12) Софосбувир ↔ C max 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) C min (NA) GS ‑ 331007 ↔ C max 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) C min (NA) Если софосбувир и ралтегравир принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни ралтегравира. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат / этинилэстрадиол Норгестромин ↔ C max 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) C min (NA) Норгестрел ↔ C max 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) C min (NA) Этинилэстрадиол ↔ C max 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) C min (NA) Если софосбувир и норгестимат / этинилэстрадиол принимать одновременно, не требуется корректировать дозу ни софосбувира, ни норгестимата / этинилэстрадиола. NA – не является имеющимся / не относится a Среднее отношение (90 % доверительный интервал) для фармакокинетики сопутствующего лекарственного средства с/без софосбувира и среднее отношение софосбувира и GS‑331007 с/без сопутствующего лекарственного средства. Никакого влияния = 1,00. b Все исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев. c Сравнение основано на историческом контроле. d Применяется в виде фиксированной комбинации эфавиренза 600 мг, эмтрицитабина 200 мг и 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата). e Граница биоэквивалентности 80−125 %. f Граница эквивалентности 70−143 %. Особенности применения Общие МайХеп не рекомендуется применять в качестве монотерапии, и его следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вируса гепатита C. В случае полного прекращения применения других лекарственных средств в комбинации с препаратом МайХеп приём МайХеп следует также прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прежде чем начать лечение препаратом МайХеп, следует ознакомиться с инструкциями лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом. Тяжелая брадикардия и блокада проводимости сердца Случаи тяжелой брадикардии, угрожающей жизни, и блокады сердца наблюдались при применении схем, содержащих софосбувир, в сочетании с амиодароном. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, но случаи с более поздним началом наблюдались чаще всего в течение 2 недель после начала лечения ВГС. Амиодарон следует назначать пациентам, проходящим курс лечения препаратом МайХеп, только при условии, что другие альтернативные antiаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны. Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата МайХеп рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности пациента в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения. В дальнейшем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение как минимум первых 2-х недель лечения. Ввиду длительного периода полувыведения амиодарона следует также обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, которые прекратили курс приёма амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приёма препарата МайХеп. Все пациенты, которые недавно принимали амиодарон или принимают его в комбинации с препаратом МайХеп, должны знать симптомы брадикардии и блокады проводимости и обращаться за медицинской помощью сразу после появления таких симптомов. Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже проходили лечение Дией МайХеп, а также пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, прошедшие лечение, не изучались в фазе 3 исследования. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой популяции не установлена (также см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа и рибавирином более 12 недель и до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью ответа на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC). Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV Данные о применении МайХеп пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавшие терапию без интерферона. Режимы безинтерфероновой терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением МайХеп в фазе 3 исследования не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном при немедленной необходимости в лечении. Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV. МайХеп следует применять одновременно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основании доступных данных считается, что их эффективность превышает риски. Данных в поддержку одновременного применения МайХеп и телапревира или боцепревира нет. Совместное применение не рекомендуется (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность и одновременное применение с рибавирином

При применении препарата МайХеп в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P‑gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P‑gp в кишечнике (такие как окскарбазепин, рифапентин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта МайХеп. Такие лекарственные средства не рекомендуется применять с препаратом МайХеп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение пациентам с сахарным диабетом

После начала лечения противовирусным препаратом прямого действия против HCV у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение показателя уровня глюкозы в крови при контроле, что потенциально может привести к симптоматической гипогликемии. Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, которым начинают терапию противовирусным препаратом прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а назначенные им сахароснижающие препараты изменять по необходимости. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии противовирусным препаратом прямого действия.

Нарушение функции почек

Данные по безопасности применения препарата МайХеп для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) или терминальной стадией заболевания почек, которым требуется гемодиализ, ограничены. Данный лекарственный препарат можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других соответствующих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). В случае применения МайХеп в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином также см. инструкцию по рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мл/мин (также см. раздел «Фармакокинетика»). Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B) Были зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из них летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить HBV-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием HCV/HBV существует риск реактивации HBV, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническим рекомендациям. Вспомогательные вещества Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия. Дети МайХеп не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет, поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не были установлены. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин В случае применения препарата МайХеп с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предотвращения беременности у пациенток и партнёрш пациентов-мужчин. У всех видов животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированы существенные тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты (см. раздел «Особенности применения»). Женщины репродуктивного возраста или их партнёры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведённым в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина. Беременность Данных о применении софосбувира беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности). В процессе исследования на животных не выявлено прямого или непрямого вредного воздействия на репродуктивную токсичность. В процессе исследования с применением самых высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не выявлено. Однако невозможно полностью оценить уровни воздействия софосбувира на крыс в отношении влияния на людей при рекомендованной клинической дозе (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). В качестве профилактической меры рекомендовано избегать применения препарата МайХеп в период беременности. Однако, если вместе с софосбувиром применять рибавирин, следует соблюдать противопоказания к применению рибавирина в период беременности (также см. инструкцию по применению рибавирина). Период грудного вскармливания Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические данные на животных указывают на выведение метаболитов с молоком (для подробной информации см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Нельзя исключать риск для новорожденных / грудных детей. Таким образом, МайХеп не следует применять женщинам, которые кормят грудью. Репродуктивная функция Данные о влиянии МайХеп на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами МайХеп оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были зарегистрированы случаи повышенной утомляемости и нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Применение препарата МайХеп следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом C (ХГС). Взрослые Рекомендуемая доза – 400 мг в форме таблетки, которую принимают перорально 1 раз в сутки во время приема пищи. МайХеп следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию препаратом МайХеп. Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с МайХеп. Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии МайХеп приведены в Таблице 3.

