Лопінавір/ритонавір Маклеодс 200 мг/50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР МАКЛЕОДС (LOPINAVIR/RITONAVIR MACLEODS)

Таблетки по 200 мг / 50 мг: действующие вещества: лопинавир, ритонавир; 1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг; вспомогательные вещества: copovidone, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция фосфат двузамещённый безводный, натрия стеарилфумарат; оболочка Opadry II Yellow 85F520041: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид жёлтый (Е 172). Таблетки по 100 мг / 25 мг: действующие вещества: лопинавир, ритонавир; 1 таблетка содержит лопинавира 100 мг и ритонавира 25 мг; вспомогательные вещества: copovidone, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция фосфат двузамещённый безводный, натрия стеарилфумарат; оболочка Opadry II Yellow 85F42187: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид жёлтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Таблетки по 200 мг/50 мг Двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсулообразной формы, желтого цвета, с гравировкой «М 32» с одной стороны и гладкие с другой стороны. Таблетки по 100 мг/25 мг Двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсулообразной формы, бледно-желтого цвета, с гравировкой «М 31» с одной стороны и гладкие с другой стороны. Фармакотерапевтическая группа Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации. Код АТХ J05A R10. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Лопинавир обеспечивает противовирусное действие лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Подавление протеазы ВИЧ предотвращает расщепление gag-pol полипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса. Изменения на электрокардиограмме Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев, с 10 измерениями через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг два раза в сутки и сверхтерапевтической дозы 800/200 мг два раза в сутки лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс, индуцированное высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в сутки), способствует пролонгации QT. На третий день после применения указанных режимов экспозиция была примерно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшаяся при постоянной рекомендованной дозе лопинавира/ритонавира (один раз или два раза в сутки). Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось на третий день у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в таком же исследовании. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR находились в диапазоне от 11,6 мс до 24,4 мс в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мс, и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась. Противовирусная активность in vitro Антивирусную активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50 % эффективная концентрация (EC 50 ) лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. При отсутствии или присутствии 50 % сыворотки крови человека средняя EC 50 лопинавира против ВИЧ-1 IIIB в клетках МТ4 составляла от 17нМ до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC 50 лопинавира составляла 6,5 нМ в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1. Резистентность Селекция резистентности в экспериментах in vitro В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 культивировали in vitro только с лопинавиром и в сочетании с лопинавиром и ритонавиром в диапазоне концентраций в плазме, наблюдаемых при терапии лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих образцах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает заметного влияния на селекцию вирусов, резистентных к лопинавиру. В целом, характеристика in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что сниженная чувствительность к лопинавиру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавиру и индинавиру, но со сниженной чувствительностью к амprenавиру, саквиниру и нелфинавиру такой тесной корреляции нет. Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию

В клинических исследованиях с ограниченным количеством анализируемых изолятов резистентность к лопинавиру не наблюдалась у пациентов, ранее не получавших терапию, без существенной резистентности к ингибиторам протеазы на исходном уровне. См. ниже информацию о клинических исследованиях.

Анализ резистентности у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы (ИП)

