Лівел 200 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИВЕЛ ® (LIVEL ® )

действующее вещество: рибавирин (ribavirin); 1 капсула содержит рибавирина 200 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), патентованный синий V (Е 131), диамантовый черный BN (Е 151)).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы номер 1. Корпус белого, а крышка голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A B04.

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активным in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b воздействует на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6 – 12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях усиливала ответ на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Рибавирин легко всасывается после приёма внутрь однократной дозы (Т max = 1,5 ч.) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма довольно продолжительна. Периоды полувыведения всасывания, распределения и выведения однократной дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; лишь около 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность составляет примерно 45 – 65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUC tf ) при приёме однократных доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1 200 мг. Объём распределения составляет примерно 5 000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови. Перенос рибавирина неплазменным путём был исследован особенно подробно в отношении эритроцитов; было показано, что в целом транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа е s . Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объём распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови и плазме составляет примерно 60 : 1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах. Рибавирин метаболизируется двумя путями: путём обратимого фосфорилирования и путём деградационного превращения, включающего деoriginal рибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой. Была продемонстрирована высокая вариабельность фармакокинетики рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и у разных пациентов (вариабельность величин AUC и С max у одного пациента составляет примерно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровотоке и за его пределами. При многократном применении рибавирин экстенсивно накапливается в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC 12h ) при многократном и однократном приёме равно 6. При пероральном приёме (600 мг 2 раз в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла примерно 2,200 нг/мл. После прекращения приёма период полувыведения составлял примерно 298 часов, что, возможно, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур. Способность проникать в семенную жидкость. Изучена способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости примерно в 2 раз выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остаётся крайне ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови. Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном приёме пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC tf и С max увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счёт замедленного транзита или изменения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В основном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с пищей. Функция почек. У больных с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина при однократном приёме изменяется (показатели AUC tf и С max увеличиваются) по сравнению с контрольной (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение в первую очередь обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе. Функция печени. Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени тяжести (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц контрольной группы. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек. Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием величин концентрации в сыворотке крови. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался примерно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у людей в возрасте от 40 лет. Ввиду существования значительной вариабельности величин, не учитываемой в этой модели, влияние этих ковариат на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение. Дети и подростки. Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b. Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчётам, у детей и подростков, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м 2 в неделю, скорректированной по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного воздействия в течение интервала между введениями на 58 % (90 % доверительный интервал: 141 – 177 %) превышает величину, наблюдавшуюся у взрослых при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов. Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b. Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей или подростков в возрасте от 5 до 16 лет. Клинические характеристики.

Терапия тремя препаратами. Ливел ® в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2 b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали лечение или если предыдущее лечение было неэффективным. Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2 b и боцепревира, если препарат Ливел ® применяют в комбинации с такими препаратами. Терапия двумя препаратами. Ливел ® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 b или интерфероном альфа-2 b . Препарат Ливел ® нельзя применять как монотерапию. Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2 b или интерферона альфа-2 b , если препарат Ливел ® применяют в комбинации с такими препаратами. Информации о безопасности или эффективности применения Ливел ® с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) не существует. Пациенты, которые ранее не получали лечение. Взрослые (в возрасте от 18 лет). Ливел ® показан: - в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени; - в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС); - в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией. Терапия двумя препаратами. Дети в возрасте от 3 лет, подростки. Ливел ® показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте от 3 лет, а также подростков, которые ранее не получали лечение, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК вируса гепатита С. Если рассматривается вопрос об отсрочке лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, что может иметь необратимый характер у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента. Пациенты, которые ранее получали лечение. Взрослые. Ливел ® показан: - в схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени; - в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином было неэффективным; - в схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2 b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия интерфероном альфа сначала была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Гиперчувствительность к рибавирину или к любому компоненту лекарственного средства. Беременность. Терапию не следует начинать, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность. Не применять мужчинам, женщины которых беременны. Период грудного вскармливания. Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдаемые в течение 6 месяцев до начала лечения. Тяжелые изнуряющие заболевания. Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа. Тяжелые нарушения функции печени (степень B или C по классификации Чайлд–Пью) или декомпенсированный цирроз печени. Гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия). Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита C/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлд–Пью. Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в том числе тяжелой депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства у детей и подростков. Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Исследования взаимодействий проводились с участием только взрослых пациентов. По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450. Рибавирин, ингибируя инозинмонофосфат-дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна с последующим накоплением 6-метилтиоинозинмонофосфата, который ассоциирован с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать применения пегилированного альфа-интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В отдельных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы выявить признаки миелотоксичности, а при их наличии – применение этих препаратов следует прекратить. Не проводилось исследование взаимодействия препарата Ливел® с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов. Интерферон альфа-2b. В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратом Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC tf уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения. Аналоги нуклеозидов. Применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактоацидоза, вызванного аналогами пуриновых нуклеозидов (например диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение препарата Ливел® и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными. Сообщалось об обострении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. Из-за повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и препарата Ливел® на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых уже возникала анемия при применении зидовудина. Возможность взаимодействия с препаратом Ливел® сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения. Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы. Опубликованы противоречивые данные относительно одновременного применения абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир в рамках антиретровирусной терапии. Следует соблюдать меры предосторожности при одновременном применении этих препаратов.

