Лоріста Н 50 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Лориста® Н (Lorista® Н)

действующие вещества: лозартан, гидрохлоротиазид; одна 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 4000, тальк, краситель хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: желтые, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с риской с одной стороны.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Лозартан и диуретики. Код ATX C09D A01.

Лозартан и гидрохлоротиазид

Доказано, что гипотензивное действие компонентов препарата аддитивно, таким образом, применение компонентов препарата вместе в большей степени снижает артериальное давление, чем их приём по отдельности. Считается, что эффект является результатом сопутствующего действия обоих компонентов. Кроме того, вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина в плазме крови и выделение альдостерона, снижает концентрацию калия и увеличивает уровень ангиотензина II в плазме крови. Приём лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может ослабить потери калия, связанные с применением диуретика. Лозартан оказывает умеренное и преходящее урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид в незначительной степени повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком. Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 часов, а также сохраняется при длительном применении. В клинических исследованиях продолжительностью не менее одного года антигипертензивный эффект сохранялся при непрерывном лечении. Несмотря на существенное снижение артериального давления, терапия препаратом клинически значимо не влияла на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях после 12 недель применения препарата было зарегистрировано снижение диастолического артериального давления в положении сидя в среднем на 13,2 мм ртутного столба. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида эффективна для снижения артериального давления у мужчин и у женщин, пациентов негроидной и европеоидной рас, пациентов среднего (< 65 лет) и пожилого возраста (≥ 65 лет), а также эффективна на всех стадиях артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан – это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (тип АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II, мощный сосудосуживающий средство, является первичным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, которые содержатся во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), и проявляет несколько важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц. Лозартан селективно блокирует рецептор AT1. В условиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит – карбоксильная кислота (E3174) – блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза. Лозартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не влияет на действие ангиотензинпревращающего фермента (киназа II), который отвечает за расщепление брадикинина. Поэтому не отмечаются нежелательные реакции, связанные с повышенной концентрацией брадикинина. При введении лозартана тормозится негативное действие ангиотензина II на образование ренина, что приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Повышение активности ренина приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это, антигипертензивная активность и снижение уровня альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецептора ангиотензина II. После прекращения терапии лозартаном активность ренина в плазме крови и концентрация ангиотензина II в течение трёх дней возвращаются к норме. Лозартан и его основной активный метаболит более способны к связыванию с рецептором AT1, чем с рецептором AT2. Активный метаболит, по расчётам объёмного процента, в 10–40 раз эффективнее, чем лозартан. В исследовании, специально разработанном для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля, о которой сообщали пациенты, получавшие лозартан или гидрохлоротиазид, была сходной и значительно ниже, чем у пациентов, получавших ингибитор АПФ. Также общий анализ данных 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациента показал, что частота случаев развития кашля, о которых инициативно сообщали пациенты, получавшие лозартан, была сходной (3,1 %) с частотой у пациентов, получавших плацебо (2,6 %) или гидрохлоротиазид (4,1 %), в то время как этот показатель составлял 8,8 % у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией без сахарного диабета применение лозартана калия значительно снижает протеинурию, а также фракционную экскрецию альбумина и IgG. Лозартан поддерживает уровень клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию. В целом лозартан вызывает снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно < 0,4 мг/дл), которое сохраняется в процессе длительной терапии. Лозартан не влияет на автономные рефлексы и не имеет длительного влияния на уровень норадреналина в плазме крови. У пациентов с недостаточностью левого желудочка применение лозартана в дозах 25 мг и 50 мг вызывало положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, характеризовавшиеся повышением сердечного индекса и снижением давления в конечных легочных капиллярах, снижением системного сосудистого сопротивления, среднего артериального давления, а также снижением частоты сердечных сокращений и уровня циркулирующих в крови альдостерона и норадреналина соответственно. Проявления артериальной гипотензии в этой группе пациентов с сердечной недостаточностью были дозозависимыми.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам с легкой и умеренной эссенциальной гипертензией позволило добиться статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерение артериального давления через 24 часа после приёма препарата по сравнению с измерением через 5–6 часов после приёма показало, что снижение артериального давления продолжается в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранён. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составляло 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приёма препарата. Прекращение приёма лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к внезапному повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений. Применение лозартана одинаково эффективно у мужчин и женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint – исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии)

Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, имевших гипертрофию левого желудочка по результатам ЭКГ. Пациентов случайным образом распределяли по группам лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (<140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг) и, при необходимости, дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составила 4,8 года. Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности вследствие нарушения работы сердечно-сосудистой системы, который измеряли по снижению общей частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13 % (p = 0,021, 95 % доверительный интервал 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат преимущественно относится к снижению количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % доверительный интервал 0,63–0,89). Между группами лечения не отмечалось значимой разницы частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два больших рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана как монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. ONTARGET – исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом II типа или диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Исследование ALTITUDE (Исследование алискирена у пациентов с диабетом II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обоими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьёзные побочные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является диуретиком тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия диуретика тиазидового ряда до конца не изучен. Тиазиды влияют на ренальный тубулярный механизм электролитной реабсорбции, тем самым непосредственно повышая экскрецию натрия и хлора примерно в одинаковых количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объём плазмы, повышает активность ренина в плазме, повышает секрецию альдостерона с последующим ростом показателей калия в моче и потерей бикарбоната и снижением уровня калия в сыворотке. Возможно, из-за блокады ренин-альдостероновой системы сопутствующее назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II способствует обратимой потере калия, связанной с диуретиком тиазидового ряда. После перорального приёма усиление диуреза начинается в течение двух часов, достигает пика через 4 часа и длится 6–12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется не более 24 часов.

Немеланомный рак кожи

С учётом имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между применением ГХТЗ и развитием НМРК. В популяции участников одного исследования было 71 533 случаи БКК и 8 629 случаев ПКК, а в контрольной группе – 1 430 833 и 172 462 случаи соответственно. Применение ГХТЗ в высоких дозах (> 50 000 мг кумулятивно) ассоциировалось со скорректированным ОШ 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) при БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) при ПКК. Чёткая зависимость между кумулятивной дозой и ответом наблюдалась как при БКК, так и при ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (плоскоклеточная карцинома (ПКК)) и применением ГХТЗ: 633 случаи рака губы соответствовали 63 067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учётом риска). Зависимость между кумулятивной дозой и ответом была продемонстрирована с помощью скорректированного отношения шансов (ОШ), которое составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) с увеличением до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при наибольшей кумулятивной дозе (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Всасывание. Лозартан

После перорального применения лозартан хорошо всасывается и подвергается первичному метаболизму с образованием одного активного карбоксильного метаболита и других фармакологически неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33 %. Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается приблизительно через час и через 3–4 часа после приёма соответственно. Приём пищи не вызывает клинически значимых отклонений фармакокинетического профиля.

Распределение. Лозартан

Более 99 % лозартана и его активного метаболита связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Объём распределения лозартана составляет 34 л. В исследовании на животных лозартан в небольшой степени или совсем не проникал через гематоэнцефалический барьер. Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, не проникает через гематоэнцефалический барьер; проникает в грудное молоко.

Биотрансформация. Лозартан

Приблизительно 14 % перорально или внутривенно введённой дозы лозартана метаболизируется в его активный метаболит. После перорального или внутривенного введения радиоактивно меченного ( 14 C) лозартана калия радиоактивность плазмы крови обусловлена в основном лозартаном и его активным метаболитом. У 1 % исследуемых лиц лозартан лишь в незначительной степени превращается в активный метаболит. Помимо активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образованных путём гидроксилирования бутилового цепочки, и второстепенный метаболит N-2 тетразол глюкуронид.