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на предыдущую терапию ингибиторами протеазы проводилось методом анализа продольных изолятов, выделенных у 19 пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы в рамках двух исследований фазы II и одного исследования фазы III. У этих пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия или резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяемая как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Постепенная резистентность чаще всего наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеаз, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Чаще всего отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах выявлено увеличение ЭК 50 в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (увеличение от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом «дикого» типа). Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеаз. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. В рамках этой группы с пониженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Средняя EC 50 лопинавира в отношении изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеупомянутых аминокислотных позициях, была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем EC 50 в отношении ВИЧ «дикого» типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеупомянутым мутациям в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы и получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, были выявлены мутации V32I и I47A, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивших курс лечения лопинавиром/ритонавиром, были выявлены мутации I47A и L76V. Выводы, сделанные относительно релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на резистентность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных. Противовирусная активность лопинавира/ритонавира у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы Было проведено изучение клинической релевантности снижения чувствительности к лопинавиру in vitro методом оценки вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром относительно генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы. EC 50 лопинавира в отношении 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем EC 50 в отношении ВИЧ «дикого» типа. После терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавиренцом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы продолжительностью 48 недель плазменная концентрация РНК ВИЧ < 400 копий/мл наблюдалась у 93 % (25/27), 73 % (11/15) и 25 % (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне было меньше в 10 раз, 10–40 раз и более чем в 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91 % (21/23), 71 % (15/21) и 33 % (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеупомянутых мутаций ВИЧ-протеазы при пониженной чувствительности к лопинавиру in vitro. Учитывая то, что эти пациенты ранее не проходили лечение лопинавиром/ритонавиром или эфавиренцом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью препарата эфавиренц, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение лопинавиром/ритонавиром. Перекрестная резистентность Определяли активность других ингибиторов протеазы в отношении изолятов, демонстрировавших прирост резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы. Наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы, продемонстрировавших увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC 50 лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем EC 50 в отношении ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, показывали такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности амprenавира со средним увеличением ЭК50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением ЭК50 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с ЭК50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно. Клинические результаты Было исследовано действие лопинавира/ритонавира (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами) на биологические маркеры (плазменные уровни РНК ВИЧ и количество CD4+ Т-клеток) в контролируемых исследованиях лопинавира/ритонавира продолжительностью от 48 до 360 недель. Применение взрослым пациентам Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию Исследование М98-863 было рандомизированным, двойным слепым исследованием с участием 653 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, для оценки лопинавира/ритонавира (400/100 мг дважды в сутки) по сравнению с нелфинавиром (750 мг три раза в сутки) плюс ставудин и ламивудин. Средний исходный количественный показатель CD4+ Т-клеток составлял 259 клеток/мм 3 (диапазон: от 2 до 949 клеток/ мм 3 ), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 4,9 log 10 копий/мл (диапазон: от 2,6 до 6,8 log 10 копий/мл). Таблица 1 Результаты на 48 неделе: исследование М98-863 Лопинавир/ритонавир (N = 326) Нелфинавир (N = 327) РНК ВИЧ < 400 копий/мл* 75% 63% РНК ВИЧ < 50 копий/мл* ǂ 67% 52% Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/ мм 3 ) по сравнению с исходным значением 207 195 * Анализ выборки «все пациенты, начавшие получение лечения», при котором пациенты с отсутствующими показателями были отнесены к категории пациентов с отсутствием вирусологического ответа. ǂ р < 0,001. 113 пациентов, получавших нелфинавир, и 74 пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, имели более 400 копий/мл РНК ВИЧ с 24 недели по 96 неделю лечения. Из них в изолятах от 96 пациентов, получавших нелфинавир, и 51 пациента, получавшего лопинавир/ритонавир, тесты на резистентность были повышены. Резистентность к нелфинавиру, определяемая как наличие D30N или Е90М-мутаций в протеазе, наблюдалась у 41 из 96 (43 %) пациентов. Резистентность к лопинавиру, определяемая как наличие любой первичной мутации или активных мест мутаций в протеазе (см. выше), наблюдалась у 0 из 51 (0 %) пациентов. Отсутствие резистентности к лопинавиру подтверждено фенотипическими анализами. Исследование М05-730 — это рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование по сравнению лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки плюс тенофовир DF и эмтрицитабин и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки плюс тенофовир DF и эмтрицитабин у 664 пациентов, ранее не проходивших антиретровирусную терапию. Учитывая фармакокинетическое взаимодействие между лопинавиром/ритонавиром и тенофовиром, результаты этого исследования не следует строго экстраполировать на другие основные режимы лечения с применением лопинавира/ритонавира. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 333) или лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки (n = 331). Дополнительная стратификация в каждой группе проводилась в соотношении 1:1 (одна часть пациентов получала таблетки, другая — мягкие капсулы). Пациенты принимали препарат в форме таблеток или мягких капсул в течение 8 недель, после чего все пациенты получали таблетки один или два раза в сутки в течение оставшегося периода исследования. Пациенты получали эмтрицитабин в дозе 200 мг один раз в сутки и тенофовир DF в дозе 300 мг один раз в сутки. Определённая протоколом не меньшая эффективность лечения в режиме один раз в сутки по сравнению с режимом два раза в сутки считалась доказанной, если нижняя граница 95 % доверительного интервала для разницы в соотношении участников исследования с ответом на лечение (дозирование один раз в сутки минус два раза в сутки) исключала –12 % на 48 недели. Средний возраст пациентов, включённых в исследование, составлял 39 лет (от 19 до 71): 75 % были представителями белой расы, 78 % были мужского пола. Среднее количество CD4+ Т-клеток составляло 216 клеток/мм 3 (диапазон: от 20 до 775 клеток/ мм 3 ), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 5,0 log 10 копий/мл (диапазон: 1,7–7,0 log 10 копий/мл). Таблица 2 Вирусологический ответ участников исследования на 48 недели и 96 недели 48 неделя 96 неделя Один раз в сутки (QD) Два раза в сутки (BID) Разница [95 % ДИ] QD BID Разница [95 % ДИ] Отсутствие ответа 257/333 (77,2 %) 251/331 (75,8 %) 1,3 % [–5,1, 7,8] 216/333 (64,9 %) 229/331 (69,2 %) –4,3 % [–11,5, 2,8] Данные наблюдения 257/295 (87,1 %) 250/280 (89,3 %) –2,2 % [–7,4, 3,1] 216/247 (87,4 %) 229/248 (92,3 %) –4,9 % [–10,2, 0,4] Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм 3 ) по сравнению с исходным значением 186 198 238 254 На 96 неделе были получены результаты тестирования генотипической резистентности у 25 пациентов из группы QD и 26 пациентов из группы BID, у которых был неполный вирусологический ответ. В группе QD ни у одного пациента не было продемонстрировано резистентности к лопинавиру, а в группе BID 1 пациент, у которого на исходном уровне была значительная резистентность к ингибиторам протеазы, продемонстрировал дополнительную резистентность к лопинавиру в ходе исследования. Устойчивый вирусологический ответ на лопинавир/ритонавир (в комбинации с нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы) наблюдался в небольшом исследовании II фазы (М97-720) через 360 недель лечения. Первоначально 100 пациентов лечили лопинавиром/ритонавиром (среди которых 51 пациент принимал 400/100 мг препарата два раза в сутки и 49 пациентов получали 200/100 мг два раза в сутки или 400/200 мг препарата два раза в сутки). Все пациенты были переведены на «открытый» прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки между неделями 48 и 72. 39 пациентов (39 %) прекратили участие в исследовании, в том числе 16 (16 %) из-за побочных реакций, одна из которых имела летальный исход. 61 пациент завершил исследование (35 пациентов получали рекомендованную дозу 400/100 мг два раза в сутки в течение всего периода исследования). Таблица 3 Результаты на 360 неделе: исследование М97-720 Лопинавир/ритонавир (N = 100) РНК ВИЧ < 400 копий/мл 61 % РНК ВИЧ < 50 копий/мл 59 % Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм 3) по сравнению с исходным значением 501 Через 360 недель лечения анализ генотипа вирусных изолятов был успешно проведен у 19 из 28 больных с подтвержденной РНК ВИЧ выше 400 копий/мл и не показал ни одной первичной мутации или мест активных мутаций в протеазе (аминокислоты в позициях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или протеазоингибирующей фенотипической резистентности. Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию М06-802 — это рандомизированное открытое исследование по сравнению безопасности, переносимости и противовирусной активности таблеток лопинавира/ритонавира при применении в режиме один раз в сутки и два раза в сутки у 559 пациентов с вирусной нагрузкой, которая может быть выявлена во время применения ими их текущей противовирусной терапии. Ранее пациенты не принимали лопинавир/ритонавир. Они были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в сутки (n = 300) или лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки (n = 299). Пациенты получали не менее двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, выбранных исследователем. Популяция исследования имела умеренный опыт предшествующей терапии ингибиторами протеазы: более половины пациентов никогда ранее не получали ИП, и около 80 % пациентов имели штамм вируса с менее чем тремя мутациями ИП. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 41 лет (от 21 до 73); 51 % составляли представители белой расы, 66 % были мужского пола. Среднее количество CD4+ Т-клеток составило 254 клеток/мм 3 (диапазон: от 4 до 952 клеток/мм 3), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме крови составлял 4,3 log 10 копий/мл (диапазон: 1,7–6,6 log 10 копий/мл). У примерно 85 % пациентов вирусная нагрузка составила < 100 000 копий/мл. Таблица 4 Вирусологический ответ участников исследования на 48 неделе; исследование 802 QD BID Разница [95 % ДИ] Отсутствие ответа 171/300 (57 %) 161/299 (53,8 %) 3,2 % [–4,8 %, 11,1 %] Данные наблюдения 171/225 (76,0 %) 161/223 (72,2 %) 3,8% [–4,3 %, 11,9 %] Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм 3) по сравнению с исходным значением 135 122 На 48 неделе были получены результаты тестирования генотипической резистентности у 75 пациентов из группы QD и 75 пациентов из группы BID, у которых был неполный вирусологический ответ. У группе QD 6 из 75 (8 %) пациентов продемонстрировали новые первичные мутации ингибитора протеазы (кодоны 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), а в группе BID — 12 из 77 (16 %) пациентов. Дети Исследование М98-940 было открытым исследованием применения жидкой лекарственной формы лопинавира/ритонавира у 100 детей, ранее проходивших (56 %) и не проходивших (44 %) антиретровирусную терапию. Ни один из пациентов не проходил лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: 230 мг лопинавира / 57,5 мг ритонавира / м 2 или 300 мг лопинавира / 75 мг ритонавира / м 2. Ранее не леченные пациенты дополнительно получали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ранее пациенты получали невирапин в комбинации с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Через 3 недель в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Далее все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м 2. Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 месяцев до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов был 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составляло 838 клеток/мм 3, а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне составила 4,7 log 10 копий/мл. Таблица 5 Результаты на 48 неделе: исследование М98-940 Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (N = 44) Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию (N = 56) РНК ВИЧ < 400 копий/мл 84 % 75 % Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток (клеток/мм 3 ) по сравнению с исходным значением 404 284 KONCERT/PENTA 18 — это проспективное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавира/ритонавира в форме таблеток по 100 мг / 25 мг (расчет по массе тела) два раза в сутки и один раз в сутки в рамках комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (n = 173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела > 15 кг, получавшие кАРТ, включавшую лопинавир/ритонавир, с содержанием рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 < 50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, способные принимать таблетки. На 48 неделе эффективность и безопасность схемы приема лопинавира/ритонавира в форме таблеток по 100 мг / 25 мг дважды в сутки (n = 87) у педиатрической популяции сравнивались с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях с применением лопинавира/ритонавира дважды в сутки взрослым и детям. Процентное соотношение пациентов, достигших значения РНК ВИЧ-1 > 50 копий/мл в течение 48 недель, было выше у детей, получавших таблетки лопинавира/ритонавира один раз в сутки (12 %), чем у пациентов, получавших дозу дважды в сутки (8 %, p = 0,19), в основном из-за меньшей склонности в группе, принимавшей один раз в сутки. Результаты показывают преимущество схемы приема лекарственных средств в режиме дважды в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров, свидетельствующих о существенном преимуществе такой схемы приема. Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира и, таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС 50 лопинавира примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание

После многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище Cmax лопинавира в плазме крови составила 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составила 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC лопинавира через 12 часов после введения составила в среднем 113,2 ± 60,5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в форме таблеток после приема жирной пищи (872 ккал, 56 % из них за счет жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах Cmax и AUCinf отмечено не было. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приёма пищи. Кроме того, отмечалась меньшая вариабельность фармакокинетических параметров от приёма пищи по сравнению с лопинавиром/ритонавиром в форме мягких капсул.

Распределение При равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-гликопротеином кислоты, так и с альбумином, но сродство лопинавира с альфа-1-гликопротеином кислоты больше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками при равновесном состоянии остаётся постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путём окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым замедляет распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченным 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг 89 % от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнским веществом. У человека идентифицировано не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед очередным введением уменьшается, стабилизация концентрации достигается в течение примерно от 10 дней до 2 недель. Выведение: После введения 14С-лопинавир/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % 14С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3 % лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5–6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч.

Применение один раз в сутки: фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг 1 раз в сутки. После многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель без ограничения в пище (n = 16) средняя Cmax лопинавира составила 14,8 ± 3,5 мкг мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг мкг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5 ± 89,7 мкг мкг·ч/мл. По сравнению со схемой применения два раза в сутки, схема применения препарата один раз в сутки ассоциируется со снижением значений Cmin / Cthrough примерно на 50 %.

Фармакокинетика у детей. Доза 200/50 мг: Имеются ограниченные фармакокинетические данные о детях до 2 лет. Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300/75 мг мг/м² 2 раз в сутки и 230/57,5 мг мг/м² 2 раз в сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Стабильные средние уровни AUC, С max и С min составили 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл, 8,2 ± 2,9 мкг/мл и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приёма лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230/57,5 мг/м 2 без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл, 10,0 ± 3,3 мкг/мл и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно после приёма лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300/75 мг/м 2 с невирапином (n = 12). Схема 230/57,5 мг/м 2 два раза в сутки без невирапина и схема 300/75 мг/м 2 два раза в сутки с невирапином обеспечили концентрации лопинавира в плазме, сопоставимые с полученными у взрослых пациентов, получавших схему 400/100 мг два раза в сутки без невирапина. Доза 100/25 мг Имеются ограниченные фармакокинетические данные у детей младше 2 лет. Фармакокинетика приёма лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг два раза в сутки без применения невирапина была изучена у 53 детей. Для лопинавира среднее значение AUC, C max и C 12 ± стандартное отклонение в равновесном состоянии составили 112,5 ± 37,1 мкг·ч/мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл соответственно. Применение два раза в сутки в зависимости от массы тела без невирапина обеспечило концентрации лопинавира в плазме, сопоставимые с концентрациями, полученными у взрослых пациентов, получавших схему приёма 400/100 мг два раза в сутки без невирапина. Пол, раса и возраст Фармакокинетика лопинавира/ритонавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых пациентов фармакокинетика не зависит от возраста или пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено. Беременность и послеродовой период В открытом исследовании фармакокинетики 12 ВИЧ-инфицированных женщин со сроком беременности до 20 недель, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, первоначально лопинавир/ритонавир принимали в дозе 400 мг / 100 мг (две таблетки по 200/50 мг) два раза в сутки до 30-й недели беременности. На 30-й неделе беременности доза была увеличена до 500/125 мг (две таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) два раза в сутки, и по такой схеме женщины принимали препарат до окончания второй недели после родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измерялись в рамках четырёх 12-часовых периодов во втором триместре (20–24 недель беременности), в третьем триместре до увеличения дозы (30-я неделя беременности), в третьем триместре после повышения дозы (на 32-й неделе беременности) и через восемь недель после родов. Повышение дозы не приводило к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме крови. В другом открытом исследовании фармакокинетики 19 беременных женщин, инфицированных ВИЧ, во время беременности получали лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, которая была начата ещё до зачатия. Были отобраны серии образцов крови до приёма препарата и с интервалами в 12 часов в 2-м и 3-м триместрах, при рождении и через 4–6 недель после родов (у женщин, которые продолжали лечение после рождения ребёнка) с целью фармакокинетического анализа общей плазменной концентрации лопинавира, а также концентрации несвязанного вещества. Фармакокинетические данные, полученные у беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали таблетки лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки, представлены в таблице. Таблица 6 Средние (% CV) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин

Фармакокинетический параметр 2-й триместр n = 17* 3-й триместр n = 23 После родов n = 17** AUC 0–12 , мкг·ч/мл 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax, мкг/мл 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cpredose, мкг/мл 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

* n = 18 для Cmax ** n = 16 для Cpredose

Почечная недостаточность Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность Равновесные фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. При многократном изучении применялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мг / 100 два раза в сутки. Наблюдалось ограниченное повышение общих концентраций лопинавира примерно на 30 %, что не имело клинического значения.