См. также информацию об особенностях применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b. Применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, поэтому Ливел ® не следует применять как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для препарата Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций. Различия в дозировании, пути введения и побочных эффектах существуют для различных торговых марок интерферонов. Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в комбинации с рибавирином. Всем пациентам, отобранным для участия в исследованиях при хроническом гепатите С, проводили биопсию печени перед включением в исследование, но в отдельных случаях (то есть для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению при решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии. Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии препаратом Ливел ® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в том числе депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. Среди детей и подростков, которым проводили лечение препаратом Ливел ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства в течение лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов (2, 4 % по сравнению с 1 %). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства (например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, маниакальные состояния, спутанность сознания и нарушения ментального статуса. Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. В случае появления таких симптомов лечащий врач должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если психиатрические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, при необходимости, предоставить пациенту соответствующую психиатрическую помощь. Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если решено, что комбинированная терапия Ливел ® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходима для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния. Применение препарата Ливел ® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано. Пациенты, которые употребляют/злоупотребляют психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для употребления других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и дальнейшего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство при повторном возникновении или развитии психических нарушений и употреблении психоактивных веществ. Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и у 7 % детей и подростков, которые лечились препаратом Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ливел ® , может влиять на функцию сердца и/или обострять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Ливел ® назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в процессе терапии. При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить. Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать прекращения лечения. Нет данных о применении комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе. Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ливел ® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения. Офтальмологические изменения. Рибавирин применяют в комбинации с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровотечение в сетчатке, экссудаты сетчатки, папиллярный отек, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Пациенту, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо незамедлительно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с существующими офтальмологическими заболеваниями (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых появятся новые или усилятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение альфа-интерферонами. Функция печени. Все пациенты, у которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых было выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени. Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликованы сообщения о панцитопении и угнетении костного мозга, возникавших в течение 3–7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4–6 недель после отмены противовирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала вновь после повторного индивидуального применения любого из препаратов. Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С. Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходима осторожность в отношении пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяют нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином должны тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, Ливел ® не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и для ограничения риска дублирования митохондриальной токсичности соответственно. Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), увеличивается риск развития декомпенсации функции печени и летального исхода. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут увеличивать риск развития декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови. За состоянием пациентов с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать во время лечения степень нарушений по классификации Чайлда – Пью. В случае возникновения печеночной декомпенсации необходимо немедленно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии. Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с риском у пациентов с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозы, но необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Пациенты с уменьшенным количеством CD4-клеток. Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток < 200/мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток необходимо проводить осторожно. Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном усилении токсичности при совместном применении Ливел ® и пегинтерферона альфа-2b. Дентальные и пародонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и пародонтальных нарушений (которые могут приводить к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Ливел ® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Кроме того, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Ливел ® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой они должны тщательно полоскать ротовую полость. Лабораторные исследования. Всем больным перед началом терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: · гемоглобин взрослые: 120 г/л (женщины) и 130 г/л (мужчины); дети и подростки: 110 г/л (девочки) и 120 г/л (мальчики); · тромбоциты 100 10 9 /л; · нейтрофилы 1,5 10 9 /л. Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а далее – согласно клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС. Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают лечение, и женщины – половые партнерши мужчин, которые получают лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку Ливел ® нельзя применять беременным. При применении Ливел ® возможно увеличение концентрации мочевой кислоты из-за гемолиза; поэтому необходимо тщательно наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами для выявления возможных признаков подагры. Пациенты с редкими наследственными расстройствами. Каждая капсула препарата Ливел ® содержит 40 мг лактозы. Не следует применять препарат пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Беременность. Применение лекарственного средства Ливел ® противопоказано в период беременности. Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко человека. Из-за возможного развития побочных реакций у ребёнка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения. Фертильность (доклинические данные) - Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин обратимо влиял на сперматогенез. - Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендуемой дозы для человека. - Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность. Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины (пациентки). Ливел ® нельзя применять беременным. Для предотвращения беременности пациентки должны применять крайне очень надёжные средства контрацепции. Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнёры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; а в течение этого периода нужно ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, то ей нужно предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод. Мужчины (пациенты) и их партнёрши. Следует придерживаться эффективных средств контрацепции для предотвращения беременности у партнёрш мужчин, которые лечатся препаратом Ливел ® . Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остаётся неизвестным возможное тератогенное или генотоксическое влияние рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод. Хотя данные относительно значительного количества беременностей (отцы применяли рибавирин), проспективно наблюдавшихся, не указывают на повышенный риск развития мальформаций по сравнению с общей популяцией или на какую-либо специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнёрши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом Ливел ® и в течение 7 месяцев после завершения лечения.

Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами; но при его комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияние может изменяться. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания, необходимо помнить о possible развитии головокружения, и рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С. Ливел ® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b, либо с интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), либо – взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) – в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2 b (схема лечения тремя препаратами). При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b. Дозирование. Доза препарата Ливел ® зависит от массы тела пациента. Ливел ® , капсулы, принимают внутрь, во время еды, ежедневно, за 2 приема (утром и вечером). Взрослые пациенты. Доза препарата Ливел ® зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1). Ливел ® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделю), либо с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации. Таблица 1. Доза препарата Ливел ® (в зависимости от массы тела) для пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита С или коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ, а также независимо от генотипа. Масса тела пациента (кг) Суточная доза препарата Ливел ® Количество капсул по 200 мг < 65 800 мг 4 (2 утром, 2 вечером) 65-80 1000 мг 5 (2 утром, 3 вечером) 81-105 1200 мг 6 (3 утром, 3 вечером) > 105 1400 мг 7 (3 утром, 4 вечером) Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечения. Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b. Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b). Прогнозирование развития устойчивого вирусологического ответа. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не происходило снижения РНК-ВГС до уровня ниже предела определения, или у которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4 или 12 недель лечения, вероятность развития устойчивого вирусологического ответа очень низка, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить это лечение. Генотип 1 Пациентам, у которых достигнуто отсутствие РНК вируса гепатита С через 12 недель лечения, терапию следует продолжать следующие 9 месяцев (всего 48 недель). Для пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС снизился на ≥ 2 log по сравнению с начальным периодом, необходимо провести повторную оценку на 24 неделе лечения и если уровень РНК-ВГС будет ниже предела определения, необходимо провести полный курс лечения (то есть всего 48 недель). Однако если через 24 недель лечения уровень РНК-ВГС будет все еще превышать предел определения, необходимо прекратить лечение. Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600000 МО/мл), у которых через 4 недель лечения не выявляется РНК-ВГС и через 24 недель лечения результат анализа на выявление РНК-ВГС остается отрицательным, лечение можно либо прекратить после этих 24 недель, либо продолжить в течение еще 24 недель (то есть общая продолжительность лечения – 48 недель). Но при 24-недельной общей продолжительности лечения может увеличиваться риск рецидива по сравнению с 48-недельной продолжительностью лечения. Генотип 2 или 3 . Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых необходимо проводить в течение 48 недель. Генотип 4 . Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, труднее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные выявили сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1. Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения. Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Ливел ® в дозе, зависящей от массы тела (см. таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа. Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечения. Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже предела определения) является прогностическим фактором в отношении развития устойчивого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, не продемонстрировавшие раннего вирусологического ответа) 99 % пациентов (67 пациентов из 68) не получили устойчивого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином с пегинтерфероном альфа-2b. В группе позитивного прогноза (пациенты, продемонстрировавшие раннего вирусологического ответа) 50 % пациентов (52 пациентов из 104) получили устойчивый вирусологический ответ при применении комбинированной терапии. Продолжительность лечения при повторном лечении. Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b. Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b). Прогнозирование развития устойчивого вирусологического ответа. Всем пациентам независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения произошло снижение РНК-ВГС до уровня ниже предела определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть величина РНК-ВГС не снизилась до уровня ниже предела определения), вероятность развития устойчивого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низка. Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 недели не изучали при проведении комбинированной терапии с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина. Применение препарата Ливел ® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только в схеме лечения двумя препаратами). Продолжительность терапии при применении интерферона альфа-2b. На основании результатов клинических исследований рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года, у пациентов, у которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (РНК вируса гепатита С ниже уровня выявления), вероятность развития устойчивого вирусологического ответа (РНК вируса гепатита С ниже уровня выявления в течение 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой. Генотип 1 . Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не выявляется РНК-ВГС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть всего в течение 1 года). Любой другой генотип. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не выявляется РНК-ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года основывается на других прогностических факторах (например возраст пациента > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени). Дети (схема лечения двумя препаратами). Примечание: пациентам, масса тела которых менее 47 кг, или тем, кто не может глотать капсулы, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего применения. Дозу препарата Ливел ® для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b определяют по площади поверхности тела. Дозирование для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2 b . Ливел ® в дозе 15 мг/кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м 2 в неделю (таблица 2). Дозирование для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2 b . В клинических исследованиях, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг в сутки и 3 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю (таблица 2). Таблица 2. Доза препарата Ливел ® для детей и подростков в зависимости от массы тела при его применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b Масса тела пациента (кг) Суточная доза препарата Ливел ® Количество капсул по 200 мг 47-49 600 мг 3 (1 утром, 2 вечером) 50-65 800 мг 4 (2 утром, 2 вечером) > 65 Соответствует дозированию для взрослых (таблица 1) Продолжительность лечения детей и подростков. Генотип 1 . Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированном лечении стандартным интерфероном (достоверность негативного прогноза составляет 96 % для интерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), у пациентов, у которых не возник вирусологический ответ через 12 недель лечения, вряд ли позднее возникнет устойчивый вирусологический ответ. Поэтому детям и подросткам, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с препаратом Ливел ® , рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровни РНК вируса гепатита С понижены на < 2 log 10 по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения все еще выявляется РНК-ВГС. Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недель. Генотип 4. В клиническом исследовании лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином проводили только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Ливел ® , рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС снизился на < 2log 10 по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения все еще выявляется РНК-ВГС. Модификация дозы для всех пациентов. Комбинированная терапия. При возникновении тяжелой формы побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Ливел ® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b либо препаратом Ливел ® , пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром следует модифицировать дозу (как указано в таблице 3) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревира не рекомендуется. Указания по модификации доз были разработаны в ходе клинических исследований (см. таблицу 3). Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важным для результата терапии, доза должна сохраняться максимально близкой к рекомендуемой стандартной дозе. Нельзя исключить потенциальное негативное действие снижения дозы рибавирина на результаты эффективности. Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от лабораторных параметров Лабораторные параметры Снижение суточной дозы только препарата Ливел ® (см. примечание 1), если: Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b (см. примечание 2), если: Прекращение комбинированного лечения в случае выявления указанной ниже величины: ** Гемоглобин < 10 г/дл - < 8, 5 г/дл Взрослые : содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, при стабильном течении