Выведение. Лозартан

Клиренс лозартана и его активного метаболита из плазмы крови соответственно составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин. Клиренс лозартана и его активного метаболита почками приблизительно составляет соответственно 74 мл/мин и 26 мл/мин. При пероральном введении с мочой выводится 4 % применённой дозы лозартана в неизменённом виде и 6 % – в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейно изменяются при применении пероральных доз лозартана калия до 200 мг. После перорального приёма концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови уменьшаются полиэкспоненциально; период полувыведения составляет приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. При однократном применении 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови. И билиарная, и почечная экскреция играют роль в элиминации лозартана и его активных метаболитов. После приёма пероральной дозы радиоактивно меченного ( 14 C) лозартана приблизительно 35 % радиоактивности обнаруживают в моче, а 58 % – в фекалиях.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. По данным наблюдений продолжительностью не менее 24 часов, период полувыведения из плазмы крови гидрохлоротиазида составил 5,6–14,8 часа. Не менее 61 % пероральной дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часа.

Характеристики у пациентов. Лозартан и гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и всасывание гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значительно не отличаются от таковых у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

После перорального применения пациентам с алкогольным циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести концентрации лозартана и его активных метаболитов в плазме крови были соответственно в 5 и в 1,7 раз выше, чем у молодых добровольцев. В фармакокинетических исследованиях было показано, что у здоровых добровольцев мужского пола японского и неяпонского происхождения площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лозартана не отличалась. Однако AUC метаболита карбоновой кислоты (E-3174) отличается в двух группах, при этом его экспозиция у добровольцев японского происхождения превышала таковую у добровольцев неяпонского происхождения в 1,5 раза. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Ни лозартан, ни его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии, когда монотерапия лозартаном или монотерапия гидрохлоротиазидом является недостаточной.

– Повышенная чувствительность к лозартану, производным сульфонамида (таким как гидрохлоротиазид) или к любым вспомогательным веществам. – Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). – Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). – Анурия. – Выраженная печеночная недостаточность, холестаз, обструктивные заболевания желчевыводящих путей. – Терапевтически резистентная гипокалиемия или гиперкальциемия. – Стойкая гипонатриемия. – Симптоматическая гиперурикемия/подагра. – Одновременное применение с алискиреном при сахарном диабете или нарушении функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лозартан