Таблица 3 Рекомендуемые для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комплексной терапии препаратом МайХеп

Популяция пациентов* | Терапия | Продолжительность лечения Пациенты с 1, 4, 5 или 6 генотипом CHC | МайХеп + рибавирин + пегинтерферон альфа | 12 недель a,b | МайХеп + рибавирин Только для пациентов, для которых пегинтерферон альфа является неприемлемым или которые имеют к нему непереносимость (см. раздел «Особенности применения») | 24 недели Пациенты с 2 генотипом CHC | МайХеп + рибавирин | 12 недель b Пациенты с 3 генотипом CHC | МайХеп + рибавирин + пегинтерферон альфа | 12 недель b | МайХеп + рибавирин | 24 недели Пациенты с CHC, которые ожидают трансплантацию печени | МайХеп + рибавирин | До трансплантации печени c

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека ( HIV ). a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, которые проходили лечение, нет данных о комбинации МайХеп, рибавирина и пегинтерферона альфа (см. раздел «Особенности применения»). b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторами, исторически связанными с более низкой скоростью ответа на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предыдущее отсутствие ответа на терапию пегинтерфероном альфа и рибавирином). c См. раздел «Пациенты, которые ожидают трансплантацию печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с МайХеп следует определять в зависимости от массы тела взрослого пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя раздельными дозами во время приёма пищи. Информацию о совместном применении с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Особенности применения». Коррекция дозы у взрослых Не рекомендуется снижать дозу препарата МайХеп. Если софосбувир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа и у пациента возникают серьёзные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и/или прекратить применение пегинтерферона альфа, см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа. Если у пациента возникают серьёзные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдёт или её серьёзность не уменьшится. В Таблице 4 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению применения на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечной системы пациента. Таблица 4 Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае совместного применения с препаратом МайХеп Данные лабораторных анализов Уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сутки, если: Прекратить применение рибавирина, если: Уровень гемоглобина у пациентов, не имеющих болезней сердца < 10 г/дл < 8,5 г/дл Уровень гемоглобина у пациентов со стабильной болезнью сердца в анамнезе гемоглобин снижается на ≥ 2 г/дл в течение любого 4-недельного периода лечения < 12 г/дл, несмотря на снижение дозы в течение 4-недельного периода После прекращения применения рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических проявлений заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг в сутки и позднее увеличить её до 800 мг в сутки. Однако не рекомендуется увеличивать ранее назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг в сутки). Прекращение приёма дозы у взрослых и подростков

При полном прекращении применения других лекарственных средств в комбинации с препаратом МайХеп приём МайХеп также следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек не требуется коррекция дозы препарата МайХеп. Безопасность и соответствующее дозирование препарата МайХеп ограничены для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) или терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа. Лекарственное средство можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата МайХеп не требуется для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркота [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Продолжительность применения препарата МайХеп пациентам, ожидающим трансплантации печени, должна регулироваться оценкой потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты после трансплантации печени

