Лозартан 100/гідрохлоротіазид 12,5 Крка, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА (Losartan 10 0/ h ydrochlorothiazide 12,5 KRKA) (Losartan 100/hydrochlorothiazide 25 KRKA) ( Lo sartan 50/ h ydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

действующие вещества: лозартан, гидрохлоротиазид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 100 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 100 мг лозартана калия и 25 мг гидрохлоротиазида, или 50 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 4000, тальк, краситель хинолиновый желтый (Е 104) – только в препаратах Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА и Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА, титана диоксид (E 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА: белые овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА: желтые овальные, несколько двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА: желтые овальные, несколько двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны, которая не предназначена для деления таблетки.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II. Лозартан и диуретики. Код АТХ C09D A01.

Лозартан/гидрохлоротиазид Доказано, что действие компонентов препарата на артериальное давление аддитивно, следовательно, препарат в большей степени снижает артериальное давление, чем его компоненты по отдельности. Кроме того, вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина в плазме крови и выделение альдостерона, снижает концентрацию калия и увеличивает уровень ангиотензина II в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и в связи с подавлением эффектов альдостерона может способствовать уменьшению потери калия, связанной с применением диуретика. Лозартан оказывает умеренное и кратковременное урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид в незначительной степени повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком. Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется при непрерывном применении препарата. Известно, что в клинических исследованиях продолжительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся при непрерывном лечении. Несмотря на существенное снижение артериального давления, терапия препаратом не оказывала клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях после 12 недель применения препарата было зарегистрировано снижение диастолического артериального давления в положении сидя в среднем на 13,2 мм рт. ст. Комбинация лозартана / гидрохлоротиазида эффективна для снижения артериального давления у мужчин и женщин, пациентов негроидной расы и лиц других рас, у более молодых пациентов (< 65 лет) и пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет); препарат эффективен для пациентов с любой степенью тяжести артериальной гипертензии. Лозартан Лозартан – это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (типа АТ1), применяемый перорально. Ангиотензин II, мощный сосудосуживающий агент, является первичным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, которые содержатся во многих тканях (например: гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и проявляет несколько важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры. Лозартан селективно блокирует рецептор AT1. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит – карбоновая кислота (E3174) – блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза. Лозартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не влияет на действие ангиотензинпревращающего фермента (киназы II), который отвечает за расщепление брадикинина. Поэтому не отмечаются нежелательные реакции, связанные с повышенной концентрацией брадикинина. При введении лозартана подавляется негативное действие ангиотензина II на образование ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на эти повышения, антигипертензивная активность и снижение уровня альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецептора ангиотензина II. После прекращения терапии лозартаном активность ренина в плазме крови и концентрация ангиотензина II в течение трех дней возвращаются к норме. Лозартан и его основной активный метаболит имеют более выраженное сродство к рецептору AT1, чем к рецептору AT2. Активный метаболит, по расчетам объемного процента, в 10–40 раз эффективнее, чем лозартан. В исследовании, специально разработанном для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля, о которой сообщали пациенты, получавшие лозартан или гидрохлоротиазид, была сходной и значительно ниже, чем у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Также общий анализ данных 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациентов показал, что частота случаев развития кашля, о которых добровольно сообщали пациенты, получавшие лозартан, была сходной (3,1 %) с частотой у пациентов, получавших плацебо (2,6 %) или гидрохлоротиазид (4,1 %), в то время как этот показатель составлял 8,8 % у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией без сахарного диабета применение лозартана калия значительно снижает протеинурию, а также фракционную экскрецию альбумина и IgG. Лозартан поддерживает уровень клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно < 0,4 мг/дл), что сохраняется в процессе длительной терапии. Лозартан не влияет на автономные рефлексы и не имеет длительного влияния на уровень норадреналина в плазме крови. У пациентов с недостаточностью