Были сообщения о том, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивались. Как и в случае применения других препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина II или их эффекты, сопутствующий приём калийсберегающих диуретиков (например спironолактона, триамтерена, амилорида), калиевых добавок, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например препараты, содержащие триметоприм), может привести к увеличению уровня калия в сыворотке. Сопутствующее применение не рекомендуется. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, возможно уменьшение выведения лития. Поэтому следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке, если соли лития применяются совместно с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительной дозировке, селективные ингибиторы ЦОГ-2) и неселективные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут уменьшить антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сопутствующий приём антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, и к увеличению уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и тщательный контроль функции почек в начале сопутствующей терапии и periodically после неё. У некоторых пациентов с нарушением функции почек сопутствующий приём антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, подавляющих циклооксигеназу 2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Артериальная гипотензия как основной или побочный эффект характерна для трициклических антидепрессантов, нейролептиков, баклофена, амифостина. Сопутствующее применение этих препаратов может повысить риск артериальной гипотензии. Исследования показали, что вследствие двойной блокады РААС при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышается риск побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, по сравнению с применением одного агента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект. Во время приёма лекарственного средства следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении указанные ниже препараты могут взаимодействовать с диуретиками тиазидового ряда. Алкоголь, барбитураты, наркотические средства или антидепрессанты: может усилиться ортостатическая гипотензия. Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин): применение тиазидов может влиять на переносимость глюкозы. Может возникнуть необходимость в изменении дозы антидиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск возникновения лактацидоза, вызванного возможной функциональной недостаточностью почек, связанной с применением гидрохлоротиазида. Другие гипотензивные средства: аддитивный эффект. Смолы холестирамина и колестипола: абсорбция гидрохлоротиазида нарушается при наличии смол анионного обмена. Однократные дозы холестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта соответственно на 85 % и 43 %. Кортикостероиды, АКТГ: увеличивается потеря электролитов, особенно повышается риск гипокалиемии. Прессорные амины (например адреналин): возможно снижение реакции на прессорные амины. Степень этого снижения незначительна, поэтому применение этих средств не исключается. Недеполяризующие скелетно-мышечные релаксанты (например тубокурарин): возможно усиление ответа на мышечные релаксанты. Препараты лития: диуретики уменьшают клиренс лития в почках и повышают риск литиевой интоксикации; сопутствующее применение не рекомендуется. Препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может потребоваться изменение дозы препаратов, выводящих мочевую кислоту, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидов может увеличивать вероятность реакций гиперчувствительности на аллопуринол. Антихолинергические препараты (например атропин, бипериден): повышение биодоступности диуретиков тиазидового ряда связано со снижением моторной активности ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Цитотоксические средства (например циклофосфамид, метотрексат): тиазиды могут снижать почечную экскрецию цитотоксических средств и могут усиливать миелосупрессивное действие. Салицилаты: при применении больших доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие салицилатов на центральную нервную систему. Метилдопа: в отдельных случаях при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы отмечали гемолитическую анемию. Циклоспорин: при одновременном применении с циклоспоринами повышается риск возникновения гиперурикемии и осложнений вроде подагры. Сердечные гликозиды: вызванная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия способствует развитию аритмий, вызванных сердечными гликозидами. Лекарственные средства, на которые влияет нарушение уровня калия в сыворотке крови: необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и проводить контроль ЭКГ при применении комбинированного препарата лозартан/гидрохлоротиазид с лекарственными средствами, действие которых зависит от уровня калия в плазме крови (такими как сердечные гликозиды и антиаритмические средства), а также с препаратами, вызывающими желудочковую тахикардию (torsades de pointes), включая некоторые антиаритмические средства, поскольку гипокалиемия способствует формированию желудочковой тахикардии: – антиаритмические препараты класса Ia (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); – антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); – некоторые антипсихотические средства (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); – другие препараты (например бепридил, цисаприд, дифеманил, внутривенно вводимый эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, внутривенно вводимый винкамин). Соли кальция: диуретики тиазидового ряда могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие сниженной экскреции. Если необходимо применять препараты, повышающие содержание кальция, следует регулярно контролировать уровень кальция в сыворотке крови и в соответствии с полученным результатом определять дозу этих препаратов. Влияние на лабораторные показатели: вследствие влияния на метаболизм кальция тиазиды могут изменять результаты функциональных тестов паращитовидной железы. Карбамазепин: риск симптоматической гипонатриемии. Необходим клинический надзор за больным и лабораторный контроль крови. Контрастные вещества, содержащие йод: при вызванном диуретиками обезвоживании существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз препаратов, содержащих йод. Перед их введением у пациентов следует восстановить водный баланс. Амфотерицин B (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, слабительные средства и глициризин (содержится в солодке): гидрохлоротиазид может усилить электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

Лозартан

Ангионевротический отёк

Необходимо установить тщательное наблюдение за пациентами, у которых в анамнезе был ангионевротический отёк (отёк лица, губ, горла и/или языка). Артериальная гипотензия и дефицит циркулирующего объёма жидкости

У пациентов с дефицитом циркулирующего объёма жидкости и/или натрия в организме вследствие интенсивного применения диуретиков, ограничения употребления соли, диареи или рвоты может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приёма первой дозы и после повышения дозы. Подобные состояния требуют их коррекции до применения препарата или уменьшения начальной дозы.

Нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов с почечной недостаточностью, как больных сахарным диабетом, так и без него, часто возникают нарушения электролитного баланса, требующие коррекции. Во время клинических испытаний, проведённых среди пациентов с диабетом II типа и нефропатией, частота возникновения гиперкалиемии была выше в группе, получавшей лозартан, по сравнению с группой плацебо. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина. Особенно тщательного наблюдения требуют пациенты с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина от 30 до 50 мл мл/мин. Одновременно с лозартаном не рекомендуется применять калийсберегающие диуретики, добавки, содержащие калий, заменители соли с калием или другие лекарственные средства, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, препараты, содержащие триметоприм).