Не относится (см. «Особенности применения») Содержание гемоглобина снизилось на ³ 2 г/дл в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение сниженной дозы) < 12 г/дл через 4 недели лечения после снижения дозы Количество лейкоцитов - < 1,5 × 10 9 /л < 1,0 × 10 9 /л Количество нейтрофилов - < 0,75 × 10 9 /л < 0,5 × 10 9 /л Количество тромбоцитов - < 50 × 10 9 /л (взрослые) < 70 × 10 9 /л (дети и подростки) < 25 × 10 9 /л (взрослые) < 50 × 10 9 /л (дети и подростки) Содержание прямого билирубина - - 2,5 × ВГН* Содержание непрямого билирубина > 5 мг/дл - > 4 мг/дл (взрослые) > 5 мг/дл (более 4 недель) (дети и подростки, которым проводится лечение интерфероном альфа-2b) или > 4 мг/дл (более 4 недель) (дети и подростки, которым проводится лечение пегинтерфероном альфа-2b) Содержание креатинина в сыворотке крови - - > 2,0 мг/дл Клиренс креатинина - - Прекращение применения ЛИВЕЛ ®, если клиренс креатинина < 50 мл/мин АЛТ/АСТ - - 2 × значение исходного уровня и > 10 × ВГН** * ВГН – верхняя граница нормы. ** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b относительно рекомендаций по изменению дозы и прекращению применения интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b. Примечание 1. Для взрослых пациентов первый раз дозу Ливел ® снижают на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, для них дозу необходимо снизить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует снизить еще на 200 мг в сутки. Пациенты, которым снизили дозу Ливел ® до 600 мг в сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу препарата Ливел ® снижают до 12 мг/кг в сутки, а второй раз – до 8 мг/кг в сутки. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ливел ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу Ливел ® снижают до 7,5 мг/кг в сутки. Примечание 2. Для взрослых пациентов, которым проводится лечение препаратом Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 0,5 мкг/кг в неделю. Для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, первый раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 40 мкг/м 2 в неделю, а второй раз дозу пегинтерферона альфа-2b снижают до 20 мкг/м 2 в неделю. Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, которым проводится лечение препаратом Ливел ® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b снижают вдвое. Отдельные группы пациентов. Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением видимого клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов изменяется. Поэтому рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Ливел ®. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует лечиться препаратом Ливел ®. Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательный осмотр на предмет развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до > 2,0 мг/дл (таблица 3), необходимо прекратить применение Ливел ® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b. Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печени модификация дозы препарата Ливел ® не требуется. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном циррозе печени. Применение пациентам пожилого возраста (³ 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендовано оценивать функцию почек до начала терапии препаратом Ливел ®. Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Ливел ® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Ливел ® в комбинации с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивали. Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Схема лечения тремя препаратами. См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира. Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки лекарственного средства Левел ® во время проведения клинических исследований составил 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Резюме профиля безопасности

