Мабтера 100 мг/10 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МАБТЕРА ® (MABTHERA ® )

действующее вещество: ритуксимаб; 1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба ; 1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба ; 1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба ; вспомогательные вещества: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид (до рН 6,5) или натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная безводная; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид (до рН 6,5)

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до бледно-жёлтого цвета.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластер дифференцировки 20). Код АТХ L01F A01.

Механизм действия Ритуксимаб – это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, представляющие собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95 % всех В-клеток неходжкинских лимфом. CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fс-домен инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fc g на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение популяции В-клеток в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера®, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало расти с 24-й недели, а признаки восстановления популяции наблюдались у большинства пациентов к 40-й недели независимо от того, применялся ли препарат Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение периода снижения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы препарата Мабтера®. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови снизилось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м 2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81 %) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток составляло > 10 клеток/мкл, к 18-му месяцу – до 87 %.

Неходжкинская лимфома По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера ® в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м² 2) неспецифический клиренс (CL 1), специфический клиренс (CL 2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объём распределения (V 1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL 2 ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным о 161 пациенте). Показатель CL 2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL 2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V 1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м² 2) и от химиотерапии по схеме CHOP. Такая вариабельность V 1 (27,1 % и 19,0 %) за счёт колебания площади поверхности тела (1,53–2,32 м² 2) и одновременной терапии по схеме CHOP соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учётом любой из исследованных ковариат. Препарат Мабтера ®, введённый путём внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м² 2 с недельными интервалами (всего 4 доз) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим препарат Мабтера ®, обусловливал среднюю C max после четвёртой инфузии, составлявшую 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения. При введении препарата Мабтера ® в дозе 375 мг/м² 2 путём внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя C max возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь от среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии. Фармакокинетический профиль препарата Мабтера ® (6 инфузий по 375 мг/м² 2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. Дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ В клиническом исследовании, в котором участвовали дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сопоставимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 – < 12 лет и ≥ 12 – < 18 лет). После двух внутривенных инфузий препарата Мабтера ® по 375 мг/м² 2 в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) с последующим применением одной внутривенной инфузии препарата Мабтера ® в дозе 375 мг/м² 2 в каждом консолидационном цикле (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наивысшей после четвёртой инфузии (цикл 2) со средним геометрическим 347 мкг/мл с последующим меньшим средним геометрическим максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении этого режима дозирования поддерживались следующие наименьшие уровни: среднее геометрическое 41,8 мкг/мл (предоза, цикл 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (предоза, цикл 3; после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (предоза, цикл 4; после 3 циклов). Средний период полувыведения у детей в возрасте от 3 лет составлял 26 дней. Фармакокинетические характеристики препарата Мабтера ® у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ были подобны таковым, наблюдавшимся у взрослых пациентов с НХЛ. Для возрастной группы ≥ 6 месяцев – < 3 лет фармакокинетические данные отсутствуют, однако популяционное фармакокинетическое прогнозирование подтверждает сопоставимую системную экспозицию (AUC, C trough) в этой возрастной группе с таковой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на исходном уровне связан с более высокой экспозицией вследствие меньшего времязависимого клиренса, однако системная экспозиция, на которую влияет различный размер опухоли, остаётся в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности. Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозирования ритуксимаба детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ Возрастная группа ≥ 6 месяцев – < 3 лет ≥ 3 – < 12 лет ≥ 12 – < 18 лет C min (мкг/мл) 47,5 (0,01–179) 51,4 (0,00–182) 44,1 (0,00–149) AUC 1–4 циклы (мкг*день/мл) 13 501 (278–31070) 11 609 (135–31 157) 11 467 (110–27 066) Результаты приведены как медиана (минимум – максимум); C min является предоза цикла 4. Хронический лимфолейкоз Препарат Мабтера ® применяли путём внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м² 2 была повышена до 500 мг/м² 2 каждого цикла из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (C max) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² 2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дней (от 14 до 62 дней). Ревматоидный артрит После двух внутривенных инфузий препарата Мабтера ® в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составил 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сутки (от 0,091 до 0,67 л/сутки), а средний равновесный объём распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составили 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объём распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствуют. Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг на 1-й и 15-й день в четырёх исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C max колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение C max было выше на 16 – 19 % после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз. Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C max после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения. Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были подобными, со средней C max в сыворотке крови, составлявшей 369 мкг/мл, и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня. Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА) Взрослые Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 доз препарата Мабтера ® по 375 мг/м² 2 еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составил 23 дня (диапазон 9 – 49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объём распределения составили 0,313 л/сутки (диапазон 0,116 – 0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25 – 7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C max), минимальная концентрация на день 180 (C 180) и кумулятивная площадь под кривой в течение 180 дней (AUC 180) составили (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг/мл*дни соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у взрослых пациентов с ГПА и МПА сопоставимы с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом. Клинические характеристики.