Клинические характеристики. Показания «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» назначается в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Выбор лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» для лечения больных, инфицированных ВИЧ-1, вместе с другими ингибиторами протеазы должен основываться на результатах индивидуального тестирования на вирусную устойчивость и на истории лечения.

Противопоказания Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру либо к любому неактивному компоненту лекарственного средства. Тяжелое нарушение функции печени. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать появление серьёзных или угрожающих жизни реакций. К перечню таких лекарственных средств относятся: Препараты, уровень которых в плазме крови при сопутствующем применении увеличивается Антагонист альфа 1 -адренорецепторов Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжёлой артериальной гипотензии. Антиангинальные средства Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьёзным или угрожающим жизни реакциям. Антиаритмические средства Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, как следствие — повышение риска аритмий или других серьёзных нежелательных реакций. Антибиотики Фузидовая кислота. Повышается концентрация фузидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях. Противоопухолевые средства Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови увеличивает вероятность серьёзных и/или опасных для жизни реакций. Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и перешедших на поддерживающую суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Противоподагрические средства Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьёзных или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Антигистаминные средства Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьёзных аритмий, вызываемых этими веществами. Антипсихотические/нейролептические средства Лурасидон. Повышается концентрация лурасидона в плазме крови, что может привести к серьёзным или угрожающим для жизни реакциям. Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие — повышение риска серьёзных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьёзных нежелательных явлений. Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме. Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано. Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию. Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьёзных аритмий, вызванных этим веществом. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С Элбасвир/гразопревир. Повышается риск увеличения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Омбитасвир/паритапревир/ритонавир, с дасабувиром или без него. Повышается концентрация паритапревира в плазме крови. Как следствие, повышается риск увеличения уровня АЛТ. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Ингибитор микросомального белка переноса триглицеридов (MTTP) Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5) Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови. Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышается концентрация силденафила в плазме крови. Как следствие — повышенный риск развития побочных реакций силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе. Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови. Седативные / снотворные средства Пероральные мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие — повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Препараты, которые при сопутствующем применении снижают уровень лопинавира/ритонавира в плазме крови Препараты растительного происхождения Зверобой обыкновенный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличенным плазменным концентрациям других лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, которые применяются в клинических условиях. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Все исследования взаимодействия, если не указано иное, проводились с использованием капсул лопинавира/ритонавира, при применении которых экспозиция лопинавира была примерно на 20 % меньшей, чем при применении таблеток по 200/50 мг. Ниже приведены взаимодействия между лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и другими одновременно применяемыми препаратами (увеличение концентрации препарата обозначено символом «↑», уменьшение — «↓», без изменений — «↔»). Если не указано иное, исследования проводились с применением рекомендуемой дозы лопинавира/ритонавира (то есть 400/100 мг дважды в сутки). Таблица 7 Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы Влияние на концентрацию препарата Средняя геометрическая изменение (%) AUC, C max , C min , механизмы взаимодействия Клинические рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Антиретровирусные препараты Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин, ламивудин Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Абакавир, зидовудин Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться из-за увеличения глюкуронидации под действием лопинавира/ритонавира Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. Тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила) Тенофовир: AUC: ↑ 32 % C max : ↔ C min : ↑ 51 % Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Повышенные концентрации тенофовира могут усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая нарушение функции почек. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Efavirenz, 600 мг один раз в сутки Лопинавир: AUC: ↓ 20 % C max : ↓ 13 % C min : ↓ 42 % Дозу таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует увеличить до 500 мг / 125 мг дважды в сутки при одновременном применении с эфавирензом. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с эфавирензом. Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки (лопинавир/ритонавир 500 мг / 125 мг два раза в сутки) Лопинавир: ↔ (относится к дозе 400 мг / 100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно) Невирапин, 200 мг два раза в сутки Лопинавир: AUC: ↓ 27 % C max : ↓ 19 % C min : ↓ 51 % Доза таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» должна быть увеличена до 500/125 мг два раза в сутки при одновременном применении с невирапином. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с невирапином. Этравирин (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг два раза в сутки) Этравирин: AUC: ↓ 35 % C min : ↓ 45 % C max : ↓ 30 % Лопинавир: AUC: ↔ C min : ↓ 20 % C max : ↔ Коррекция дозы не требуется Рилпивирин (лопинавир/ ритонавир, капсулы 400 мг / 100 мг два раза в сутки) Рилпивирин: AUC: ↑ 52 % С min : ↑ 74 % С max : ↑ 29 % Лопинавир: AUC: ↔ C min : ↓ 11 % С max : ↔ (подавление ферментов CYP3A) Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с рилпивирином приводит к увеличению плазменных концентраций рилпивирина, однако коррекция дозы не требуется. ВИЧ-антагонист хемокинового рецептора CCR5 Маравирок Маравирок: AUC: ↑ 295 % С max : ↑ 97 % В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром доза маравирока должна быть уменьшена до 150 мг два раза в сутки при совместном применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в дозе 400 мг / 100 мг два раза в сутки. Ингибитор интегразы Ралтегравир Ралтегравир: AUC: ↔ С max : ↔ С 12 : ↓30 % Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП) Согласно действующим протоколам лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется Фосампренавир/ ритонавир (700/100 мг дважды в сутки) (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки) или Фосампренавир (1400 мг дважды в сутки) (лопинавир/ ритонавир 533 мг / 133 мг дважды в сутки) Фосампренавир: концентрация ампренавира существенно снижается Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг дважды в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг дважды в сутки) у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы, вызывало более частую частоту нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышение уровней триглициридов без повышения вирусологической эффективности, по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с ампренавиром. Индинавир 600 мг дважды в сутки Индинавир: AUC: ↔ C min : ↑ 3,5 раза С max : ↓ (касается индинавира в дозе 800 мг три раза в сутки, принимаемого отдельно) Лопинавир: ↔ (Касается сравнения данных анамнеза) Для этой комбинации не установлены оптимальные дозы с точки зрения эффективности и безопасности. Саквинавир 1000 мг дважды в сутки Саквинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ ритонавир (500/100 мг дважды в сутки) Лопинавир: AUC: ↓ 55 % C min : ↓ 70 % C max : ↓47 % Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Препараты, снижающие кислотность желудка Омепразол (40 мг один раз в сутки) Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Ранитидин (150 мг разовая доза) Ранитидин: ↔ Коррекция дозы не требуется. Альфа 1-адреноблокаторы Альфузозин Альфузозин: в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и альфузозина противопоказано ввиду возможного увеличения связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию. Анальгетики Фентанил Фентанил: повышенный риск возникновения побочных реакций (угнетение дыхания, седативный эффект) вследствие более высоких плазменных концентраций в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». При сопутствующем применении фентанила и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения побочных реакций (в основном угнетения дыхания и седативного эффекта). Антиангинальные средства Ранолазин Ожидается, что вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрации ранолазина будут возрастать. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и ранолазина противопоказано. Антиаритмические средства Амиодарон Дронедарон Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях увеличивается риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций. Дигоксин Дигоксин: плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Повышенный уровень дигоксина может со временем снижаться по мере роста индукции P-гликопротеина. При совместном применении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и дигоксина необходимо соблюдать осторожность и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг концентраций дигоксина. Следует быть особенно осторожными, назначая «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на Р-гликопротеин будет существенно повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», вероятно приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина. Бепридил, системный лидокаин, хинидин: концентрации могут увеличиваться при одновременном применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следует быть осторожными и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственного средства. Антибиотики Кларитромицин: ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с подавлением CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Для пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина вместе с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» пациентам с нарушением функции печени или почек. Противораковые средства и ингибиторы киназы Абемациклиб: концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за подавления CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с абемациклибом. Апалутамид: апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к снижению воздействия лопинавира/ритонавира. Концентрации апалутамида в сыворотке крови могут повышаться из-за подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Снижение воздействия лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, совместное применение апалутамида и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может привести к возникновению серьезных побочных явлений, включая судороги вследствие повышения уровня апалутамида. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с апалутамидом не рекомендуется. Афатиниб (Ритонавир 200 мг дважды в сутки) Афатиниб: AUC: ↑ Cmax: ↑ Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с ингибированием БРРМЖ (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым ингибированием P-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб. Церитиниб Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на церитиниб. Большинство ингибиторов тирозинкиназы, например дасатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин Большинство ингибиторов тирозинкиназы, например дасатиниб, нилотиниб, а также винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими концентрациями в сыворотке крови вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следует проводить тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противоопухолевых средств. Энкорафениб Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение энкорафениба с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличить экспозицию энкорафениба, что повышает риск токсичности, включая риск серьезных побочных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Макleodс». Если считается, что польза превышает риск, и необходимо применять «Лопинавир/ритонавир Макleodс», состояние пациента следует тщательно контролировать.