Существенной проблемой безопасности применения рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в первые недели лечения. Гемолитическая анемия, связанная с терапией лекарственным средством Ливел®, может привести к нарушениям сердечной функции и/или обострению имеющихся сердечных заболеваний. У некоторых пациентов также наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина вследствие гемолиза. Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, в основном связаны с клиническими исследованиями и/или стали известны из спонтанных сообщений, когда рибавирин применялся в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Применение рибавирина в комбинации с противовирусными препаратами прямого действия (ППДД)

На основании данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований, проведенных с участием взрослых, которым применяли ППДД в комбинации с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с рибавирином, были анемия, тошнота, рвота, астения, утомляемость, бессонница, кашель, одышка, зуд. За исключением анемии, большинство этих нежелательных реакций не были серьезными и устранялись без прекращения лечения. Информацию о дополнительных нежелательных эффектах, о которых сообщалось при применении этих препаратов, необходимо смотреть в соответствующих инструкциях по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Взрослые пациенты. Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению боцепревира. Схема лечения двумя препаратами. У пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b из-за рецидива после предыдущего лечения интерфероном, или которым проводили лечение в течение более короткого периода, может наблюдаться лучший профиль безопасности, чем описанный ниже.

Инфекции и инвазии. Вирусная инфекция, фарингит, назофарингит, стрептококковый фарингит. Бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторных путей, легочная инфекция, бронхит, пневмония, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, вагинит. Инфекция в месте инъекции, инфекция нижних респираторных путей. Оральный кандидоз, абсцесс зуба, оральный герпес, простой герпес, гастроэнтерит. Аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы). Новообразование неуточненное.

Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, нейтропения. Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения. Апластическая анемия. Истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Снижение количества лимфоцитов CD4.

Со стороны иммунной системы. Лекарственная гиперчувствительность. Саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые или обострение). Синдром Фогта – Коянаги – Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы. Гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия. Гипергликемия, гиперурикемия, подагра, гипокальциемия, дегидратация, усиление аппетита, снижение аппетита, молочнокислый ацидоз, митохондриальная токсичность. Сахарный диабет, гипертриглицеридемия. Приобретенная липодистрофия.

Психические расстройства. Депрессия/депрессивное настроение, беспокойство, тревога, эмоциональная нестабильность, бессонница, сонливость. Суицидальные мысли, психоз, агрессия, агрессивное поведение, спутанность сознания, склонность к аффекту, возбуждение, гнев, изменение поведения, изменение настроения, эмоциональная нестабильность, эмоциональные расстройства, необычное поведение, нервозность, нарушения сна, сомнамбулизм, снижение либидо, апатия, страх, ночные кошмары, необычные сны, плаксивость. Попытка самоубийства, приступ паники, галлюцинации. Биполярное расстройство. Суицид. Мысли об убийстве, мании, изменение умственного статуса.