левого желудочка применение лозартана в дозах 25 мг и 50 мг вызывало положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, характеризовавшиеся повышением сердечного индекса и снижением давления в конечных легочных капиллярах, снижением системного сосудистого сопротивления, среднего артериального давления, а также снижением частоты сердечных сокращений и уровня циркулирующих в крови альдостерона и норадреналина соответственно. Проявления артериальной гипотензии в этой группе пациентов с сердечной недостаточностью были дозозависимыми. Исследования у пациентов с артериальной гипертензией В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам с легкой и умеренной эссенциальной гипертензией позволило достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерение артериального давления через 24 часа после приема препарата по сравнению с измерением через 5–6 часов после приема показало, что снижение артериального давления продолжается в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранен. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составляло 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приема препарата. Прекращение приема лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к резкому повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений. Применение лозартана одинаково эффективно у мужчин и женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией. Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint – исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии) Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, имевших гипертрофию левого желудочка по данным ЭКГ. Пациентов случайным образом распределяли в группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (< 140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг), а при необходимости дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов. Средняя продолжительность периода дальнейшего наблюдения составляла 4,8 года. Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности вследствие нарушения работы сердечно-сосудистой системы, который измеряли по снижению общей частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13 % (p = 0,021, 95 % доверительный интервал 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат в основном относится к снижению количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % доверительный интервал 0,63–0,89). Между группами лечения не отмечалось значимой разницы в частоте летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Два больших рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана как монотерапии и в комбинированной терапии с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа или диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Исследование ALTITUDE (Исследование аликиренa у пациентов с диабетом II типа с использованием конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, призванное проверить преимущество добавления аликиренa к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе аликиренa была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьезные побочные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе аликиренa, чем в группе плацебо. Гидрохлоротиазид Гидрохлоротиазид является диуретиком тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Тиазиды влияют на почечный канальцевый механизм электролитной реабсорбции, тем самым непосредственно повышая секрецию натрия и хлора примерно в одинаковых количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы крови, повышает активность ренина в плазме крови, повышает секрецию альдостерона с последовательным ростом показателей калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке крови. Возможно, вследствие блокады ренин-альдостероновой системы (РАС) сопутствующее назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II способствует обратимой потере калия, связанной с диуретиком тиазидового ряда. После перорального приема усиление диуреза начинается в течение двух часов, достигает пика примерно через 4 часа и длится 6–12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется не более 24 часов. Немеланомный рак кожи (НМРК) На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоявшую из 71533 случаев базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), которую сравнивали с 1430833 и 172462 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались со скорректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и ответом БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губы сравнивали с 63067 лицами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборки. Соотношение кумулятивная доза – ответ было продемонстрировано со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), который увеличивался до 3,9 (3,0–4,9) для высоких доз (~ 25000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) для наивысшей кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Всасывание. Лозартан. После перорального применения лозартан хорошо всасывается и подвергается первичному метаболизму с образованием одного активного карбоксильного метаболита и других фармакологически неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана составляет примерно 33 %. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается примерно через 1 час и через 3 – 4 часа после приёма соответственно. Приём пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинетического профиля.