Фостаматиниб Увеличение экспозиции метаболита фостаматиниба R406 Одновременное применение фостаматиниба с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Макleodс» может повышать экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что вызовет дозозависимые побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея.

Ибрутиниб Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром Одновременное применение ибрутиниба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Макleodс» может увеличить экспозицию ибрутиниба, что повышает риск токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Макleodс». Если считается, что польза превышает риск, и необходимо применять «Лопинавир/ритонавир Макleodс», нужно уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно наблюдать за пациентом на предмет токсичности.

Нератиниб Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром Одновременное применение нератиниба с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Макleodс» противопоказано из-за серьезных и/или потенциально опасных для жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее применение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса, что вызывает серьезный риск синдрома лизиса опухоли. Для пациентов, завершивших фазу повышения дозы и получающих постоянную суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет признаков токсичности венетоклакса. Антикоагулянты Варфарин Варфарин: одновременное применение с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может изменять концентрации в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется наблюдение за МНО (международным нормализованным отношением). Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 раза в сутки) Ривароксабан: AUC: ↑ 153 % Cmax: ↑ 55 % В связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром Одновременное применение ривароксабана и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличивать концентрацию ривароксабана, что, в свою очередь, повышает риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Дабигатрана этексилат, Эдоксабан Дабигатрана этексилат, Эдоксабан: Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы прямых пероральных антикоагулянтов (DOAC), если DOAC транспортируется Р-гликопротеинами, но не метаболизируется CYP3A4, в том числе дабигатрана этексилат и эдоксабан, при применении совместно с «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Ворапаксар Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Противосудорожные препараты Фенитоин Фенитоин: равновесные концентрации умеренно снижались в связи с индукцией CYP2C9 и CYP2C19 лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Лопинавир: концентрации уменьшаются в связи с индукцией CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». При одновременном применении с фенитоином можно предполагать увеличение дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». В клинической практике повышение дозы не оценивалось. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с фенитоином. Карбамазепин и фенобарбитал Карбамазепин: концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Лопинавир: концентрации могут уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторировать при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предполагать увеличение дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». В клинической практике повышение дозы не оценивалось. «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует принимать один раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом. Ламотриджин и валпроат Ламотриджин: AUC: ↓ 50 % С max : ↓ 46 % C min : ↓56 % В связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина Валпроат: ↓ За пациентами нужно вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» во время приема поддерживающей дозы ламотриджина, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или снижение дозы при отмене лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и в течение первых 2 недель после начала или отмены лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и начинают принимать ламотриджин, корректировка дозы до рекомендованного увеличения дозы ламотриджина не требуется. Антидепрессанты и анксиолитики Тразодон, разовая доза (Ритонавир 200 мг два раза в сутки) Тразодон: AUC: ↑ в 2,4 раза После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодона. Противогрибковые препараты Кетоконазол и итраконазол Кетоконазол, итраконазол: концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются. Вориконазол Вориконазол: концентрации могут уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг два раза в сутки), содержащейся в лекарственном средстве «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», следует избегать, если только польза для пациента не превышает риск. Средства для лечения подагры Колхицин, разовая доза (Ритонавир 200 мг дважды в сутки) Колхицин: AUC: ↑ 3 раза С max : ↑ 1,8 раза В связи с ингибированием P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с колхицином пациентам с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных или угрожающих для жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени требуется терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Антигистаминные лекарственные средства Астемизол, терфенадин Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возникает риск появления серьезной аритмии. Антибактериальные препараты Фузидовая кислота Фузидовая кислота: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с фузидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолиза. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, настоятельно рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц. Противотуберкулезные препараты Бедаквилин (разовая доза) (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки, многократная доза) Бедаквилин: AUC: ↑ 22 % С max : ↔ При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может наблюдаться более выраженное влияние на содержание бедаквилина в плазме крови. Ингибирование CYP3A4 предположительно связано с лопинавиром/ритонавиром. В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует избегать. Если польза превышает риск, при одновременном применении бедаквилина с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует быть очень осторожным. Рекомендуется более часто делать электрокардиограмму и мониторировать уровни трансаминаз. Деламанид (100 мг дважды в сутки) (лопинавир/ ритонавир 400 мг / 100 мг дважды в сутки) Деламанид: AUC: ↑ 22 % DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30 % Более выраженное влияние на содержание DM-6705 может наблюдаться при длительном одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендован мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом. Рифабутин, 150 мг один раз в сутки Рифабутин (исходное лекарственное вещество и активный метаболит 25-О-десацетил): AUC: ↑ 5,7 раза C max : ↑ 3,5 раза При сопутствующем применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в заранее установленные дни недели (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением экспозиции рифабутина. Пациентам, не переносящим дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальной экспозиции рифабутина, приводя таким образом к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Коррекция дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не требуется. Рифампицин Лопинавир: значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Одновременное применение препарата лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» до 400 мг / 400 мг (то есть «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 400 мг / 100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволила компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ (аланинаминотрансфераза) / АСТ (аспартатаминотрансфераза) и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Итак, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не удается, увеличенные до 400 мг / 400 мг два раза в сутки дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и терапевтического лекарственного мониторинга. Дозу лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» нужно повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства Лурасидон: Ожидается повышение концентраций лурасидона вследствие подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее назначение с лурасидоном противопоказано.