Нарушения функции печени

Основываясь на фармакокинетических данных, свидетельствующих о существенном увеличении концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, пациентам, в анамнезе у которых имеются лёгкие или умеренные нарушения функции печени, необходимо уменьшить дозу препарата. Опыта терапевтического применения лозартана у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью нет, поэтому лекарственный препарат противопоказан таким пациентам.

Нарушения функции почек

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность (в частности, у пациентов, у которых функция почек зависит от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, при тяжёлой сердечной недостаточности или уже существующих нарушениях функции почек). Как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, также сообщалось о повышении мочевины в крови и креатинина в сыворотке у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Лозартан следует применять с осторожностью пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыта применения препарата пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почек, нет.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на лечение антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в подавлении ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому им не рекомендуется применять таблетки лозартана.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярное заболевание

Как и при применении любых других антигипертензивных препаратов, быстрое снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярным заболеванием может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, с нарушением функции почек или без него, при применении лозартана, как и при применении любых других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск возникновения тяжёлой артериальной гипотензии и (очень часто – острой) почечной недостаточности.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, следует проявлять особую осторожность в отношении пациентов со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Кишечный ангионевротический отёк

Сообщалось о кишечном ангионевротическом отёке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приёма антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отёк, применение лекарственного средства следует прекратить и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов.

Этнические особенности

Подобно ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас, вероятно, вследствие более высокой частоты низкого уровня ренина в популяции пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Беременность

Приём антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается крайне необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утверждённый профиль безопасности применения во время беременности. Если выявлена беременность, лечение лозартаном следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

При одновременном применении алискирена и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ повышается риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) одновременное применение алискирена и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае насущной необходимости проведения двойной блокады РААС следует тщательно проверять функцию почек, уровень электролитов в крови и артериальное давление. Не следует одновременно применять антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ пациентам с сахарным диабетом.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и при применении других антигипертензивных средств, у некоторых пациентов при приёме препарата может возникнуть симптоматическая гипотензия. За пациентами следует наблюдать на предмет клинических проявлений жидкостного или электролитного дисбаланса (например, уменьшения объёма жидкости, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии), которые могут возникнуть вследствие сопутствующей диареи или рвоты. У таких пациентов через определённые промежутки времени следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови. При жаркой погоде у пациентов, склонных к отёкам, может возникнуть гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазиды способны изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин. Во время терапии тиазидами может проявиться скрытый сахарный диабет. Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой, а также вызывать незначительное и кратковременное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Приём тиазидов должен быть прекращён перед проведением исследования функций паращитовидных желёз. Повышение уровней холестерина и триглицеридов также может быть связано с терапией диуретиками тиазидового ряда. Терапия тиазидами может привести к гиперурикемии и/или подагре у некоторых пациентов. Поскольку лозартан уменьшает содержание в моче мочевой кислоты, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом уменьшает гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Нарушения функции печени

Тиазиды следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку он может вызвать появление внутрипечёночного холестаза, а незначительные изменения водно-электролитного баланса могут вызвать печёночную кому. Препарат противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, проведённых на основе данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ. Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует проинформировать о риске развития НМРК, посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований и немедленно сообщать о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью снижения риска развития рака кожи пациентов следует ознакомить с возможными мерами предосторожности, такими как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи при таком воздействии. Необходимо как можно скорее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Применение ГХТЗ может также потребовать пересмотра у пациентов с НМРК в анамнезе (см. также раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная глаукома с закрытым углом

Сульфонамидные лекарственные средства или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение включает как можно более скорое прекращение приёма лекарственного средства. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относится наличие в анамнезе аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приёма гидрохлоротиазида. Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение лёгочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение лекарственного средства Лориста® Н следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был случай ОРДС после приёма гидрохлоротиазида.