Со стороны нервной системы. Головная боль, синкопе, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания. Амнезия, нарушения памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гиперкинезия, гипертония, сонливость, плохое качество сна, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия. Нейропатия, периферическая нейропатия. Судороги. Цереброваскулярное кровоизлияние, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полиневропатия. Лицевой паралич, мононейропатия. Невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушения остроты зрения, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость глаз. Кровоизлияние в сетчатку, ретинопатии (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или сужение поля зрения, экссудаты сетчатки. Геморрагия в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, фотофобия. Серозная отслойка сетчатки.

Со стороны органов слуха. Вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердца. Пальпитация, тахикардия. Инфаркт миокарда. Кардиомиопатия, аритмия. Ишемическая болезнь сердца. Перикардиальный выпот, перикардит.

Сосудистые нарушения. Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, бледность, приливы. Васкулит. Периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Одышка, тахипноэ, кашель. Носовое кровотечение, нарушения дыхания, тяжелое дыхание, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, дискомфорт в носу, раздражение в носу, чихание, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель. Легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Диарея, рвота, тошнота, желудочно-кишечное расстройство, боль в животе, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке. Язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, хейлит, хейлоз, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, зубные нарушения, зубная боль, боль во рту, запор, ректальное нарушение, метеоризм. Панкреатит. Ишемический колит. Язвенный колит. Нарушения со стороны пародонта, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нарушение функции печени, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, цитолитический гепатит. Гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Облысение, зуд, сухость кожи, сыпь. Псориаз, обострение псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, синяк, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны кожи. Изменение цвета кожи, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи. Кожный саркоидоз. Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль. Артрит, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях, контрактура мышцы. Боль в костях, мышечная слабость. Рабдомиолиз, миозит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи. Энурез, нарушения мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия. Почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Женщины: аменорея, меноррагия, нарушения менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, вагинальные нарушения. Мужчины: боль в яичках, импотенция, простатит, эректильная дисфункция. Половая дисфункция (без уточнения).

Системные расстройства и реакции в месте инъекции. Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции. Повышенная утомляемость, ощущение холода, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность. Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, отек, периферический отек, боль, недомогание, необычное самочувствие, жажда. Отек лица, боль в лице. Эритема или некроз в месте инъекции.

Результаты обследований. Уменьшение массы тела. Уменьшение скорости роста (сниженный рост и/или масса тела для данного возраста). Задержка роста (уменьшенный окончательный показатель роста во взрослом возрасте). Сердечный шум. Увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы, увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня молочной кислоты в крови, увеличение уровня липазы. Увеличение уровня ТТГ в крови, увеличение уровня тиреоглобулина. Наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Царапины на коже, контузия, ушиб.

Некоторые побочные реакции, характерные для лечения интерфероном и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С (в комбинации с рибавирином), также были приведены выше. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указаны в соответствующих разделах инструкций по медицинскому применению препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b.

С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других нежелательных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушения умственного статуса. Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства наблюдаются у некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. С применением рибавирина и интерферона альфа-2b редко связывают возникновение панкреатита, очень редко – апластической анемии. Мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b. При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может понадобиться снижение дозы или прекращение лечения.

Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г/дл наблюдается у 30 % пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37 % пациентов, которым проводится лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г/дл наблюдается у 14 % взрослых пациентов и у 7 % детей и подростков, которым проводится лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b. Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении являются слабо выраженными (I – II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, которым проводили лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b (21 % – III степень; 7 % – IV степень по классификации ВОЗ); а у 7 % пациентов наблюдалась лейкопения III степени.

Связанное с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина во время клинических исследований наблюдается у незначительного количества пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но через 4 недель после завершения лечения эти параметры возвращаются к исходным величинам. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но ни в одном таком случае не потребовалось изменять дозу или прекращать лечение.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, другими побочными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были следующие: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижение аппетита, увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы, боль в спине, увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, увеличение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) и рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечены случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникают такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезают при изменении дозы и не требуют досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникают у пациентов, принимающих рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, по сравнению с пациентами, принимающими рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b. Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов до величины ниже 500 клеток/мм 3, а снижение количества тромбоцитов до уровня ниже 50000 клеток/мм 3, а также об анемии (гемоглобин < 9,4 г/дл) у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.