Пимозид: Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов повышает риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций. Кветиапин В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином. Бензодиазепины Мидазолам Пероральный мидазолам: AUC: ↑ 13 раз Парентеральный мидазолам: AUC: ↑ 4 раза Вследствие подавления CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не следует назначать в комбинации с пероральным мидазоламом, а также следует соблюдать осторожность, назначая «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» совместно с парентеральным мидазоламом. В случае назначения лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в комбинации с парентеральным мидазоламом лечение должно проводиться в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно при введении более чем одной дозы мидазолама. Бета-2-адреномиметики (длительного действия) Сальметерол Сальметерол: концентрации могут увеличиваться вследствие подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Комбинированное применение увеличивает риск развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением сальметерола, в частности удлинения интервала QT, учащенного сердцебиения и синусовой тахикардии. В связи с этим одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и сальметерола не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов Фелодипин, нифедипин и никардипин Фелодипин, нифедипин и никардипин: концентрации могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». При одновременном применении этих препаратов с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендуется проводить клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Кортикостероиды Дексаметазон Лопинавир: концентрации могут уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении этих препаратов с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» рекомендуется проводить клинический мониторинг противовирусного эффекта. Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. Флутиказона пропионат: концентрации в плазме крови ↑ уровни кортизола ↓ 86 %. При ингаляциях флутиказона пропионата можно ожидать более выраженных эффектов. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путём CYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Итак, одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превышает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или перехода на глюкокортикоиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5) Аванафил (Ритонавир 600 мг дважды в сутки) Аванафил: AUC: ↑ в 13 раза Вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Одновременное применение аванафила и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано. Тадалафил Тадалафил: AUC: ↑ в 2 раза Вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Для лечения легочной гипертензии: одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и силденафила противопоказано. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции: следует применять с осторожностью и проводить тщательный мониторинг возникновения побочных явлений, включая артериальную гипотензию, синкопе, нарушения зрения и продолжительную эрекцию. При одновременном применении с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг в течение 72 часов. Силденафил Силденафил: AUC: ↑ в 11 раз Вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Vardenafil Варденафил: AUC: ↑ в 49 раз Вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» Одновременное применение варденафила и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано. Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин Концентрации в плазме могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как это может привести к острой эрготоксичности, в том числе вазоспазму и ишемии. Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Цизаприд Концентрация цизаприда в плазме крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как повышается риск возникновения серьезной аритмии. Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С Эльбасвир/ Гразопревир 50/200 мг один раз в сутки Эльбасвир: AUC: ↑ в 2,71 раза C max : ↑ в 1,87 раза C 24 : ↑ в 3,58 раза Гразопревир AUC: ↑ в 11,86 раза C max : ↑ в 6,31 раза C 24 : ↑ в 20,70 раза (комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A) Лопинавир: ↔ Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Глекапревир/ пибрентасвир Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования P-гликопротеина, BCRP и OATP1B лопинавиром/ ритонавиром. Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, связанного с увеличением экспозиции глекапревира. Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир с дасабувиром (25/150/100 мг + 400 мг два раза в сутки) Лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 2,17 раза C max : ↑ в 2,04 раза C trough : ↑ в 2,36 раза (ингибирование CYP3A) Дасабувир: ↔ Лопинавир: ↔ Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг один раз в сутки назначали вместе с омбитасвиром/паритапревиром/ ритонавиром, с дасабувиром или без него. Эффект на противовирусные лекарственные средства прямого действия и лопинавир был подобным эффекту, который наблюдался при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (25/150/100 мг два раза в сутки) Лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки Омбитасвир: ↔ Паритапревир: AUC: ↑ в 6,10 раза C max : ↑ в 4,76 раза C trough : ↑ в 12,33 раза (подавление CYP3A) Лопинавир: ↔ Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир Концентрации софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови могут повышаться вследствие подавления P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако клинически значимым считается только увеличение экспозиции воксилапревира. Одновременное применение этих препаратов и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не рекомендуется. Ингибиторы протеазы вируса гепатита С Симепревир 200 мг ежедневно (Ритонавир 100 мг два раза в сутки) Симепревир: AUC: ↑ в 7,2 раза C max : ↑ в 4,7 раза C min : ↑ в 14,4 раза Одновременное применение этих препаратов и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не рекомендуется. Препараты растительного происхождения Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) Лопинавир: концентрации могут снижаться вследствие подавления CYP3A растительным препаратом зверобоя Не следует комбинировать препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), и лопинавир/ритонавир. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, его необходимо отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться коррекция дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения зверобоем продырявленным. Поэтому можно безопасно начинать приём лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» через 2 недель после отмены зверобоя продырявленного. Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус: концентрации могут увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Рекомендовано проводить тщательный мониторинг терапевтической концентрации, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется. Препараты, снижающие концентрацию липидов Ловастатин, симвастатин Ловастатин, симвастатин: заметное увеличение плазменных концентраций в связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз, комбинация этих веществ с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказана. Липидомодифицирующий агент Ломитапид Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Ожидается, что вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрации ломитапида могут повышаться. Одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с ломитапидом противопоказано. Аторвастатин Аторвастатин: AUC: ↑ 5,9 раза Cmax: ↑ 4,7 раза В связи с ингибированием CYP3A лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» одновременное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с аторвастатином не рекомендуется. Если применение аторвастатина считается крайне необходимым, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина при тщательном мониторинге безопасности. Розувастатин 20 мг один раз в сутки Розувастатин: AUC: ↑ 2 раза Cmax: ↑ 5 раз Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться ингибированием транспортных белков. При сопутствующем применении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и розувастатина необходимо соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения сниженных доз. Флувастатин или правастатин: клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды Бупренорфин 16 мг один раз в сутки Бупренорфин: ↔ Коррекция дозы не требуется

Метадон Метадон: ↓ Рекомендуется мониторинг уровней метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол Этинилэстрадиол: ↓ При одновременном применении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например пероральный контрацептив или пластырь), могут понадобиться дополнительные контрацептивные меры.