Неходжкинские лимфомы Монотерапия взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии. Лечение CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) у взрослых пациентов. Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III – IV стадии в комбинации с химиотерапией у взрослых пациентов. Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом у взрослых пациентов после получения ответа на индукционную терапию. Мабтера ® в комбинации с химиотерапией показан для лечения детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (острый лейкоз из зрелых В-клеток) (BЛБ) или лимфомой, подобной лимфоме Беркитта (ЛПЛБ).

Хронический лимфолейкоз Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых ранее лечили моноклональными антителами, включая препарат Мабтера ®, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению препаратом Мабтера ® плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечения одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли. При применении в комбинации с метотрексатом Мабтера ® уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к белкам мыши или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжёлые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит. Тяжёлая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжёлые декомпенсированные заболевания сердца являются противопоказаниями для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите (см. раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Данные о взаимодействиях препарата Мабтера ® с другими лекарственными средствами на сегодняшний день ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Мабтера ® . Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера ® . У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЧАМА) или антителами к лекарственному средству (ADA) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения. Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических болезнmodifyющих противоревматических препаратов после лечения препаратом Мабтера ® . Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнмодифицирующими противоревматическими препаратами.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое наименование и номер серии введённого препарата должны быть чётко задокументированы.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, получающим препарат Мабтера® по поводу ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, при каждой инфузии необходимо выдавать предупреждающие карточки для пациентов. Предупреждающие карточки содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом после применения препарата Мабтера® для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний (включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулит), а также при постмаркетинговом использовании препарата Мабтера® при НХЛ и ХЛЛ (где большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Пациентов необходимо регулярно осматривать на предмет любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да – то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения. При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторное неврологическое обследование. От врача требуется особое внимание к подозрительным на ПМЛ симптомам, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические нарушения). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким людям о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания. При развитии ПМЛ лечение препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера® обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Симптоматика со стороны сердца

При лечении препаратом Мабтера® наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например, мерцания и трепетания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении (см. ниже «Инфузионные реакции»).

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера® и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, существует повышенный риск возникновения инфекций у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®. На фоне терапии препаратом Мабтера® могут развиваться серьёзные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острыми, тяжёлыми инфекциями (например, туберкулёзом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность к серьёзным инфекциям, например, к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов у пациента до начала лечения препаратом Мабтера®. Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера®, необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Мабтера® пациентов необходимо повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций. Для получения информации о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) см. выше «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия». После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные случаи.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получающих препарат Мабтера®. Большинство этих пациентов также подвергались цитотоксической химиотерапии. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивом/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует о том, что лечение препаратом Мабтера® также может ухудшить результат первичных инфекций гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера® следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции

Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на выявление инфекций следует рассмотреть альтернативные методы диагностики при возникновении симптомов, свидетельствующих о редком инфекционном заболевании, в частности вирус Западного Нила и нейроборрелиоз.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжёлых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера®, лечение этим препаратом следует отменить навсегда.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Применение препарата Мабтера® ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности. Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В постмаркетинговом периоде были зарегистрированы случаи тяжёлых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении препарата Мабтера®, которые возникали через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны лёгких, а в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, ригидности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отёку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»). Для тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отёку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отёк лёгких, выявляемыми с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией лёгких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будут купированы или исключены синдром лизиса опухоли и лёгочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов. Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10 9 /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остаётся > 25 × 10 9 /л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделения введения препарата на два дня. Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера® и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжёлые реакции описаны выше. Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам белковых препаратов. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отёк лёгких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии препарата Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приёма гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера®.