Распределение. Лозартан. Более 99 % лозартана и его активного метаболита связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объём распределения лозартана составляет 34 л. В исследовании на крысах лозартан в небольшой степени или совсем не проникает через гематоэнцефалический барьер. Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер; проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Лозартан. Примерно 14 % перорально или внутривенно введённой дозы лозартана метаболизируется в его активный метаболит. После перорального или внутривенного введения лозартана, меченного 14 C, радиоактивность плазмы крови связана с лозартаном и его активным метаболитом. У 1 % исследованных лиц лозартан лишь в незначительной степени превращается в активный метаболит. Помимо активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, в том числе два важнейших метаболита, образованных путём гидроксилирования бутиловой цепи, и малый метаболит – N-2 тетразол глюкуронид.

Выведение. Лозартан. Клиренс лозартана и его активного метаболита из плазмы крови составляет соответственно примерно 600 мл/мин и 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно соответственно 74 мл/мин и 26 мл/мин. При пероральном введении с мочой выводится 4 % применённой дозы лозартана в неизменённом виде и 6 % – в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейно изменяются при применении пероральных доз лозартана калия до 200 мг. После перорального приёма концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови уменьшаются полиэкспоненциально; период полувыведения составляет примерно 2 часа и 6 – 9 часов соответственно. При однократном применении 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови. И билиарная, и почечная экскреция играют роль в элиминации лозартана и его активных метаболитов. После приёма пероральной дозы меченого 14 C лозартана примерно 35 % радиоактивности обнаруживают в моче, а 58 % – в фекалиях.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. Когда концентрации препарата в плазме крови контролировали в течение по меньшей мере 24 часов, период полувыведения из плазмы крови гидрохлоротиазида составлял 5,6 – 14,8 часа. По меньшей мере 61 % пероральной дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов.

Характеристики у пациентов. Лозартан / гидрохлоротиазид. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значительно не отличаются от наблюдаемых у молодых пациентов с артериальной гипертензией. Лозартан. После перорального применения пациентам с алкогольным циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести концентрации лозартана и его активных метаболитов в плазме крови были соответственно в 5 и в 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев. В фармакокинетических исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев мужского пола японского и неяпонского происхождения площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана не отличалась. Однако AUC метаболита карбоновой кислоты (E-3174) отличается в двух группах, при этом его экспозиция у добровольцев японского происхождения превышала таковую у добровольцев неяпонского происхождения в 1,5 раза. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Лозартан и активный метаболит не удаляются при проведении гемодиализа. Клинические характеристики.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления не обеспечивается с помощью одного лозартана или одного гидрохлоротиазида.

Повышенная чувствительность к лозартану, производным сульфонамида (таким как гидрохлоротиазид) или к любым вспомогательным веществам. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Анурия. Тяжелая печеночная недостаточность; холестаз. Обструктивные заболевания желчевыводящих путей. Терапевтически резистентная гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия. Симптоматическая гиперурикемия/подагра. II и III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл мл/мин /1,73 м 2) противопоказано (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лозартан Были сообщения о том, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивались. Как и другие препараты, блокирующие рецепторы ангиотензина II или их эффекты, одновременный приём калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повышать уровень калия (например, лекарственных средств, содержащих триметоприм), может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови. Одновременное применение не рекомендуется. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, может уменьшиться выведение лития. Поэтому следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови, если соли лития применяются вместе с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительной дозировке, селективные ингибиторы ЦОГ-2) и неселективные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут уменьшить антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. Одновременный приём антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. Пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и проводить тщательный контроль функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически после неё. У некоторых пациентов с нарушением функции почек одновременный приём антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, подавляющих циклооксигеназу 2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с приёмом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Другие препараты, которые могут вызвать артериальную гипотензию как основное заболевание или побочный эффект, – это трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск артериальной гипотензии. Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект. Во время приёма лекарственного средства следует избегать употребления грейпфрутового сока. Гидрохлоротиазид При параллельном приёме с тиазидными диуретиками могут взаимодействовать следующие препараты: алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты: может возникать усиление ортостатической гипотензии; антидиабетические препараты (пероральные препараты и инсулин): лечение тиазидами может влиять на переносимость глюкозы. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического препарата. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактацидоза, вызванного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом; другие антигипертензивные средства: аддитивный эффект; смолы холестирамина и колестипола: абсорбция гидрохлоротиазида нарушается при наличии смол анионного обмена. Однократные дозы холестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта соответственно на 85 % и 43 %; кортикостероиды, адренокортикотропный гормон: усиливает снижение электролитов, особенно гипокалиемию; прессорные амины (например адреналин): возможно снижение реакции на прессорные амины, но этого недостаточно для прекращения их приёма; скелетно-мышечные релаксанты, недеполяризующие (например тубокурарин): возможно возникновение повышения реакции на применение миорелаксанта; литий: диуретические препараты уменьшают клиренс лития через почки и увеличивают риск токсичности лития; одновременное применение не рекомендуется; лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазида может повысить частоту реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; антихолинергические средства (например атропин, бипериден): возможно повышение биодоступности диуретиков тиазидового ряда, связанное со снижением моторной активности ЖКТ и скорости опорожнения желудка; цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат): тиазиды могут снизить выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивные эффекты; салицилаты: при приёме высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усилить токсическое действие салицилатов на центральную нервную систему (ЦНС); метилдопа: были отдельные сообщения о гемолитической анемии, возникавшей при одновременном приёме гидрохлоротиазида и метилдопы; циклоспорин: одновременное лечение циклоспорином может повысить риск гиперурикемии и осложнений типа подагры; сердечные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидами, может способствовать возникновению сердечных аритмий, вызванных сердечными гликозидами; лекарственные средства, на которые влияет нарушение уровня калия в сыворотке крови: периодический мониторинг калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуются при применении препарата лозартан/гидрохлоротиазид с лекарственными средствами, на которые влияет нарушение уровня калия в сыворотке крови (такими как сердечные гликозиды и антиаритмические средства), и с лекарственными средствами, вызывающими желудочковую тахикардию «torsades de pointes» (включая некоторые антиаритмические средства); гипокалиемия является фактором, провоцирующим желудочковую тахикардию «torsades de pointes»: - антиаритмические препараты класса Ia (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, цинамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин внутривенно). Соли кальция. Тиазидные диуретики могут увеличивать уровни кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения выведения. Если необходимо применять препараты, повышающие содержание кальция, следует проверять уровень кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу кальция. Взаимодействия при лабораторных анализах Благодаря влиянию на метаболизм кальция тиазиды могут взаимодействовать при проведении теста на функцию паращитовидной железы (см. раздел «Особенности применения»). Карбамазепин. Риск симптоматической гипонатриемии. Необходим клинический и биологический мониторинг. Контрастная среда с йодом. В случае обезвоживания, вызванного диуретиками, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах йодсодержащего препарата. Перед применением препарата необходимо восстановить водный баланс организма пациента. Амфотерицин B (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон или стимулирующие слабительные средства и глицирризин (содержится в солодке). Гидрохлоротиазид может усилить дисбаланс электролитов, особенно гипокалиемию.