Препараты для лечения никотиновой зависимости Бупропион Бупропион и его активный метаболит гидроксибупропион: AUC и С max : ↓ ~ 50 % Данный эффект может быть связан с индукцией метаболизма бупропиона. Если сопутствующего применения лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и бупропиона невозможно избежать, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг эффективности бупропиона, без превышения рекомендованной дозы, независимо от наблюдаемой индукции.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы Левотироксин Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. У пациентов, получающих левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сосудорасширяющие средства Босентан Лопинавир/ритонавир: Плазменные концентрации лопинавира/ритонавира могут снижаться в связи с индукцией CYP3A4 босентаном. Босентан: AUC: ↑ 5 раз C max: ↑ 6 раз В начале терапии босентаном: C min: ↑ ~ 48 раз Связано с ингибированием лопинавиром/ритонавиром Следует быть осторожными при назначении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» с босентаном. При одновременном применении этих препаратов необходимо проводить мониторинг эффективности антиВИЧ-терапии, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств. Риоцигуат Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется. Другие лекарственные препараты Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом не ожидаются. Особенности применения Нарушение функции печени Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлены. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих комбинацию антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При применении комбинированной антиретровирусной терапии пациентам с гепатитом B или C следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств. У пациентов с существующим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Повышение уровней трансаминаз, с повышением уровня билирубина или без такового, наблюдалось у ВИЧ-1-моноинфицированных пациентов и пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными. До начала применения лопинавира/ритонавира следует провести надлежащие лабораторные анализы и внимательно наблюдать за пациентами во время лечения. Нарушение функции почек Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия Были сообщения о повышенной кровоточивости, в том числе о спонтанных кожных гематомах и гемартрозах у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато заново, если оно было прервано. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости. Панкреатит Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита повышен. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» необходимо прекратить. Синдром восстановления иммунной системы У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета, однако это может выявиться через много месяцев после начала лечения. Остеонекроз Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, иммунодефицит тяжелой степени, высокий индекс массы тела), встречались случаи остеонекроза, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении. Удлинение интервала PR Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное бессимптомное удлинение интервала PR у нескольких здоровых добровольцев. На фоне приёма лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, удлиняющие интервал PR (например верапамил или атазанавир). «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» следует применять с осторожностью таким пациентам. Масса тела и метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается увеличения уровней липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что увеличение массы тела было связано с определённым способом лечения. Контроль уровней липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровней липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Лекарственный препарат «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» содержит в своём составе действующие вещества лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента P450 CYP3A. Лекарственный препарат «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A. Эти повышения плазменных концентраций одновременно применяемых лекарственных средств могут усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные эффекты. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы, могут усиливать действие бедаквилина, что увеличивает риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза превышает риск, допускается совместное применение бедаквилина и лопинавира/ритонавира с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить ЭКГ и контроль содержания трансаминаз. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (лопинавир/ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром является необходимым, рекомендовано очень часто проводить ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A, такие как ритонавир. Одновременное применение с колхицином пациентам с заболеванием печени и/или почек запрещается. Не рекомендуется применение лекарственного средства «Лопинавир/Ритонавир Маклеодс» в комбинации с такими средствами: - тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии; - риоцигуат; - вораксапар; - фузидовая кислота для лечения инфекций костей и суставов; - сальметерол; - ривароксабан. Применение лекарственного средства «Лопинавир/Ритонавир Маклеодс» в комбинации с аторвастатином не рекомендуется. Если существуют четкие показания к применению аторвастатина, следует назначить как можно меньшую дозу аторвастатина и проводить тщательный мониторинг безопасности. При применении лекарственного средства «Лопинавир/Ритонавир Маклеодс» в комбинации с розувастатином следует проявлять осторожность и применять препараты в низких дозах. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препаратами выбора являются правастатин или флувастатин. Ингибиторы ФДЭ5 Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих «Лопинавир/Ритонавир Маклеодс». Ожидается, что совместное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и этих препаратов значительно повысит их концентрации в плазме крови и вызовет появление ассоциированных побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, синкопе, нарушения зрения и пролонгированная эрекция. Одновременное применение аванафила или варденафила и лопинавира/ритонавира противопоказано. Одновременное применение силденафила для лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией и лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» противопоказано. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» одновременно с препаратами, вызывающими увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» сообщалось о явлениях со стороны сердца, поэтому нельзя исключать действие лекарственного средства на сердце. Одновременное применение лекарственного средства с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в комбинации с лекарственным средством «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» вызывает существенное снижение концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Этого явления можно избежать при увеличении дозы лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», однако это повышает риск токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости не следует применять такую комбинацию лекарственных средств. Совместное применение лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» и флутиказона или других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, требует осторожности из-за риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга, и супрессии надпочечников. Лопинавир/ритонавир Маклеодс не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путём, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо соблюдать соответствующие профилактические меры, чтобы избежать передачи инфекции. У лиц, принимающих «Лопинавир/ритонавир Маклеодс», возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность Как правило, принимая решение о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, соответственно, для снижения риска «вертикальной» передачи ВИЧ от матери новорождённому, нужно учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт в отношении беременных женщин, чтобы определить безопасность для плода. Воздействие лопинавира/ритонавира оценивалось у более чем 3000 женщин во время беременности, в том числе у более чем 1000 женщин в течение первого триместра беременности. Исходя из пострегистрационных сообщений, включённых в Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности с января 1989 года, не было выявлено повышения риска врождённых пороков развития у более чем 1000 беременных женщин, получавших лечение в первом триместре беременности. Частота врождённых пороков развития после применения лопинавира в любом триместре беременности сопоставима с таковой в общей популяции. Никаких врождённых пороков, которые могли бы свидетельствовать об общей этиологии, зафиксировано не было. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск пороков развития у людей маловероятен. При наличии клинических показаний лопинавир может использоваться во время беременности. Кормление грудью Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли этот лекарственный препарат в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ. Фертильность: Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами: Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечались случаи возникновения тошноты. Способ применения и дозы: «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Таблетки следует глотать целыми, не разжевывать, не разламывать и не измельчать. Дозирование: Взрослые и подростки: Рекомендуемая стандартная доза таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки, независимо от приёма пищи, или 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. Пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром, можно применять один раз в сутки, учитывая риск меньшей стойкости вирусологической супрессии (см. раздел «Фармакодинамика») и повышенный риск развития диареи (см. раздел «Побочные реакции»), по сравнению с рекомендованным стандартным применением два раза в сутки. Дети от 2 лет: Детям не следует применять «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 1 раз в сутки. Детям с массой тела 40 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ)* более 1,4 м² применяют дозу для взрослых 400/100 мг 2 раза в сутки. * Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м²) = √ (рост [см] × масса тела [кг]/3600). Для детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела (ППТ)* от 0,5 до 1,4 м², которые могут проглотить таблетку целиком, применяют «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в дозировке 100 мг / 25 мг. Детям, которые не могут проглотить таблетку, лопинавир/ритонавир применяют в виде раствора для приема внутрь. Перед назначением таблеток «Лопинавир/ритонавир Макleodс» дозировкой 100/25 мг новорожденным и детям раннего возраста следует оценить способность глотать таблетки целиком. Рекомендации по дозированию таблеток «Лопинавир/ритонавир Макleodс» 100/25 мг на основе массы тела и ППТ для детей. Таблица 8 Для детей (без сопутствующего применения эфавиренца или невирапина)* Масса тела (кг) Площадь поверхности тела (м²) Рекомендуемая доза лопинавира/ритонавира (мг) два раза в сутки. Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Макleodс»: 100/25 мг и 200/50 мг От 15 до 25 кг ≥ 0,5 до <0,9 200/50 мг > 25 до 35 кг ≥ 0,9 до <1,4 300/75 мг Более 35 кг ≥ 1,4 400/100 мг *Рекомендации по дозированию на основе веса основаны на ограниченных данных. Если это удобно для пациентов, таблетки «Лопинавир/ритонавир Макleodс» 200/50 мг можно применять отдельно или в комбинации с таблетками «Лопинавир/ритонавир Макleodс» 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы. Дети до 2 лет Безопасность и эффективность лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Макleodс» у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Рекомендаций по дозированию дать невозможно. Сопутствующая терапия: эфавиренц, невирапин Рекомендации по применению таблеток «Лопинавир/ритонавир Макleodс» 100/25 мг в зависимости от ППТ при сопутствующем применении эфавиренца, невирапина для детей. Таблица 9 ППТ (м²) Рекомендуемая доза лопинавира/ритонавира (мг) два раза в сутки. Необходимая доза может быть достигнута путем использования двух форм лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс»: 100/25 мг и 200/50 мг ≥ 0,5 до < 0,8 200/50 мг ≥ 0,8 до < 1,2 300/75 мг ≥ 1,2 до < 1,4 400/100 мг ≥ 1,4 500/125 мг Если это удобно для пациентов, таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 200/50 мг можно применять отдельно или в комбинации с таблетками «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы. Нарушение функции печени У ВИЧ-инфицированных пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени наблюдается увеличение экспозиции лопинавира примерно на 30 %, однако это повышение не будет клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени нет. Таким пациентам не рекомендуется применять таблетки «Лопинавир/ритонавир Маклеодс». Нарушение функции почек Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, поэтому увеличения плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Беременность и послеродовой период • Коррекция дозы не требуется во время беременности и в послеродовой период. • Прием лопинавира/ритонавира один раз в день не показан беременным женщинам вследствие отсутствия фармакокинетических и клинических данных. Дети Лекарственное средство «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» применяется детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Передозировка До настоящего времени клинический опыт острой передозировки таблеток «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» у людей ограничен. Симптомами передозировки у собак были слюнотечение, рвота, диарея / нарушение опорожнения кишечника. Признаки токсического действия препарата, отмеченные у мышей, крыс и собак, включали снижение активности, атаксию, истощение, дегидратацию и тремор. Специфического антидота при передозировке лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Поскольку «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному удалению активного вещества из организма. Побочные реакции Безопасность применения лопинавира/ритонавира исследовалась у более чем 2600 пациентов в II–IV фазах клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с efavirenzом или невирапином. В ходе клинических испытаний чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть большим при приеме лекарственного средства «Лопинавир/ритонавир Маклеодс» в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследования во II–IV фазах у 7 % случаев. Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей

Указанные ниже явления были идентифицированы как побочные реакции. Категория частоты включает все побочные реакции, о которых сообщалось, от средней до тяжелой степени, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции приведены по системам органов и классифицированы по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), нечасто (>1/1000 — <1/100), редко ( ⩾ 1/10,000 — <1/1000) и неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Явления, частота которых обозначена как «неизвестно», были идентифицированы в рамках пострегистрационного наблюдения.

Инфекции и инвазии Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей. Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, в том числе флегмона, фолликулит и фурункулы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов.

Нарушения со стороны иммунной системы Часто: повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек. Нечасто: синдром иммунной реактивации.

Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто: гипогонадизм.

Нарушения метаболизма и питания Часто: изменение концентрации глюкозы в плазме крови, в том числе сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита. Нечасто: увеличение массы тела, повышение аппетита.

Психические расстройства Часто: тревожность. Нечасто: нарушения сна, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль (в том числе мигрень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница. Нечасто: цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто: шум в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Нечасто: атеросклероз (в том числе осложняющийся инфарктом миокарда), атриовентрикулярная блокада, недостаточность трёхстворчатого клапана.

Нарушения со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея. Часто: панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, в том числе язва желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: гепатит (в том числе повышение активности АСТ, АЛТ и ГГТ [гамма-глутамилтрансферазы]). Нечасто: желтуха, стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: сыпь, в том числе макулопапулёзная сыпь, дерматит, в том числе экзема и себорейный дерматит, обильное потоотделение ночью, зуд. Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит. Редко: синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: миалгия, боль со стороны скелетно-мышечной системы, в том числе артралгия и боль в спине, мышечные судороги, мышечная слабость. Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия. Частота неизвестна: нефролитиаз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Часто: эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: утомляемость, в том числе общая слабость. Описание отдельных побочных реакций Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально; это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путём Р450 3А, например будесонида. Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Метаболические параметры Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжёлым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) также регистрировались; однако они могут проявиться через много месяцев после начала лечения. Встречались также случаи остеонекроза, в том числе у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна. Дети У детей от 2 лет характер профиля безопасности аналогичен тому, который наблюдается у взрослых пациентов. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua ”.

2 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в сухом и защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка Таблетки по 200 мг / 50 мг По 120 таблеток в пластиковом флаконе с полипропиленовым защитным от детей устройством, содержащем два пакетика с силикагелем. Таблетки по 100 мг/25 мг По 60 таблеток в пластиковом флаконе с полипропиленовым защитным от детей устройством, содержащем два пакетика с силикагелем.

По рецепту

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Виллидж Тхеда, ПО Лодхимайра, Тхесил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.