Гематологическая токсичность

Хотя Мабтера® в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 10 9 /л и/или числом тромбоцитов менее 75 × 10 9 /л, поскольку опыт клинического применения препарата Мабтера® таким больным ограничен. Мабтеру® применяли 21 пациенту, перенёсшему аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. Во время терапии с применением препарата Мабтера® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчётом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Мабтера®, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие препарат Мабтера® в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и KHL-неоантигена (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценивании по повышенному титру антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены аналогичные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось. Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определённые до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Существуют только ограниченные данные о применении детям в возрасте до 3 лет. Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Популяции пациентов с ревматоидным артритом, которые ранее не получали лечение метотрексатом Применение препарата Мабтера ® пациентам, которые ранее не получали лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено. Инфузионные реакции Применение препарата Мабтера ® ассоциируется с связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, заключающуюся во введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Мабтера ® . Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера ® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Во время пострегистрационного применения препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было большим после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно были обратимыми при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера ® и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилятаторов, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера ® . В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50 % (например, с 100 мг/ч до 50 мг/ч). Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера ® . Данные по безопасности применения препарата Мабтера ® пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Мабтера ® следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера ® может развиваться артериальная гипотензия, следует воздерживаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера ® . Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таковым, наблюдавшимся у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Поздняя нейтропения Перед проведением каждого курса лечения препаратом Мабтера ® следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Иммунизация Врачам следует пересмотреть статус вакцинации пациента и, если возможно, проследить за тем, чтобы пациент перед началом терапии препаратом Мабтера ® получил все иммунизации в соответствии с действующими рекомендациями. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера ® не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера ® или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется. Пациентам, получавшим лечение препаратом Мабтера ® , можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие препарат Мабтера ® и метотрексат, имели сходную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % по меньшей мере к 2 серотипам пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Мабтера ® по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если необходимость в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера ® , вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недель до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера ® . Из общего опыта повторного лечения препаратом Мабтера ® в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина в целом было сходным с количеством пациентов в начале лечения. Одновременное/последовательное применение других болезнеmodифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом Одновременное применение препарата Мабтера ® и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, описывающих показания «ревматоидный артрит» и дозирование, не рекомендуется. Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезнеmodифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Мабтера ® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеющиеся данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение препаратом Мабтера ® , однако за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение на предмет признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера ® применяются биологические средства и/или болезнеmodифицирующие противоревматические препараты. Злокачественные новообразования Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные свидетельствуют, что при применении ритуксимаба по аутоиммунным показаниям отсутствует повышение риска злокачественных новообразований, кроме тех, что ассоциируются с основным аутоиммунным заболеванием. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия во флаконе 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия во флаконе 50 мл, что эквивалентно 2,6 % (для флакона 10 мл) и 13,2 % (для флакона 50 мл) от рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия 2 г в сутки для взрослых.

Применение контрацептивных средств мужчинами и женщинами. Учитывая продолжительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®. Беременность. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера®, не изучался в клинических исследованиях. Достаточных и должным образом контролируемых данных исследований с участием беременных женщин нет, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание. Ограниченные данные о экскреции ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют о очень низкой концентрации ритуксимаба в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4 %). Несколько случаев последующего наблюдения младенцев, которых кормили грудью, описывают их нормальный рост и развитие до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты у младенцев, которых кормили грудью, остаются неизвестными, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом. Фертильность. В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Исследования влияния препарата Мабтера® на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодняшний день, указывают на то, что Мабтера® не будет влиять или будет оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Инфузии препарата Мабтера ® следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»). Медикаментозная премедикация и профилактика. Все показания Перед каждым введением препарата Мабтера ® следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина. Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Мабтера ® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды. Детям с неходжкинской лимфомой премедикацию парацетамолом и H 1 антигистаминным средством (дифенгидрамин или эквивалент) следует проводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба (препарата Мабтера ® ). Кроме того, следует применять преднизон (см. таблицу 2). Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Мабтера ® , чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций. Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1 – 3 дней перед первой инфузией препарата Мабтера ® (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Мабтера ® ). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг/сутки и уменьшать дозу как можно быстрее, с учётом клинической необходимости) в течение и после применения препарата Мабтера ® . Профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , рекомендуется пациентам с ГПА/МПА во время и после лечения препаратом Мабтера ® в соответствии с местными клиническими рекомендациями. Дозирование Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена. Коррекция дозы в ходе терапии Уменьшать дозу препарата Мабтера ® не рекомендуется. Если препарат Мабтера ® вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов. Неходжкинская лимфома. Фолликулярная неходжкинская лимфома. Комбинированная терапия Рекомендованная доза препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м 2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов. Препарат Мабтера ® следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения. Поддерживающая терапия. Ранее не леченная фолликулярная лимфома. Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера ® назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 2 месяцев (через 2 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 12 инфузий). Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера ® назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 месяцев (через 3 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 8 инфузий). Монотерапия. Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Рекомендованная доза препарата Мабтера ® при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадий, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м 2 поверхности тела, вводимые путём внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Рекомендованная доза при повторном лечении препаратом Мабтера ® в режиме монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера ® по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м 2 поверхности тела, вводимые путём внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома. Препарат Мабтера ® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендованная доза препарата Мабтера ® – 375 мг/м 2 поверхности тела – вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера ® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены. Хронический лимфолейкоз У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Мабтера ® необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. При количестве лимфоцитов более 25 × 10 9 /л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Мабтера ® с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. Рекомендованная доза препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м 2 поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла – с последующим введением в дозе 500 мг/м 2 поверхности тела – вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера ® . Ревматоидный артрит. Курс терапии препаратом Мабтера ® состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендованная доза препарата Мабтера ® составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недель. Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 недель после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до восстановления активности заболевания. Имеющиеся данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 – 24 недель после начального курса лечения. Вопросы о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Рекомендованная доза препарата Мабтера ® с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м 2 поверхности тела, вводимая путём внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузий). Дозирование в особых случаях.