Другие состояния

У пациентов, получающих тиазиды, аллергические реакции могут возникать независимо от наличия в анамнезе аллергических состояний или бронхиальной астмы. Сообщалось о рецидивах или ухудшении течения системной красной волчанки у пациентов, получавших тиазиды.

Особая информация о некоторых вспомогательных веществах

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным. Эпидемиологические выводы о риске тератогенности вследствие воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не являются однозначными, однако нельзя исключать небольшое повышение риска. До настоящего времени нет никаких контролируемых эпидемиологических данных о риске в связи с приемом ингибиторов ангиотензина II, подобный риск возможен для этого класса препаратов. Если продолжение терапии ингибитором ангиотензина II не считается крайне необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения во время беременности. Если выявлена беременность, лечение ингибитором ангиотензина II следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию. Известно, что применение ингибиторов ангиотензина II во II и III триместре беременности может вызывать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион с гипоплазией легких, ретардацию окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если применение ингибиторов ангиотензина II произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы ангиотензина II, следует тщательно контролировать на предмет возникновения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида during беременности, особенно в I триместре. Исследования на животных ограничены. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместре может нарушить кровоснабжение между плацентой и плодом и вызвать у плода и новорожденного желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения гестационного отека, а также гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии из-за риска снижения объема плазмы крови и возникновения маточно-плацентарной гипоперфузии без благоприятного влияния на течение заболевания. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения артериальной гипертензии у беременных женщин, за исключением случаев, когда нельзя применять альтернативное лечение.

Грудное вскармливание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII)

Не рекомендуется применять препарат из-за отсутствия достаточных данных о применении в период грудного вскармливания. Пациента следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период грудного вскармливания, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию. Препарат Лоризта® Н не рекомендуется применять в период грудного вскармливания. При применении препарата Лоризта® Н в период грудного вскармливания дозы должны быть как можно более низкими.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при применении антигипертензивных препаратов возможны головокружение или утомляемость, особенно в начале лечения или при повышении дозы.

Препарат Лоризта® Н можно применять с другими антигипертензивными средствами. Таблетки препарата следует глотать, запивая стаканом воды. Применение препарата не зависит от приема пищи. Комбинацию лозартана и гидрохлоротиазида не следует применять в качестве начальной терапии. По возможности целесообразно титровать дозы компонентов препарата (лозартана и гидрохлоротиазида). При недостаточной эффективности монотерапии компонентами препарата можно применять непосредственно комбинированный препарат. Артериальная гипертензия Обычной начальной и поддерживающей дозой для большинства пациентов является 1 таблетка препарата Лоризта® Н (50 мг/12,5 мг) 1 раз в сутки. Больным, у которых применение 1 таблетки препарата Лоризта® Н не дает достаточного эффекта, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки (утром). Максимальный гипотензивный эффект достигается в пределах 3 – 4 недель лечения. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2 таблетки препарата Лоризта® Н 1 раз в сутки. Применение пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Лозартан и гидрохлоротиазид в таблетках не рекомендуется применять пациентам, находящимся на гемодиализе. Лозартан/гидрохлоротиазид в таблетках противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Применение пациентам со снижением внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости Коррекцию дефицита объема жидкости и/или натрия следует проводить перед началом применения лозартана/гидрохлоротиазида в таблетках. Применение пациентам с нарушениями функции печени Лозартан/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Применение пациентам пожилого возраста Пациентам пожилого возраста коррекция дозы, как правило, не требуется.

Опыт применения препарата для лечения детей отсутствует, поэтому лозартан/гидрохлоротиазид не следует применять данной категории пациентов.

Специфических данных о лечении передозировки препаратом нет. Терапия передозировки симптоматическая и поддерживающая. Необходимо прервать курс терапии препаратом и тщательно контролировать состояние пациента. Если препарат принят недавно, необходимо вызвать рвоту и применить меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и артериальной гипотензии.

Лозартан

Данные о передозировке препарата у человека ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. При симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся путем гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного мочеотделения. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать усиление аритмий. Гидрохлоротиазид выводится путем гемодиализа, однако степень выведения не была установлена.