Снижение количества лимфоцитов CD4. Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождается снижением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом процентная доля клеток CD4+ не снижается. Такое снижение абсолютного количества клеток CD4+ обратимо после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не сопровождается заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Данных по безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4 < 200 клеток/мкл очень мало. Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами). Профиль побочных реакций у детей в основном схож с профилем у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфичными для детского возраста: задержка в увеличении роста и массы тела; чаще, чем у взрослых, возникали побочные эффекты со стороны ЦНС, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей наблюдаются астения, повышение аппетита, нарушения поведения и внимания, нарушения сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушения мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубная боль, абсцесс зуба, менструальные нарушения, боль в яичках, акне, нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны кожи (трофики, окраски), нарушения зрения.

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b. Среди детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), которым проводится комбинированное лечение пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменения схемы дозирования может потребоваться примерно у четверти пациентов, преимущественно из-за анемии, нейтропении и уменьшения массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфичными для детского возраста и касаются задержки роста. В ходе комбинированного лечения продолжительностью до 48 недель пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдается задержка роста, приводящая к пониженным показателям роста у некоторых пациентов. Во время лечения снижение массы тела и задержка роста являются очень частыми явлениями (в конце лечения процентили массы тела и роста в среднем уменьшаются соответственно на 15 и 8 по сравнению с начальным периодом), а также наблюдается торможение скорости роста (< 3-го процентиля у подавляющего большинства пациентов). В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения процентили массы тела и роста остаются сниженными в среднем соответственно на 3 и 7 по сравнению с начальным периодом, а у пятой части детей по-прежнему наблюдается задержка роста (скорость роста < 3-го процентиля). По результатам исследований, влияние на рост менее выражено у детей, получающих лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель. Процентиль массы тела, процентиль роста и процентиль индекса массы тела (ИМТ), соответствующий возрасту, снижаются менее выраженно у детей, получающих лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель. Снижение среднего показателя процентиля роста в течение 1 года более выражено у детей препубертатного возраста. Снижение Z-показателей роста, массы тела и ИМТ, наблюдаемое в течение фазы лечения, по сравнению с нормативной популяцией, не полностью исчезают к концу длительного периода наблюдения у детей, получающих лечение в течение 48 недель. Для пациентов данной группы характерны следующие побочные реакции: пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. В редких случаях пациентам требуется отмена лечения (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций имеют легкую или умеренную степень тяжести. Тяжелые побочные реакции: боль в месте инъекции, боль в конечности, головная боль, нейтропения и пирексия. Важные побочные реакции: нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение и гипотиреоз, при этом для определенной части пациентов необходимо лечение левотироксином из-за гипотиреоза/увеличения уровня ТТГ.

В комбинации с интерфероном альфа-2b. В клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, которым проводилось комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином, незначительная часть пациентов нуждалась в прекращении лечения из-за побочных реакций. Профиль побочных реакций в такой небольшой группе детей и подростков в целом был схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфичными для детского возраста и касались задержки роста, поскольку в течение периода лечения наблюдалось снижение процентиля роста (снижение среднего процентиля роста на 9) и снижение процентиля массы тела (снижение среднего процентиля массы тела на 13). В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем соответствует 44-му процентилю, что ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в начальный период (48-й процентиль). В период от начала лечения до завершения периода наблюдения (5 лет) у пятой части детей процентиль роста в среднем уменьшается более чем на 15, а у половины этих детей процентиль роста в среднем уменьшается более чем на 30. В ходе 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдается задержка роста, что у некоторых пациентов приводит к уменьшенному окончательному показателю роста во взрослом возрасте. В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста наибольшая у детей препубертатного возраста. Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще отмечаются мысли о самоубийстве и попытки самоубийства, чем у взрослых пациентов (2,4 % по сравнению с 1 %). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, также наблюдаются другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникают реакции в месте инъекции, пирексия, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность. Изменения схемы дозирования требуются у 30 % пациентов, преимущественно из-за анемии и нейтропении.

В клиническом исследовании применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей являются слабо или умеренно выраженными. При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при увеличении уровня билирубина может понадобиться снижение дозы или прекращение лечения. В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдаются у некоторых пациентов, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, но в течение нескольких недель после завершения лечения лабораторные показатели возвращаются к исходным величинам.

2 лет. Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; 5 или 10 блистеров в пачке.

По рецепту

ООО «ВАЛАРТИН ФАРМА». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 08135, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, с. Чайки, ул. Грушевского, д. 60. Дата последнего пересмотра.