Препарат МайХеп в комбинации с рибавирином пациентам после трансплантации печени рекомендуется применять в течение 24 недель. Рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 400 мг, принимаемая перорально в два приёма во время приёма пищи. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, она может быть постепенно повышена до максимальной 1000/1200 мг в сутки (1000 мг пациентам с массой тела < 75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг). В случае недостаточно хорошей переносимости начальной дозы её следует уменьшить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»). Способ применения Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для приёма внутрь. Пациентам следует объяснить, что нужно проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или измельчать из-за горького привкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам следует сообщить, что если в течение 2 часов после приёма дозы возникнет рвота, следует принять ещё одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приёма таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS‑331007, что указывает на то, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после её приёма. Пациентов следует уведомить о том, что если они пропустят дозу и с тех пор прошло не более 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая её. Дети Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп детям (в возрасте < 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Передозировка Максимальная зафиксированная доза софосбувира соответствует одной сверхтерапевтической дозе 1200 мг, которая назначалась для 59 здоровых добровольцев. В ходе исследования на этом уровне дозирования вредного воздействия выявлено не было, а побочные реакции по частоте и серьёзности были аналогичны тем, о которых сообщалось в терапевтических группах, принимавших плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приёма больших доз неизвестны. В случае передозировки препарата МайХеп специфического антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки препаратом МайХеп заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроле жизненных показателей, а также контроле клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очищения) основной циркулирующий метаболит GS‑331007. 4‑часовая процедура гемодиализа выводила 18 % принятой дозы. Побочные реакции Резюме профиля безопасности у взрослых Оценка побочных реакций основана на совокупных данных пяти клинических исследований фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых). Софосбувир 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, главным образом изучался в комбинации с рибавирином с или без пегинтерферона альфа. В связи с этим специфические для софосбувира побочные медикаментозные реакции не идентифицированы. Побочными медикаментозными реакциями, которые чаще всего наблюдались у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница. Табличный перечень побочных реакций При применении комбинации софосбувира с рибавирином или софосбувира с пегинтерфероном альфа и рибавирином были выявлены следующие побочные медикаментозные реакции (Таблица 5). Побочные реакции перечислены в Таблице 5 по классам систем органов тела и частоте. Классификация частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000). Таблица 5 Побочные реакции, связанные с приёмом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа и рибавирином Частота SOF a + RBV b SOF + PEG с + RBV Инфекции и инвазии часто назофарингит Со стороны крови и лимфатической системы очень часто снижение гемоглобина анемия, нейтропения, снижение количества лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов часто анемия Со стороны обмена веществ и питания очень часто снижение аппетита часто снижение массы тела Психические расстройства очень часто бессонница бессонница часто депрессия депрессия, тревожность, возбуждение Со стороны нервной системы очень часто головная боль головокружение, головная боль часто нарушение внимания мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания Со стороны органов зрения часто нечёткость зрения Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения очень часто одышка, кашель часто одышка, одышка при физической нагрузке, кашель одышка при физической нагрузке Со стороны пищеварительной системы очень часто тошнота диарея, тошнота, рвота часто неприятные ощущения в животе, запор, диспепсия запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс Со стороны печени и желчевыводящих путей очень часто повышенный билирубин в крови повышенный билирубин в крови Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто сыпь, зуд часто алопеция, сухость кожи, зуд алопеция, сухость кожи Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани очень часто артралгия, миалгия часто артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия боль в спине, мышечные спазмы Общие расстройства очень часто повышенная утомляемость, раздражительность озноб, повышенная утомляемость, гриппоподобные заболевания, раздражительность, боль, повышенная температура часто повышенная температура, общая слабость боль в груди, общая слабость a SOF – софосбувир; b RBV – рибавирин; c PEG – пегинтерферон альфа; Другие особые группы пациентов Коинфекция HIV / HCV Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин у взрослых пациентов с коинфекцией HCV / HIV аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, которые проходили лечение софосбувиром и рибавирином (см. Фармакодинамика Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для взрослых пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантации печени, аналогичны тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о безопасности и эффективности применения лекарственного средства основаны на результатах открытого клинического исследования (исследование 0154) с участием 18 пациентов с инфекцией CHC генотипа 1, которые получали лечение комбинацией софосбувира с ледипасвиром в течение 12 недель. Безопасность софосбувира в виде комбинации фиксированной дозы с ледипасвиром или велпатасвиром изучали у 154 пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым требовался диализ (исследование 4062 и исследование 4063). В этом исследовании экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была повышена в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались побочные реакции. В этой ограниченной выборке клинических данных по безопасности уровень побочных реакций и летальных исходов не был явно выше, чем наблюдаемый у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Пациенты после трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, которым была выполнена трансплантация печени, был подобен таковому, наблюдавшемуся у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в клинических исследованиях фазы 3 (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании во время лечения очень часто наблюдалось снижение уровня гемоглобина – у 32,5 % (13/40) пациентов было снижение уровня гемоглобина до < 10 г/дл, у 1 из них наблюдалось снижение до < 8,5 г/дл. 8 пациентов (20 %) получали эритропоэтин и/или препарат крови. У 5 пациентов (12,5 %) из-за нежелательных явлений применения исследуемых препаратов был отменён, приостановлен или модифицирован. Описание отдельных нежелательных реакций Сердечная аритмия Случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 36 месяцев. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 28 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Майлан Лабораторис Лимитед, Индия. Произведено по лицензии Гилид Сайенсиз Айленд ЮС. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN- 422113, Индия.