Лозартан Ангионевротический отёк Следует установить тщательное наблюдение за пациентами, у которых в анамнезе был ангионевротический отёк (отёк лица, губ, горла и/или языка) (см. раздел «Побочные эффекты»). Артериальная гипотензия и снижение внутрисосудистого объёма После приёма первой дозы препарата может развиться симптоматическая артериальная гипотензия у пациентов, которые до применения препарата интенсивно лечились диуретиками, ограничивали употребление соли с пищей или у которых была диарея или рвота. Такие состояния следует корректировать перед применением препарата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания»). Дисбаланс электролитов Дисбаланс электролитов является частым явлением, на которое следует обращать внимание у пациентов с нарушением функции почек с/без сахарного диабета. Поэтому следует тщательно контролировать концентрацию калия в плазме крови и клиренс креатинина; особенно следует установить мониторинг за пациентами с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин. Сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок и заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, лекарственные средства, содержащие триметоприм), с комбинацией лозартан/гидрохлоротиазид не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нарушение функции печени Опираясь на фармакокинетические данные, демонстрирующие значительно повышенную концентрацию лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом, такую комбинацию следует применять с осторожностью пациентам с наличием в анамнезе лёгких или умеренных нарушений функции печени. Нет терапевтического опыта применения лозартана пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени, поэтому комбинация лозартан/гидрохлоротиазид противопоказана таким пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность (у пациентов, функция почек которых зависит от РААС, например у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или уже существующими нарушениями функции почек). Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, также сообщали о повышении мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки; эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Лозартан следует применять с осторожностью пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки. Трансплантация почки Отсутствует опыт применения пациентам с недавно проведённой трансплантацией почки. Первичный гиперальдостеронизм Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, терапевтически не реагируют на приём антигипертензивных лекарственных средств, действующих через подавление РААС. Поэтому не рекомендуется применение препарата этой группе пациентов. Ишемическая болезнь сердца и инсульт Как и при применении других антигипертензивных препаратов, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической сердечно-сосудистой и цереброваскулярной болезнью может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Сердечная недостаточность У пациентов с сердечной недостаточностью, с нарушениями функции почек или без них существует (как и при применении других препаратов, влияющих на РААС) риск тяжёлой артериальной гипотензии и нарушения функции почек (часто острого). Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия Как и другие сосудорасширяющие препараты, препарат следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом аорты или митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Кишечный ангионевротический отёк Сообщалось о кишечном ангионевротическом отёке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приёма антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отёк, применение лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Этнические особенности Как и другие ингибиторы АПФ, лозартан и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II могут быть менее эффективны в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, возможно, из-за более высокой распространённости состояний с низким уровнем ренина у лиц негроидной расы. Беременность Приём антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается важным, пациенток, planning беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее утверждённый профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность уже выявлена, лечение препаратом следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Гидрохлоротиазид Артериальная гипотензия и электролитный/жидкостный дисбаланс Как и при применении других антигипертензивных препаратов, у некоторых пациентов при приёме препарата может возникнуть симптоматическая гипотензия. За пациентами следует наблюдать на предмет клинических проявлений жидкостного или электролитного дисбаланса (например, уменьшения объёма жидкости, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии), которые могут возникнуть вследствие сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов через определённые интервалы времени следует проводить периодическое определение электролитов в сыворотке крови. В жаркую погоду у пациентов, склонных к отёкам, может возникнуть гипонатриемия разведения. Метаболические и эндокринные эффекты Тиазидная терапия может ухудшить переносимость глюкозы. Может потребоваться коррекция дозы антидиабетических препаратов, включая инсулин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидами. Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызвать сопутствующее и незначительное повышение уровней кальция в сыворотке крови. Заметная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением анализа функции паращитовидных желёз. Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками. У некоторых пациентов вследствие воздействия тиазидной терапии может возникнуть гиперурикемия и/или обострение подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом усиливает вызванную диуретиками гиперурикемию. Нарушение функции печени Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующей болезнью печени, поскольку это может вызывать внутрипечёночный холестаз, а при минимальных изменениях водно-электролитного баланса может развиться печёночная кома. Комбинация лозартан/гидрохлоротиазид противопоказана пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»). Прочее У пациентов с наличием в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы или без них, принимающих тиазиды, могут возникать реакции повышенной чувствительности. При применении тиазидов было зафиксировано обострение и активация красной волчанки. Особая информация о некоторых ингредиентах Препараты содержат лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат. Препараты содержат краситель, который может вызвать аллергические реакции. Немеланомный рак кожи В ходе двух эпидемиологических исследований, проведённых на базе Датского национального реестра рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) при воздействии повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять их кожу на наличие новых поражений и незамедлительно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендуются возможные меры предосторожности, такие как ограниченное воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии пациентам следует принимать соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует незамедлительно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, ранее перенёсших НМРК (см. раздел «Побочные реакции»). Острая закрытоугольная глаукома Сульфаниламид или производные сульфаниламида вызывают идиосинкразические реакции, приводящие к острой транзиторной миопатии и острой закрытоугольной глаукоме. К симптомам относятся снижение остроты зрения или боль в глазах, которые обычно возникают в течение периода от нескольких часов до одной недели после введения препарата. Отсутствие лечения острой закрытоугольной глаукомы может привести к окончательной потере зрения. Лечение гидрохлоротиазидом следует прекратить как можно быстрее. Может потребоваться срочная медицинская, в том числе хирургическая помощь, если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии на сульфонамид или пенициллин. Острая респираторная токсичность Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приёма гидрохлоротиазида. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния лёгких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА, Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА или Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА следует отменить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенёсшим ОРДС после приёма гидрохлоротиазида.