Побочные реакции, которые могут возникнуть во время лечения, классифицированы по группам в зависимости от частоты появления: очень часто: ³ 1/10; часто: ³ 1/100 - <1/10; нечасто: ³ 1/1000 - <1/100; редко: ³ 1/10000 - <1/1000; очень редко: <1/10000; неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным). В исследованиях лозартана калия и гидрохлоротиазида не наблюдалось никаких побочных реакций, необычных для данной комбинации веществ. Побочные реакции ограничивались теми, что ранее наблюдались для лозартана калия и/или гидрохлоротиазида. Во время исследований при артериальной гипертензии головокружение было единственным побочным эффектом, связанным с действующим веществом, и встречалось более чем у 1 % больных (достоверно чаще, чем в группе плацебо). Помимо этих реакций, существуют следующие побочные реакции: Со стороны печени и желчевыводящих путей Редко: гепатит. Лабораторные показатели Редко: гиперкалиемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении одного из отдельных компонентов препарата и могущие быть потенциальными побочными эффектами препарата при применении комбинации лозартана калия/гидрохлоротиазида, таковы: Лозартан Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: анемия, пурпура Шенлейна–Геноха, экхимоз, гемолиз. Неизвестно: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы Редко: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; ангионевротический отек в анамнезе при применении лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ; крапивница). Со стороны обмена веществ и питания Нечасто: анорексия, подагра. Нарушения психики Часто: бессонница. Нечасто: тревога, тревожное состояние, спутанность сознания, депрессия, ночные кошмары, нарушения сна, сонливость, нарушения памяти. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: нервозность, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок. Неизвестно: извращение вкуса. Со стороны органов зрения Нечасто: помутнение зрения, ощущение жжения/зуд в глазах, конъюнктивит, нарушение зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нечасто: вертиго, звон в ушах. Со стороны сердца Нечасто: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, стернальгия, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Со стороны сосудов Нечасто: васкулит. Неизвестно: дозозависимые ортостатические эффекты. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, изменения в придаточных пазухах носа. Нечасто: дискомфорт в глотке, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей. Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия. Нечасто: запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость. Редко: кишечный ангионевротический отек. Неизвестно: панкреатит. Со стороны печени и желчевыводящих путей Неизвестно: изменение показателей функции печени. Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение, светочувствительность, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Часто: судороги мышц, боль в спине, боль в ногах, миалгия. Нечасто: боль в руках, отек суставов, боль в коленях, костные и мышечные боли, боль в плечах, ощущение скованности в суставах, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость. Неизвестно: рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: нарушение функции почек, почечная недостаточность. Нечасто: никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей. Со стороны половых органов и молочных желез Нечасто: снижение либидо, нарушение эрекции/импотенция. Общие нарушения Часто: астения, повышенная утомляемость, боль в грудной клетке. Нечасто: отек лица, повышение температуры. Неизвестно: гриппоподобные симптомы, недомогание. Лабораторные показатели Часто: гиперкалиемия, незначительное снижение уровня гематокрита и гемоглобина. Нечасто: незначительное снижение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови. Очень редко: повышение ферментов печени и билирубина. Гидрохлоротиазид Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Неизвестно: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) 1. Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы Редко: анафилактическая реакция. Со стороны обмена веществ и питания Нечасто: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, изменения настроения. Со стороны нервной системы Часто: головная боль. Со стороны органов зрения Нечасто: временное помутнение зрения, ксантопсия. Неизвестно: хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома. Со стороны сосудов Нечасто: некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит). Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких. Очень редко: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто: воспаление слюнных желез, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит. Со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: светочувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз. Редко: синдром Стивенса–Джонсона; кожные реакции, напоминающие кожную форму системной красной волчанки; реактивация кожной формы красной волчанки. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: судороги мышц. Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность. Общие нарушения Нечасто: повышение температуры тела, головокружение. 1 Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимость между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке. По 14 таблеток в блистере; по 1 или по 2, или по 4, или по 6, или по 7 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.