Опыт применения препарата Мабтера® в дозах, превышающих одобренные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На данный момент наибольшая внутривенная доза препарата Мабтера®, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м 2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с эскалацией дозы у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было. В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и внимательно наблюдать за состоянием пациента. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трёх случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух других случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера ® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера ® либо в режиме монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией. Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы препарата Мабтера ® . Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно у 30 – 55 % пациентов в ходе клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30 – 50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были те, что связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»). Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»). Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии препаратом Мабтера ® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). У каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности. Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В 1 ; единичные – серьёзные вирусные инфекции 2 , пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит 2,3 . Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушения свёртывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови 4 ; частота неизвестна – поздняя нейтропения 4 . Нарушения со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции 5 , ангионевротический отёк; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 5 , реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией 5 . Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отёки, отёки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия. Психические нарушения: нечастые – депрессия, нервозность. Неврологические нарушения: частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – извращение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 6 ; частота неизвестна – краниальная нейропатия, утрата иной чувствительности 6 . Нарушения со стороны органов зрения: частые – нарушения слезовыделения, конъюнктивит; редкие – тяжёлая утрата зрения 6 . Порушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха 6. Кардиальные нарушения: частые – инфаркт миокарда 5, 7 *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца 5, 7; редкие – сердечная недостаточность 5, 7. Сосудистые нарушения: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – бронхоспазм 5, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких 8; редкие – дыхательная недостаточность 5; частота неизвестна – легочные инфильтраты. Желудочно-кишечные нарушения: очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация 8. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, высыпания, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 8. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли. Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность 5. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность 5 *; единично – боль в месте инфузии. Обследования: очень часто – снижение уровня IgG. Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от лёгкой до тяжёлой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжёлых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)). 1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб–флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе. 2 Также см. раздел «Инфекции» ниже. 3 Наблюдалось в течение послерегистрационного применения. 4 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже. 5 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом. 6 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в различное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера®. 7 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесёнными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксичной химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно с реакциями, связанными с инфузией. 8 В том числе случаи с летальным исходом. Во время клинических исследований сообщалось о следующих побочных реакциях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Мабтера® по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия. Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1 – 2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетались с лихорадкой, ознобом и дрожью. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно у 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера®. Описание отдельных побочных реакций. Инфекции. Мабтера® индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70 – 80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции развились примерно у 4 % пациентов, получавших препарат Мабтера® в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера ® в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера ® сообщалось о других серьёзных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера ® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьёзных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)), энтеровирусом (менингоэнцефалит) и вирусом гепатита С (см. раздел «Особенности применения»). Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита B, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера ® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита B степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-позитивными. Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ® , вводившимся в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были лёгкими и обратимыми. Тяжёлая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. При поддерживающем лечении препаратом Мабтера ® в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб–CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (ритуксимаб–циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 10 9 /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера ® в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях относительно частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера ®. В исследовании препарата в качестве лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Binet [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC. В исследованиях препарата Мабтера ® с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по меньшей мере к исходному уровню в течение 4 месяцев. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера ® у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях речь шла о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3-й/4-й степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших препарат Мабтера ® , по сравнению с частотой < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациентов, 1,5 %). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата Мабтера ® , либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата в качестве лечения первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 3 % для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC). Органы дыхания Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом. Неврологические нарушения Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2 %), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме CHOP наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % для схемы лечения R-FC, 3 % для схемы лечения FC). Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В сообщавшихся случаях отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта В отдельных случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® назначался вместе с химиотерапией. Уровни IgG В клинических исследованиях поддерживающей терапии препаратом Мабтера ® при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (ННЗ) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера ® . В группе наблюдения медиана уровня IgG впоследствии возрастала, достигая значения выше ННЗ, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера ® . Доля пациентов с уровнем IgG ниже ННЗ составляла около 60 % в группе приёма препарата Мабтера ® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено её уменьшение (36 % после 2 лет). Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ® , что в некоторых случаях были тяжёлыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Реакции со стороны кожи Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальный исход. Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера ® ) Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет). Высокая опухолевая нагрузка У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов. Повторное лечение Количество пациентов, сообщивших о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приёма препарата Мабтера®, было близким к количеству пациентов, сообщивших о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени). Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера®) Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет). Опыт применения у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ Резюме профиля безопасности Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с применением или без применения препарата Мабтера® было проведено с участием детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространённой CD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ. Всего 309 детей получали препарат Мабтера® и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с препаратом Мабтера® или включённые в часть исследования с одной группой, получали препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м 2 площади поверхности тела и получили суммарно шесть внутривенных инфузий препарата Мабтера® (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB). Профиль безопасности препарата Мабтера® у детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространённой CD20-положительной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ в целом по типу, характеру и тяжести совпадал с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление препарата Мабтера® к химиотерапии привело к росту риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии. Мабтера ® в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера ® при ревматоидном артрите определён на основании данных клинических исследований, а также данных пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжёлой степени обобщён в нижеследующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по меньшей мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях применения препарата Мабтера ® (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата Мабтера ® , разделённые двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера ® проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьёзности. Побочные реакции, которые были выявлены только в ходе пострегистрационного применения и частоту которых нельзя было оценить, перечислены в категории «частота неизвестна» (см. сноски). Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими при приёме препарата Мабтера ® , были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нечастыми (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Помимо побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») и реакции по типу сывороточной болезни. Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто – бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп; редко – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита B; частота неизвестна – серьезная вирусная инфекция 1, энтеровирусный менингоэнцефалит 2. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения 3; единичные – поздняя нейтропения 4; редко – реакция по типу сывороточной болезни. Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редко – трепетание предсердий. Нарушения со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – инфузионные реакции 5 (артериальная гипертензия, тошнота, высыпания, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы жара, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема); нечасто – инфузионные реакции 5 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция). Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гиперхолестеринемия. Неврологические нарушения: очень часто – головная боль; часто – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас. Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; редко – синдром Стивенса – Джонсона 7, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Психические нарушения: часто – депрессия, тревожность. Желудочно-кишечные нарушения: частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит. Обследования: очень частые – снижение уровня IgM 6; частые – снижение уровня IgG 6. 1 См. также подраздел «Инфекции» ниже. 2 Наблюдалось в течение пострегистрационного применения. 3 Частота категории рассчитана на основании лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях. 4 Частота категории взята из пострегистрационных данных. 5 Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или через механизм действия препарата. 6 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга. 7 В том числе летальные случаи. Многократные курсы лечения Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к тому, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера® была наибольшей в течение первых 6 месяцев, а затем уменьшалась. Наиболее часто наблюдались инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострения ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Описание отдельных побочных реакций Инфузионные реакции Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера® во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, у 1135 (36 %) развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения препаратом Мабтера®. Частота инфузионных реакций уменьшается при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьёзные инфузионные реакции возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по СТС и инфузионных реакций, приведших к отмене лечения, снижалось с курсами и, начиная с 3-го курса, такие случаи возникали редко. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время пострегистрационного применения препарата Мабтера ® сообщалось о случаях тяжёлых инфузионных реакций с летальным исходом. В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера ® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжёлой степени в активной стадии, у которых не возникало серьёзных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после неё, разрешалось вводить препарат путём 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали ранее полученным данным. Серьёзных инфузионных реакций не наблюдалось. Инфекции Общая частота сообщённых в клинических исследованиях инфекций составляла приблизительно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Инфекции были преимущественно лёгкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьёзными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла приблизительно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьёзных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера ® не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось в ходе клинических исследований с аналогичной частотой в группах лечения препаратом Мабтера ® и в контрольных группах. В течение пострегистрационного периода сообщалось о серьёзных вирусных инфекциях у пациентов с РА, получавших лечение ритуксимабом. Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Мабтера ® для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, которые не являются зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит). Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ® (см. раздел «Особенности применения»). Явления со стороны сердечно-сосудистой системы О серьёзных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьёзные), в ходе многократных курсов лечения не наблюдалось. Неврологические явления Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/ синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без неё. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. У зарегистрированных случаях присутствовали признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нейтропения При применении препарата Мабтера ® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых были транзиторными и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера ® (см. раздел «Особенности применения»). В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94 % (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения. О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось во время пострегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями. Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых имели летальный исход. Отклонения лабораторных показателей от нормы Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. раздел «Особенности применения»). Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ® , иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Мабтера ® при терапии гранулематоза с полиангиитом (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера ® у взрослых с ГПА/МПА основан на данных из 3 клинических исследований и постмаркетингового применения. В исследовании 1 ГПА/МПА 99 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера ® (375 мг/м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами для индукции ремиссии ГПА и МПА. Нежелательные реакции из исследования 1 ГПА/МПА, приведённые ниже в категориях «часто» или «очень часто», возникали с частотой ≥ 5 % в группе применения препарата Мабтера ® и с большей частотой, чем в группе сравнения. Нежелательные реакции, которые были выявлены только во время пострегистрационного применения и частоту которых нельзя было оценить, перечислены в категории «частота неизвестна» (см. сноски). Ниже приведены нежелательные реакции, возникавшие в течение 6 месяцев у ≥ 5 % взрослых пациентов, получавших препарат Мабтера ® в исследовании ГПА/МПА (99 пациентов получали ритуксимаб), с более высокой частотой по сравнению с частотой возникновения в группе сравнения или в пострегистрационный период. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые – тромбоцитопения. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – диарея; частые – диспепсия, запор. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень частые – периферический отёк. Нарушения со стороны иммунной системы: частые – синдром высвобождения цитокинов. Инфекции и инвазии: частые – инфекции мочевыводящих путей, бронхит, опоясывающий лишай, назофарингит; частота неизвестна – серьёзная вирусная инфекция 1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит 1. Обследования: частые – снижение уровня гемоглобина. Нарушения обмена веществ и питания: частые – гиперкалиемия. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – спазмы в мышцах, артралгия, боль в спине; частые – мышечная слабость, боль в мышцах и костях, боль в конечностях. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, тремор. Психические расстройства: очень часто – бессонница. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – кашель, одышка, носовое кровотечение; часто – заложенность носа. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – акне. Сосудистые нарушения: очень часто – артериальная гипертензия; часто – приливы. 1 Наблюдалась в течение пострегистрационного периода. 2 См. также подраздел «Инфекции» ниже. Отдельные побочные реакции Инфузионные реакции В исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем связанным с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера ® и у 12 % из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Мабтера ® применялась в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций. Инфекции В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составила примерно 237 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 197–285) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и состояли в основном из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составила примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения препаратом Мабтера ® была пневмония (4 %). В течение пострегистрационного периода сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ГПА/МПА, получавших лечение ритуксимабом. Злокачественные новообразования В исследовании 1 ГПА/МПА частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® в клиническом исследовании ГПА и МПА, составила 2 на 100 пациенто-лет на общую для всех пациентов дату закрытия исследования (когда закончился период наблюдения для последнего пациента). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была сходной с таковой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы В исследовании 1 ГПА/МПА явления со стороны сердца возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 149–470) на момент первичной конечной точки 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления Поступили сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛЭ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛЭ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛЭ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита B Во время пострегистрационного применения препарата Мабтера ® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита B, которые иногда были летальными.

Гипогammaглобулинемия Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера ® . В исследовании 1 ГПА/МПА на месяце 6 в группе препарата Мабтера ® у 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на исходном уровне были низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно, по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций. Нейтропения В исследовании 1 ГПА/МПА у 24 % пациентов в группе препарата Мабтера ® (один курс) и у 23 % пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 или более высокой степени по критериям CTC. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера ® . Влияние многократных курсов лечения препаратом Мабтера ® на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Реакции со стороны кожи и подкожных тканей Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальный исход. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл № 1 в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд Рош Диагностикс ГмбХ Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария Сандхоферштрассе 116, 68305 Мангейм, Германия