Беременность

Применение ингибиторов ангиотензина II в течение I триместра беременности не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Прием ингибиторов ангиотензина II противопоказан в течение II и III триместра беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не являются однозначными, однако нельзя исключить небольшое повышение риска. До настоящего времени нет никаких контролируемых эпидемиологических данных относительно риска в связи с приемом ингибиторов ангиотензина II, подобный риск возможен для этого класса препаратов, если продолжение терапии ингибитором ангиотензина II не считается крайне необходимым. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если выявлена беременность, лечение ингибитором ангиотензина II следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов ангиотензина II во время II и III триместра беременности может вызвать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардацию окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если применение ингибиторов ангиотензина II произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы ангиотензина II, следует тщательно контролировать на предмет артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре. Исследования на животных ограничены. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместре может нарушить кровоснабжение между плацентой и плодом и вызвать у плода и новорожденного желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отека, а также гестационной артериальной гипертензии или при эклампсии, поскольку возникает риск уменьшения объема плаценты и гиперперфузии плаценты без положительного влияния на течение заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением случаев, когда нельзя применить альтернативное лечение.

Период грудного вскармливания

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII)

Неизвестно, проникает ли лозартан/гидрохлоротиазид в грудное молоко. Не рекомендуется применять препарат в период грудного вскармливания. Пациентку следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период грудного вскармливания, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию. Препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания. При применении препарата в период грудного вскармливания дозы должны быть как можно более низкими.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механическими средствами не проводилось. Однако во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами при применении антигипертензивных препаратов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможны головокружение или сонливость.

Комбинацию лозартан/гидрохлоротиазид можно применять вместе с другими антигипертензивными препаратами (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»). Лозартан/гидрохлоротиазид не назначать в качестве начальной терапии. Препарат применять пациентам, артериальное давление которых не контролируется только лозартаном или гидрохлоротиазидом. Таблетки следует глотать, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи. При наличии показаний у пациентов, у которых артериальное давление не поддается контролю в достаточной мере, возможен начальный переход от монотерапии к приему комбинированного препарата с фиксированной дозой. Определение дозы препарата осуществлять путем подбора дозы отдельных компонентов (лозартаном и гидрохлоротиазидом). Артериальная гипертензия. Обычная поддерживающая доза – 1 таблетка препарата Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА 1 раз в сутки. Пациентам, которым применение 1 таблетки препарата Лозартан 50/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА не дает достаточного эффекта, дозу препарата можно повысить до 2 таблеток данной дозировки 1 раз в сутки или же до 1 таблетки препарата Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА 1 раз в сутки. Максимальная доза – 1 таблетка препарата Лозартан 100/гидрохлоротиазид 25 КРКА 1 раз в сутки. Обычно антигипертензивный эффект достигается в течение 3–4 недель после начала терапии. Лозартан 100/гидрохлоротиазид 12,5 КРКА предназначен для тех пациентов, которые получают доказанную путем титрования дозу лозартана 100 мг и которым требуется дополнительный контроль артериального давления. Применение пациентам с нарушением функции почек и пациентам, проходящим сеансы гемодиализа. Не требуется никакой коррекции начальной дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Применение лозартана и гидрохлоротиазида не рекомендуется пациентам, проходящим сеансы гемодиализа. Таблетки с комбинацией лозартан/гидрохлоротиазид не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Применение пациентам с уменьшением внутрисосудистого объема. Перед применением препарата следует провести коррекцию уменьшения объема жидкости и/или соли. Применение пациентам с нарушениями функции печени. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Применение пациентам пожилого возраста. Обычно нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Симптомы

Нет никакой специфической информации о лечении передозировки препарата. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Приём лозартана/гидрохлоротиазида следует прекратить и установить тщательное наблюдение за пациентом. Предлагаемые меры включают вызывание рвоты, если приём происходил недавно, а также лечение обезвоживания, дисбаланса электролитов, печёночной комы и артериальной гипотензии с помощью симптоматической терапии.

Лозартан

Наиболее вероятным проявлением передозировки может быть артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии следует начать поддерживающее лечение. Ни лозартан, ни его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Основные проявления и симптомы вызваны снижением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием, которое является результатом чрезмерного диуреза. При одновременном приёме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать усиление сердечных аритмий. Гидрохлоротиазид выводится с помощью гемодиализа, однако степень выведения не была установлена.

Нижеуказанные побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте их проявлений: - очень часто (³ 1/10); - часто (³ 1/100, < 1/10); - нечасто (³ 1/1000, < 1/100); - редко (³ 1/10000, < 1/1000); - очень редко (< 1/10000); - неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В ходе клинических исследований лозартана калия и гидрохлоротиазида никаких побочных реакций, характерных для данной комбинации, не наблюдалось. Побочные реакции ограничивались теми, которые ранее наблюдались при применении лозартана калия и/или гидрохлоротиазида. Известно, что в процессе контролируемых клинических исследований у пациентов с первичной артериальной гипертензией, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид, единственной побочной реакцией, связанной с приемом препарата, было головокружение, которое отмечали с частотой от 1 % (что превышало частоту данной реакции в группе, получавшей плацебо). Наряду с этими побочными реакциями в постмаркетинговый период сообщали и о следующих побочных реакциях: со стороны нервной системы: часто — головокружение; со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит; лабораторные показатели: редко — гиперкалиемия, повышение уровня АЛТ. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при приеме одного из компонентов препарата и могущими быть потенциальными побочными реакциями при приеме лозартана/гидрохлоротиазида, являются следующие: Лозартан со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — анемия, пурпура Геноха-Шенляйна, экхимоз, гемолиз; неизвестно — тромбоцитопения; со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; ангионевротический отек в анамнезе при применении лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ; крапивница); со стороны метаболизма: нечасто — анорексия, подагра; со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — чувство страха, тревожное расстройство, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, аномальные сновидения, расстройства сна, сонливость, нарушение памяти; со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — нервозность, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мигрень, потеря сознания; неизвестно — дисгевзия; со стороны органов зрения: нечасто — затуманивание зрения, жжение/покалывание в глазах, конъюнктивит, снижение зрительной активности; со стороны органов слуха: нечасто — вертиго, звон в ушах; со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, стерналгия, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, AV-блокада II степени, инсульт, инфаркт миокарда, частое сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков); со стороны дыхательной системы: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, расстройства со стороны синусовых пазух; нечасто — дискомфорт в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей; со стороны пищеварительного тракта: часто — абдоминальная боль, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто — запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; редко — кишечный ангионевротический отек; неизвестно — панкреатит; со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно — нарушение функции печени; со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение, фоточувствительность, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение; неизвестно — реактивация кожной формы красной волчанки. со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — судороги мышц, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто — боль в руках, отек суставов, боль в коленях, боль в скелетно-мышечной системе, боль в плечах, скованность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, слабость мышц; неизвестно — рабдомиолиз; со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто — никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей; со стороны половой системы и молочных желез: нечасто — снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция; общие нарушения: часто — астения, утомляемость, боль в груди; нечасто — отек лица, лихорадка; неизвестно — симптомы гриппа, недомогание; со стороны сосудов: нечасто — васкулит; неизвестно — дозозависимый ортостатический эффект. лабораторные показатели: часто — гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия; нечасто — незначительное снижение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — повышение ферментов печени и билирубина. Гидрохлоротиазид доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли (включая кисты и полипы) 1: неизвестно — немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) 1. со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения; со стороны иммунной системы: редко — анафилактическая реакция; со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия; со стороны психики: нечасто — бессонница, изменения настроения; со стороны нервной системы: часто — цефалгия; со стороны органов зрения: нечасто — преходящее затуманивание зрения, ксантопсия; неизвестно — хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома; со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит). со стороны дыхательной системы: нечасто — нарушения дыхания, включая пневмонит и отек легких; очень редко — острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — сиалоаденит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор; со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит; со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз; редко — синдром Стивенса-Джонсона, кожные реакции, напоминающие кожную форму системной красной волчанки, реактивация кожной формы красной волчанки; со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — судороги мышц; со стороны мочевыделительной системы: нечасто — глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность; общие нарушения: нечасто — лихорадка, головокружение. 1 Немеланомный рак кожи: основываясь на имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Извините, но я не могу выполнить этот перевод. Вы прислали лишь фразу «За рецептом» без самого текста инструкции, а строка, которую вы, возможно, хотели перевести, в вашем сообщении не содержится. Пришлите, пожалуйста, текст секции инструкции, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмар'ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.